心臟交感神經(jīng)活性評估方法學研究進展

汪京嘉綜述，唐熠達審校

交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）是自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）的一部分，與副交感神經(jīng)保持相互制約平衡的狀態(tài)。近年來，大量研究結(jié)果提示交感神經(jīng)過度激活與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、心律失常、心力衰竭等疾病相關(guān)[1-2]。其除了直接調(diào)控各器官，還可通過內(nèi)分泌系統(tǒng)（神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)）和免疫系統(tǒng)間接對其他系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，形成“神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡”。SNS 作為心血管與代謝疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及重要的潛在治療靶點，在國內(nèi)相關(guān)研究開展有限，本文將對交感神經(jīng)活性評估的方法進行綜述。

1 交感神經(jīng)參與機體調(diào)控的機制

交感神經(jīng)的低級中樞位于脊髓T1-L3節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)柱的中間外側(cè)核。周圍部包括交感干、交感神經(jīng)節(jié)，以及由節(jié)發(fā)出的分支及攀附于各效應器的交感神經(jīng)叢等[3]。交感神經(jīng)主要通過釋放去甲腎上腺素（NE）與效應器突觸后膜的腎上腺素能受體結(jié)合后引起受體構(gòu)型發(fā)生變化，通過影響細胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化或蛋白合成而產(chǎn)生相應的生理作用[4]。

2 交感神經(jīng)活性的評估方法

2.1 神經(jīng)電生理方法

2.1.1 肌交感神經(jīng)電位測量

SNA 直接記錄的方法最初應用于人體是在20世紀60 年代，Hagbarth 等[5]通過將電極插入腓神經(jīng)或橈神經(jīng)等周圍神經(jīng)，來測定交感神經(jīng)節(jié)后纖維的動作電位，伴隨系統(tǒng)的方法學建立，肌交感神經(jīng)電位測量已經(jīng)成為測定SNA 的金標準[6]。檢測者通過應用直徑為0.2 mm，尖端直徑約1～5 μm 的鎢制電極置于腓神經(jīng)（腓骨頭后方）或正中神經(jīng)等神經(jīng)束，電信號通過放大器（×50 000）后對于（700～2 000 Hz）頻率的信號進行采集分析[7]，通過調(diào)整電極位置至顯示特定的信號波形，可以更精確的記錄到相應單纖維神經(jīng)的電活動，但其局限性在于保持電極的穩(wěn)定性相對困難。由于設備、操作者及檢查的有創(chuàng)性等原因，該方法仍未在臨床廣泛開展。

2.1.2 體表交感神經(jīng)電位測量

交感神經(jīng)皮膚反應（SSR）是因內(nèi)源性或外源性刺激所引發(fā)的皮膚瞬時電位變化，反映交感神經(jīng)節(jié)后纖維功能狀態(tài)的表皮電位，作為一種無創(chuàng)檢查在臨床上可用于檢測和自主神經(jīng)功能有關(guān)的疾病[8]，但由于解剖通路尚不清楚且機體對刺激容易產(chǎn)生適應性導致應用范圍較局限。近年來建立的無創(chuàng)性體表神經(jīng)電圖的方法，可同時兼顧無創(chuàng)性及特異性的優(yōu)點。Doytchinova 等[9]于2016 年首次報道了在人體運用體表心電圖機同時記錄皮膚交感活性及心電圖，方法基于的理論是常規(guī)體表心電圖采集記錄時設定的頻率響應是150 Hz（兒童是250 Hz）。高于此頻率的信號通常被認為是噪聲而被過濾掉。由于皮膚廣泛分布有交感神經(jīng)節(jié)后纖維且上肢及胸部皮膚的神經(jīng)源自頸部及星狀神經(jīng)節(jié)，因此利用胸部及上肢皮膚的交感神經(jīng)活性（SKNA）可以反映星狀神經(jīng)節(jié)活性（SGNA）[10]，其研究團隊證明臨床通過無創(chuàng)方法測定SKNA 的可行性及特異性，具有較好的應用前景。

2.2 血漿NE 水平

交感神經(jīng)遞質(zhì)主要存在于交感神經(jīng)軸突及末梢的大、小囊泡中，主要包括NE、腎上腺素和多巴胺。這些遞質(zhì)可以隨血液運輸?shù)街車h(huán)中，可通過檢測濃度評價交感神經(jīng)的活性。循環(huán)血液中的NE 主要來自腎上腺髓質(zhì)。另一部分自交感神經(jīng)末稍釋放與突觸后膜上的受體結(jié)合，在被重新攝取回突觸小泡同時有部分自突觸間隙溢出進入血液[11]。由于NE 從血液中清除的速度相對恒定，故血液中NE 濃度主要依賴于釋放率。研究證實，血NE 濃度可隨交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強而上升，隨SNA 下降或被阻滯而降低[12]。但由于經(jīng)交感神經(jīng)突觸釋放的NE 僅有較少的比例進入體循環(huán)，故仍不能完全將其等同于SNA，同時受到檢測方法及生理狀態(tài)等因素影響，在臨床應用時，需結(jié)合其他臨床資料綜合分析。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)類似物水平檢測

123I 或131I 標記的間碘芐胍（123I-mIBG）和11C 標記間羥基麻黃素（11C-mHED）等神經(jīng)遞質(zhì)類似物在神經(jīng)內(nèi)的代謝過程與NE 相似，其可像NE 一樣聚集在腎上腺素能神經(jīng)末梢，當交感神經(jīng)受到刺激時釋放入血液中。借助單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT）在體內(nèi)進行放射性示蹤劑掃描，可以通過遞質(zhì)類似物顯示心臟交感神經(jīng)的分布情況，并通過晚期心臟縱膈比值（HMR）及清除率（WR）等指標定量評估SNA。ADMIRE-HF 對961 例NYHA分級Ⅱ/Ⅲ級的心力衰竭患者進行123I-mIBG 心肌顯像，通過Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)HMR ≥1.6 患者事件發(fā)生風險15%，而HMR＜1.6 患者事件發(fā)生率為37%（HR=0.40，97.5%CI：0.25～0.64，P＜0.001），按連續(xù)變量分析HMR 越低發(fā)生事件的風險相對越高（HR=0.22，97.5%CI：0.10～0.47，P＜0.001）[13]，提示HMR 對患者發(fā)生心功能惡化、致死性心律失常及心原性死亡事件具有較好的預測價值。楊團峰等[14]采用131I-mIBG 心肌顯像方法評估帕金森?。≒D）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）及特發(fā)性震顫（ET）患者的心臟交感神經(jīng)功能。發(fā)現(xiàn)PD 組早期及晚期HMR 均低于MSA組、ET 組和對照組相應值（P＜0.05），MSA 組早期及晚期的HMR 值均低于對照組相應值（P＜0.05），ET 組與對照組早期及晚期的HMR 值差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示PD、MSA 患者均存在心臟交感神經(jīng)功能損害，而ET 患者心臟交感神經(jīng)功能無明顯改變。然而心血管活性藥物和部分非心肌疾病可以影響心肌對mIBG 的攝取和清除從而影響評估的準確性，同時缺少國際統(tǒng)一的實驗室診斷標準及高成像費用也限制了其臨床推廣。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)代謝酶的檢測

當交感神經(jīng)興奮時，由于合成NE 的酶類和NE轉(zhuǎn)運蛋白的表達會增加，可通過測量這些物質(zhì)間接評價SNA。酪氨酸羥化酶（TH）分布在腎上腺素能神經(jīng)軸突的胞質(zhì)中，是NE 合成的限速酶，且具有高度的特異性，免疫組織化學染色技術(shù)可特異標記染色TH，評估心臟交感神經(jīng)分布情況[15]。Chang 等[16]在右心房起搏誘發(fā)的心房顫動犬模型中取不同部位心臟組織，通過計算機輔助分析系統(tǒng)按TH 染色對神經(jīng)纖維密度進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右心房起搏組TH陽性的神經(jīng)纖維計數(shù)顯著高于對照組[（231±126）/mm2vs（88±40）/mm2，P＜0.001]，提示交感神經(jīng)高度激活。免疫組織化學神經(jīng)纖維染色方法具備特異性高的優(yōu)勢，但由于此方法需分離出交感神經(jīng)及相關(guān)組織，限制了其在臨床中應用的開展。

2.5 靜息心率與心率變異性

靜息心率作為臨床常用且簡便的生理指標，與MSNA 及血漿NE 水平有較好的相關(guān)性，可以反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的活性[17]，臨床研究均證實較高的靜息心率是普通人群及心血管病患者不良事件及死亡的獨立預測因子[18]。靜息心率是指清醒不活動時每分鐘的心跳次數(shù)，但其測量暫無國際統(tǒng)一標準。通常認為是被檢對象休息10 min 以上臥位平靜呼吸狀態(tài)下12 導聯(lián)心電圖上測得的每分鐘心跳次數(shù)。心率變異性（HRV）則是指心臟正常搏動過程中連續(xù)R-R 間期之間的差異，能夠評價心臟自主神經(jīng)整體平衡狀態(tài)，其包括時域分析、頻域分析和非線性分析。交感神經(jīng)興奮性增高與壓力反射敏感性及HRV 的降低相關(guān)[19]。目前常用的是時域分析和頻域分析。時域分析是用統(tǒng)計學及幾何學方法對竇性心律R-R 間期的變異性進行測定分析。其常用指標中均值標準差（SDANN）、均值標準差指數(shù)（SDNNI）能夠反映交感神經(jīng)張力大小，值越小，表明交感神經(jīng)的張力越大，總體標準差（SDNN）則反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡性。頻域分析法是對由竇性心律的R-R 間期時間序列信號所形成的頻譜曲線進行分析。由于交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)于不同的頻率帶影響心率的調(diào)節(jié)，Malliani 等[20]在動物實驗中觀察到心交感神經(jīng)具有與低頻功率（LF）相同的發(fā)放變異，故認為LF 主要與交感活動有關(guān)；其中LF（0.04～0.14 Hz）反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的共同作用。高頻（＞0.15 Hz）反映副交感神經(jīng)的興奮性；低頻高頻功率比值（LF/HF）主要反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡狀態(tài)。

2.6 其他評估方法

竇性心率震蕩（HRT）是指一次室性早搏后出現(xiàn)心率先加快隨后減慢的生理現(xiàn)象，是健康心臟對室性早搏的正常反應。目前認為HRT 發(fā)生機制主要是壓力反射機制[21]。對于HRT 的檢測方法多數(shù)實驗研究采用的是Sredniawa 等[22]提出的HRT 檢測方法，即通過24 h 動態(tài)心電圖篩選符合條件的室性早搏計算HRT 參數(shù)。目前常用的HRT 參數(shù)指標有兩個：震蕩初始（TO）及震蕩斜率（TS）。REFINE 研究對322 例心肌梗死患者平均隨訪47 個月，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后2.5 至3.5 個月的HRT 是心臟事件的可靠預測指標[23]。QT 間期離散度（QTd）為同步記錄的12導聯(lián)體表心電圖中最長QT 間期與最短QT 間期的差值，可以反映心肌復極的異質(zhì)性與交感神經(jīng)功能狀態(tài)。同時其他評估方法還包括有血壓變異性、24 小時尿VMA 測定、血漿NE 溢出率、Ewing 試驗等，因相關(guān)局限性在臨床應用有限。

綜上所述，建立系統(tǒng)有效的評估方法將對交感神經(jīng)過度激活的識別與自主神經(jīng)再平衡的治療評估至關(guān)重要，伴隨醫(yī)學設備技術(shù)持續(xù)不斷的革新，交叉學科的滲透與人工智能逐漸深入融合醫(yī)療領(lǐng)域，交感神經(jīng)功能的檢測將會得到逐步完善。