從美國2018膽固醇管理指南看非他汀類降脂藥物新證據(jù)

郭遠林，陳紀林

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 血脂異常與心血管病診治中心（郭遠林），冠心病中心（陳紀林）

美國2018膽固醇管理指南由美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心臟病學會（ACC）、美國國家脂質協(xié)會（NLA）等12家美國心血管相關學術組織共同撰寫，于2018年11月在美國芝加哥召開的AHA年會上正式發(fā)布[1]。該指南在2013版膽固醇指南基礎上結合近5年的循證醫(yī)學進展，進行了全面補充與更新，其要點包括：強調所有人群終生心臟健康生活方式；強調對所有人群進行動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）危險評估；強調膽固醇管理中他汀類藥物的基石地位；強調依從/療效分析、監(jiān)測/調整治療的長期管理模式。更值得關注和學習的是該指南的幾大更新：首先，回歸對膽固醇管理的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標設定，體現(xiàn)在LDL-C降幅的設定（高危50%、中危30%）以及加用非他汀降脂藥的LDL-C閾值設定（極高危70 mg/dl、高危100 mg/dl）；其次，首次肯定了依折麥布、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑兩類非他汀類降脂藥物在膽固醇管理中的地位[1-2]；第三，ASCVD危險評估模式的細致化、個體化、精準化，體現(xiàn)在對一級預防人群未來ASCVD發(fā)病危險的評估流程里增設了12項ASCVD“風險增強因子”進行精準化評估，并在此基礎上加入“冠狀動脈鈣化積分”進一步評估是否傾向于啟動他汀治療，對二級預防人群則新增了對未來ASCVD事件危險是否“極高?！钡脑u估，具體方法是結合4項“主要ASCVD事件史”和9項“高危臨床情況”進行危險分層；第四，新提出“糖尿病特異的風險增強因子”，用于指導40歲以下糖尿病患者是否啟動他汀治療；第五，對一級預防人群的管理推薦“醫(yī)-患風險討論”、“醫(yī)-患共議決策”的模式；第六，提出選擇降脂藥物時需考慮“成本-價值”的評估模式。

盡管美國2018膽固醇管理指南中用于預測一級預防人群ASCVD危險的匯集隊列方程并不適用于我國人群，但指南中的管理要點與更新所體現(xiàn)的學術與實踐理念，尤其是新增設的風險增強因素、冠狀動脈鈣化積分、未來事件極高危ASCVD患者的識別方法等，對于優(yōu)化我國的膽固醇管理無疑具有重要的參考和借鑒價值。而美國2018膽固醇管理指南在治療方面的更新主要源于近年來降脂領域關于心血管風險管理的諸多新證據(jù)，尤其是數(shù)項大規(guī)模、硬終點的非他汀類降脂藥物臨床試驗，直接帶來了該版指南在治療推薦上的最大更新，即非他汀類降脂藥物治療地位的確立以及加用非他汀類降脂藥物的LDL-C閾值，體現(xiàn)了膽固醇管理中“LDL-C低一些更好”和“低密度脂蛋白（LDL）原則”的核心理念。

在非他汀類降脂藥物治療新證據(jù)方面，首先是膽固醇吸收抑制劑依折麥布的新證據(jù)。在2014年AHA年會上公布的IMPROVE-IT研究堪稱非他汀類藥物在心血管領域的一項里程碑式研究[3]。該研究入選了急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者近2萬例，結果證實在他汀基礎上聯(lián)合依折麥布將LDL-C水平降至70 mg/dl以下時（53.7 mg/dl vs 69.5 mg/dl），心血管預后仍能進一步改善。該研究結果的公布贏得了專家們的高度關注，研究一經(jīng)發(fā)表就被賦予了高度評價，認為IMPROVE-IT研究不僅是“膽固醇理論”的再次驗證，而且將其升華為“LDL原則”[4]。美國2018膽固醇管理指南的多處更新均引用了IMPROVE-IT研究以及其TSP2°P亞組分析結果，即合并3個以上高危特征的預設ACS亞組是獲益最大的人群，聯(lián)合依折麥布可使主要終點事件相對風險降低19%、絕對風險降低6.6%[5]。此外，2018 AHA年會上公布了依折麥布的另一項最新證據(jù)：EWTOPIA75研究[6]。該研究為一項在日本進行的多中心、前瞻性、開放標簽、盲法終點的隨機對照臨床試驗，入選標準為75歲及以上、既往無冠心病史、LDL-C水平＞140 mg/dl的高齡老人，且需至少具備以下7項高危因素之一：糖尿病、高血壓、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥、輕中度高甘油三酯血癥（甘油三酯水平不超過400 mg/dl）、吸煙、確診的腦梗死病史、周圍動脈疾病，旨在探索75歲以上高齡老人降低ASCVD風險的降脂策略。研究最終納入3 796例患者，隨機分配至依折麥布+飲食指導組或對照組（僅飲食指導），主要終點為心原性猝死、致死和非致死性心肌梗死、冠狀動脈血運重建、致死性和非致死性腦卒中的復合終點，平均隨訪3年，結果顯示：依折麥布將主要終點事件風險顯著降低了34%（P=0.002），且在高齡人群中安全性良好。EWTOPIA75研究不僅為非他汀類降脂藥物在心腦血管疾病預防領域再添新證，也是第一項75歲以上老人依折麥布單藥治療有心血管獲益的證據(jù)。美國2018膽固醇管理指南對75歲以上老人一級預防沒有做出明確推薦，其原因正是缺乏該人群的高質量證據(jù)，而EWTOPIA75研究的公布則部分填補了這項空白。盡管此項研究對我國以及其他亞裔國家的75歲以上高齡老人的膽固醇管理可能更具參考價值，但相信隨著EWTOPIA75研究詳細數(shù)據(jù)的正式發(fā)表，美國2018膽固醇管理指南也將做出相應更新和證據(jù)補充，用來指導歐美75歲以上老人的膽固醇管理策略。

其次是兩項備受關注的PCSK9抑制劑新證據(jù)：FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究。這兩項重磅國際性、大規(guī)模、多中心、隨機對照研究先后發(fā)表于2017年和2018年的《新英格蘭醫(yī)學雜志》，分別證實了PCSK9抑制劑在穩(wěn)定性ASCVD人群和ACS人群中進一步降低LDL-C的心血管獲益。FOURIER研究[7]納入27 564例接受最大耐受劑量他汀和（或）依折麥布治療而LDL-C水平仍高于70 mg/dl的穩(wěn)定性ASCVD患者，隨機分入PCSK9抑制劑Evolocumab組或安慰劑組，主要療效終點為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、不穩(wěn)定性心絞痛住院治療或冠狀動脈血運重建的復合終點，中位隨訪時間2.2年，結果顯示：Evolocumab組平均LDL-C水平為30 mg/dl，較安慰劑組LDL-C水平進一步降低59%（P＜0.001）；與此同時，主要終點相對風險顯著降低15%，關鍵次要終點風險降低20%（P均＜0.001）；除Evolocumab組注射部位反應更為常見外，其他不良事件（包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認知事件）與安慰劑組無顯著性差異。ODYSSEY OUTCOMES研究[8]納入18 924例接受最大耐受劑量他汀治療而LDL-C水平仍高于70 mg/dl的ACS患者，隨機分入PCSK9抑制劑Alirocumab組或安慰劑組，并按照使治療后LDL-C水平達到 25～50 mg/dl的目標范圍對研究藥物的劑量進行盲法調整，主要終點是冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性腦卒中或需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛的復合終點。經(jīng)過中位數(shù)為2.8年的隨訪，結果顯示，PCSK9抑制劑Alirocumab組平均LDL-C水平為53.3 mg/dl，較安慰劑組LDL-C水平進一步降低55%（P＜0.001），同時主要終點風險顯著降低15%，且首次證實PCSK9抑制劑將全因死亡風險降低了15%；與FOURIER研究類似，該研究同樣顯示了PCSK9抑制劑良好的安全性。正是由于PCSK9抑制劑具備這兩項高質量、硬終點、療效顯著的隨機對照試驗（RCT）證據(jù)，美國2018年膽固醇管理指南明確肯定了PCSK9抑制劑的治療地位，啟動PCSK9抑制劑的LDL-C閾值設定也直接來自這兩項新證據(jù)。但是該指南提出將藥物的“成本-價值”評估納入治療決策體系，從而限制了其在目前價格體系中的廣泛應用；另一方面，3年以上更長期治療的安全性尚待進一步確定。

第三類非他汀類藥物新證據(jù)來自膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑的最后兩項研究：ACCELERATE研究和HPS3-REVEAL研究[9-10]。二者均為大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，均納入確診的ASCVD患者（二級預防），主要療效終點均為心血管硬終點。遺憾的是，ACCELERATE研究中期結果顯示，evacetrapib雖能改善脂質指標，但未帶來心血管進一步獲益，且evacetrapib組收縮壓升高了1.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），研究遂提前終止。HPS3-REVEAL研究是CETP抑制劑的最后一項也是規(guī)模最大的一項研究，其結果雖顯示anacetrapib能帶來主要冠狀動脈事件的獲益，但獲益非常有限，贊助方因此主動撤回對其進一步研發(fā)。

最后一類是頗受爭議的魚油制劑。該類藥物雖然被歸類于非膽固醇通路的降脂藥，但值得一提的是于2018 AHA年會上公布的REDUCE-IT研究，其結果顯示，高純度魚油——二十碳五烯酸（EPA）在他汀基礎上可進一步心血管獲益且安全性良好[11]。該研究為通過其他通路血脂管理來降低ASCVD風險提供了新證據(jù)，引發(fā)了新思考。

綜上可見，非他汀類降脂藥物的新證據(jù)、好證據(jù)層出不窮，還有很多其他非他汀類藥物正在上市前研發(fā)中。膽固醇管理的理念已從“強化他汀”轉變、升華到“強化降脂”，至今尚未發(fā)現(xiàn)心血管不能進一步獲益的LDL-C低限。依照“LDL原則”，聯(lián)合降脂治療將是未來血脂管理的關注重點和必然趨勢。