泛血管疾病綜合防治科學(xué)聲明

楊靖，王克強(qiáng)，霍勇，王擁軍，葛均波，代表《泛血管疾病綜合防治科學(xué)聲明》工作組

1 背景

隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速增長(zhǎng)和工業(yè)化水平的提高，居民生活方式和居住環(huán)境發(fā)生巨大改變，整體預(yù)期壽命的延長(zhǎng)帶來人口的老齡化，我國的疾病負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)變?yōu)槁?、非傳染性和老年性疾病為主，其中心血管疾病已成為我國居民的首要死因[1]。2016年，我國居民心血管病死亡總數(shù)為397.5 萬，占總死亡數(shù)的41.1%，以缺血性心臟病、缺血性卒中和外周動(dòng)脈疾病（PAD）為代表的動(dòng)脈粥樣硬化疾病迅猛增長(zhǎng)[2]。面對(duì)日益嚴(yán)峻的流行形勢(shì)，我國政府高度重視血管疾病的防控，近年連續(xù)發(fā)布《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》、《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》、《健康中國行動(dòng)（2019—2030 年）》等文件為心血管疾病的防控提供政策性指導(dǎo)，對(duì)心血管疾病的研究、防控策略的制定和疾病增長(zhǎng)的遏制起到了巨大的推動(dòng)作用。

然而，目前的血管疾病是按照供血的靶器官分別進(jìn)行研究和治療的。盡管不同器官的血管有其結(jié)構(gòu)和功能的特殊之處，但因?yàn)閾碛邢嗨频奈ｋU(xiǎn)因素和防治措施，國內(nèi)外學(xué)者逐漸認(rèn)識(shí)到按單個(gè)部位進(jìn)行研究和治療的局限性，提出從系統(tǒng)性和整體性的角度理解和研究此類疾病[3]。1990 年，國內(nèi)學(xué)者曾提出“血管樹”的概念，嘗試運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方法開展血管性疾病研究[4]；國外學(xué)者于上世紀(jì)末，進(jìn)一步提出“血管網(wǎng)絡(luò)”的概念。2002 年P(guān)eter Lanzer 和Eric J.Topol 兩位學(xué)者基于對(duì)血管性疾病系一類系統(tǒng)性疾病的統(tǒng)一認(rèn)知，首次提出“泛血管疾病（panvascular diseases）”的概念[5]，從而奠定了“泛血管醫(yī)學(xué)”的學(xué)科基礎(chǔ)。國內(nèi)泛血管醫(yī)學(xué)方興未艾。2015 年，國內(nèi)第一個(gè)泛血管醫(yī)學(xué)研究院在復(fù)旦大學(xué)建立。2018 年6 月，中國泛血管醫(yī)學(xué)聯(lián)合協(xié)作組于第十二屆東方心臟病學(xué)會(huì)議期間成立，同年8月《泛血管醫(yī)學(xué)——概念及常見疾病診治》出版。直到2019 年5 月《中國泛血管防治藍(lán)皮書2018》發(fā)布，我國泛血管醫(yī)學(xué)不斷從各個(gè)層面逐步推進(jìn)、研究和探索泛血管疾病的有效防控策略。

2 泛血管疾病定義

泛血管指人體的血管系統(tǒng)，是動(dòng)脈、靜脈、淋巴管等所構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，是機(jī)體重要器官的“灌溉渠”和人體健康的“生命線”。泛血管疾病是以血管病變（其中95%為動(dòng)脈粥樣硬化）為共同病理特征，主要危害心、腦、腎、四肢及大動(dòng)脈等重要器官的一組系統(tǒng)性血管疾病[6]。廣義的泛血管疾病還包括小、微血管、靜脈以及腫瘤、糖尿病和免疫相關(guān)的血管疾病。泛血管疾病概念從人體結(jié)構(gòu)與功能相統(tǒng)一的整體觀出發(fā)，用系統(tǒng)生物學(xué)的方法，多維度地探索血管疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。

3 泛血管疾病防治理念

雖然心血管系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，但是從胚胎發(fā)生上，動(dòng)脈、靜脈、微循環(huán)血管和淋巴管都源于血島分化出的原始血管細(xì)胞。泛血管疾病存在共同的危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙和肥胖等。動(dòng)脈粥樣硬化是泛血管疾病的主要病理改變，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜脂紋、纖維斑塊或粥樣斑塊形成，主要累及大動(dòng)脈、中動(dòng)脈，并繼發(fā)斑塊出血、斑塊破裂、血栓形成、動(dòng)脈瘤破裂和動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄等病理改變。泛血管疾病治療方案也相似，包括改善生活方式、控制危險(xiǎn)因素、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、抗血栓藥物，血管腔內(nèi)介入，以及外科血管旁路移植手術(shù)等。不論血管起源，還是防控策略，泛血管疾病的具有整體相似的共性特征，因此從系統(tǒng)生物學(xué)角度，來重新和統(tǒng)一認(rèn)識(shí)血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及特征具有重要意義。

泛血管疾病是系統(tǒng)性疾病，防控理念體現(xiàn)共性和個(gè)性的統(tǒng)一，即系統(tǒng)性防治和血管病變的針對(duì)性干預(yù)的統(tǒng)一。系統(tǒng)性防治是從血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及特征入手，從單個(gè)器官的篩查轉(zhuǎn)變?yōu)榫C合危險(xiǎn)因素和多血管病變進(jìn)行評(píng)估和危險(xiǎn)分層，對(duì)系統(tǒng)性因素進(jìn)行整體防控，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作和跨學(xué)科整合的新型疾病管理模式，為患者提供更為全面的綜合治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)血管病變的針對(duì)性干預(yù)主要是對(duì)癥狀性血管部位和靶器官的并發(fā)癥進(jìn)行規(guī)范性治療，治療策略還要考慮個(gè)體臨床狀況和合并癥進(jìn)行制定。

4 泛血管疾病研究進(jìn)展

泛血管疾病領(lǐng)域的研究在最近幾年內(nèi)在多個(gè)方面突飛猛進(jìn)，本文將從危險(xiǎn)因素、病理生理、診斷和治療等方面的突破性研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要敘述。

空氣污染作為新的心血管疾病危險(xiǎn)因素，其危害已超過某些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[7]?？諝馕廴究蓪?dǎo)致全球19%的心血管死亡，其中包括23%的缺血性心臟病死亡和21%的中風(fēng)死亡[8]，而對(duì)于合并高齡、糖尿病的易感人群，空氣污染導(dǎo)致的心血管死亡率更高?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道PM10和PM2.5濃度升高10 μg/m3，每日心血管死亡率分別上升0.36%和0.55%[9]?？諝馕廴緦?dǎo)致心血管疾病死亡率升高的機(jī)制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)空氣污染與冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)，冠脈鈣化積分隨著PM2.5年均濃度每升高而增加[10]，并且PM2.5的濃度升高與CT 血管造影（CTA）中斑塊易損性的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[11]。目前認(rèn)為空氣污染通過氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能損傷機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[12]。

炎癥或免疫途徑在心血管危險(xiǎn)因素和血管壁粥樣硬化病變之間發(fā)揮橋梁作用[13]。近年的研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程不僅和局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，也與全身性或遠(yuǎn)隔部位的炎癥反應(yīng)有密切的關(guān)系。急性呼吸道感染，比如流感和肺炎，均顯著增加心肌梗死的發(fā)病率[14-15]。而感染治療后遺留在循環(huán)中遠(yuǎn)隔部位的隱性感染，能再次觸發(fā)炎癥反應(yīng)，并引起斑塊的不穩(wěn)定。這些遠(yuǎn)隔部位的病原微生物產(chǎn)物可充當(dāng)“開關(guān)”作用，尤其是慢性和間斷性的感染，一方面促進(jìn)粥樣硬化病變的進(jìn)展，另一方面誘發(fā)急性斑塊事件[16]。

泛血管疾病的臨床研究離不開影像學(xué)的快速發(fā)展。近年來，在傳統(tǒng)的無創(chuàng)和介入影像基礎(chǔ)上，不斷涌現(xiàn)出的多模態(tài)影像融合[17]、分子影像、人工智能等新技術(shù)極大地提高我們對(duì)泛血管疾病的認(rèn)知，尤其是檢測(cè)炎癥的影像學(xué)技術(shù)在泛血管疾病的診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和指導(dǎo)治療的全程也發(fā)揮著越來越重要的作用。18F-NaF 在冠狀動(dòng)脈斑塊中攝取與斑塊的微鈣化、正性重構(gòu)、壞死核心等高危特征，具有顯著的相關(guān)性[18-19]。血管周圍脂肪組織（PVAT）與血管壁的相互作用在動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生、進(jìn)展、炎癥活動(dòng)中發(fā)揮非常重要的調(diào)控作用[20]。CT 檢測(cè)的PVAT 衰減指數(shù)能作為非常敏感和特異的參數(shù)反映脂肪細(xì)胞的大小和脂質(zhì)的含量，并與斑塊易損性和血管的炎癥狀態(tài)顯著相關(guān)[21]。PVAT 衰減指數(shù)升高（≥-70.1 HU）能預(yù)測(cè)心臟死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]，有望成為新的危險(xiǎn)分層標(biāo)志物并指導(dǎo)個(gè)體化的二級(jí)預(yù)防措施。冠狀動(dòng)脈PVAT 衰減指數(shù)升高與斑塊18F-NaF高攝取顯著相關(guān)[23]，表明在人體內(nèi)斑塊炎癥激活與PVAT 炎癥密切相關(guān)。影像組學(xué)技術(shù)能顯著提高對(duì)高危斑塊的分辨能力[24]。影像組學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法顯著提高了對(duì)主要不良心血管事件（MACE）的預(yù)測(cè)能力。目前以深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的人工智能技術(shù)雖然進(jìn)入泛血管疾病領(lǐng)域晚于其它疾病，但我們相信未來人工智能在影像識(shí)別[25]、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[26]、輔助介入診療[27]中具有廣闊的應(yīng)用空間，將極大提高我們對(duì)泛血管疾病的認(rèn)知，并改變臨床實(shí)踐[28]。

對(duì)于急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件，雙聯(lián)抗血小板治療顯著優(yōu)于單用阿司匹林[29-31]。然而曾有心肌梗死病史的患者病情穩(wěn)定后，長(zhǎng)期接受標(biāo)準(zhǔn)治療仍殘余較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。為解決這個(gè)問題，近年來諸多大型研究從血脂、血栓和炎癥的“殘余風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行了多方面的探索。

具有里程碑意義的CANTOS 研究首次證實(shí)了白細(xì)胞介素（IL）-1β 抗體卡那單抗可顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化疾病合并高C 反應(yīng)蛋白（CRP）人群復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)[34]。在另外一個(gè)抗炎治療的研究——CIRT 研究中卻未發(fā)現(xiàn)低劑量甲氨蝶呤能降低血清炎癥因子的水平，也未降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[35]。這兩項(xiàng)研究明確了以高敏C 反應(yīng)蛋白作為“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)”的標(biāo)志物，證實(shí)了以IL-1—IL-6—CRP 信號(hào)通路作為靶點(diǎn)來治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的可行性。

以他汀類藥物為代表的降脂治療措施可顯著降低冠心病[36]和外周血管疾病[37]患者的不良心血管事件率。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）拮抗劑的出現(xiàn)改變了他汀使用后血脂達(dá)標(biāo)但仍殘留有較高事件風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)狀。FOURIER 研究和ODYSSEY OUTCOMES 研究均證實(shí)，PCSK9 拮抗劑不僅能大幅降低LDL-C 的水平，而且能顯著降低了MACE 風(fēng)險(xiǎn)，尤其是alirocumab 組將全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%[38-39]。在這些研究的亞組分析中，依洛優(yōu)單抗為外周血管疾病患者帶來顯著的心血管獲益[40]，alirocumab 可降低多處血管病變的全因死亡率[41]。

對(duì)于殘余血栓風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化抗血栓的策略可能使患者獲益。一種方向是增加藥物種類。CREATIVE研究顯示，對(duì)于存在氯吡格雷低反應(yīng)的冠脈介入術(shù)后高風(fēng)險(xiǎn)患者，加用西洛他唑的三聯(lián)藥物方案比雙聯(lián)抗血小板方案顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)45%，而未顯著增加大出血的發(fā)生[42]。ATLAS ACS 2-TIMI 51 研究對(duì)急性冠脈綜合征進(jìn)行了增加抗凝藥物——利伐沙班的探索，研究結(jié)果顯示利伐沙班治療顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%[43]。另一方向是延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板時(shí)間。但是對(duì)于急性冠脈綜合征或介入術(shù)后后長(zhǎng)期穩(wěn)定的冠心病患者，雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時(shí)間一直存在爭(zhēng)議。延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療至1 年以上可顯著降低心肌梗死和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)顯著升高大出血和非心臟性死亡風(fēng)險(xiǎn)[44]。綜合考慮血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)及藥物的選擇成為解決此矛盾的關(guān)鍵。在CHARISMA 研究中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比阿司匹林單藥對(duì)肢體缺血事件沒有獲益[45]。PEGASUS-TIMI 54 研究表明，加用替格瑞洛可顯著降低心肌梗死后1～3 年的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，不增加非致死性顱內(nèi)出血或致死性出血，并且可減少外周動(dòng)脈疾病亞組的急性肢體缺血或周圍缺血的血管重建風(fēng)險(xiǎn)35%[46-47]。目前最大規(guī)模的隨機(jī)研究——COMPASS 研究顯示，與單用阿司匹林組相比，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林可顯著降低高危且穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化人群的主要終點(diǎn)事件、心血管死亡、冠心病死亡及卒中風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率達(dá)18%[48]。不論是急性冠脈綜合征[43]，還是穩(wěn)定性冠心病[49]，利伐沙班均能顯著降低MACE 和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。并且COMPASS 研究亞組分析顯示，低劑量利伐沙班能顯著降低卒中的發(fā)生率[50]，降低下肢動(dòng)脈疾病患者主要不良肢體事件和并發(fā)癥的發(fā)生率[51]。聯(lián)合用藥還能增加多處血管病變患者的凈獲益（心血管死亡、卒中、心肌梗死、急性肢體缺血、截肢和大出血）[52]。

5 目前存在的問題

由于學(xué)科的細(xì)分，以冠脈疾病、卒中、PAD 為代表的泛血管疾病等被列入不同的學(xué)科，由心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、心臟外科、神經(jīng)外科、血管外科、放射科等不同科室分別進(jìn)行管理。各個(gè)學(xué)科過度關(guān)注局部的病變，而忽視全身系統(tǒng)性血管病變的問題，導(dǎo)致不同學(xué)科對(duì)同一種疾病的診治策略產(chǎn)生顯著的差異。在流行病學(xué)數(shù)據(jù)方面，我國泛血管疾病的總體流行病學(xué)和中青年人群的早期預(yù)防數(shù)據(jù)尚待完善，目前尚無泛血管綜合評(píng)估和危險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)模型。此外，對(duì)血管性疾病尤其是動(dòng)脈粥樣硬化及其器官損害等研究，大部分注重微觀機(jī)制，缺乏宏觀機(jī)體的系統(tǒng)考慮。我們對(duì)于多血管疾病的認(rèn)知和治療策略主要來源于注冊(cè)研究和亞組分析，缺乏針對(duì)多血管疾病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。指南也缺乏對(duì)多部位血管的篩查和防控策略的指導(dǎo)。因此，建立泛血管疾病的基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化平臺(tái)和臨床研究相結(jié)合的三位一體跨學(xué)科體系，顯得尤為必要和緊迫。

6 建議和倡議

6.1 構(gòu)建泛血管疾病的防治平臺(tái)

（1）加強(qiáng)衛(wèi)生服務(wù)體系建設(shè)：完善國家慢性病管理監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)，推動(dòng)泛血管疾病作為主要慢性病管理目標(biāo)納入三級(jí)診療體系，建立跨學(xué)科合作和協(xié)調(diào)的機(jī)制；鼓勵(lì)建設(shè)三級(jí)泛血管疾病醫(yī)聯(lián)體，建立疾病專科門診和多學(xué)科診療流程，以提高醫(yī)療體系的資源使用效率為主要目標(biāo)，減少泛血管疾病患者的漏診、誤診和不必要的會(huì)診及轉(zhuǎn)診，提高患者的生活質(zhì)量和泛血管疾病的防治水平。（2）加強(qiáng)人才隊(duì)伍建設(shè)：以全科醫(yī)生為重點(diǎn)，學(xué)習(xí)泛血管疾病的理念和防治策略，培養(yǎng)交叉領(lǐng)域和跨界復(fù)合型人才；推動(dòng)泛血管疾病科室的規(guī)范化培訓(xùn)體系建設(shè)，完善畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育工作；對(duì)?？漆t(yī)生推行泛血管疾病的理念和操作技能的應(yīng)用。（3）加強(qiáng)患者管理：提高以社區(qū)為核心的泛血管疾病患者的全生命周期管理，開展患者教育，建立泛血管疾病的相關(guān)知識(shí)宣傳體系和作品，提高大眾對(duì)泛血管疾病的認(rèn)知。

6.2 構(gòu)建泛血管疾病的研究平臺(tái)

（1）建議針對(duì)泛血管疾病綜合防控進(jìn)行專門立項(xiàng)；建立泛血管疾病的國家級(jí)研究型學(xué)會(huì)或組織和各地分會(huì)。（2）開展泛血管疾病的流行病學(xué)調(diào)查研究，從全國和區(qū)域?qū)用娼⒎貉芗膊‰S訪數(shù)據(jù)庫，采取流行病學(xué)和表型組學(xué)相結(jié)合的方法研究泛血管疾病的流行特征；開展健康經(jīng)濟(jì)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)研究，促進(jìn)泛血管疾病的管理模式創(chuàng)新、藥物研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化；推動(dòng)研究成果對(duì)衛(wèi)生政策和臨床決策的影響，完善以基本藥物為重點(diǎn)的臨床綜合評(píng)價(jià)體系。（3）推動(dòng)泛血管疾病機(jī)制的基礎(chǔ)研究，建立泛血管標(biāo)本庫，進(jìn)行基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能組學(xué)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫建設(shè)工作，研究血管系統(tǒng)的發(fā)生和功能分化、病理生理改變、及其與各組織重大疾病之間的關(guān)系。（4）推動(dòng)泛血管疾病的臨床研究，建立跨學(xué)科的泛血管疾病中心，結(jié)合從流行病學(xué)研究中獲得的綜合評(píng)估模型，開展泛血管疾病的觀察和干預(yù)性臨床研究，特別是零級(jí)預(yù)防和大樣本人群的前瞻性研究。

6.3 構(gòu)建泛血管疾病的產(chǎn)業(yè)平臺(tái)

（1）建立泛血管疾病的行業(yè)協(xié)會(huì)組織，加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)界對(duì)泛血管疾病的關(guān)注與投入；引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)界參與對(duì)泛血管疾病的患者全程管理與支持；設(shè)立三方合作項(xiàng)目組，建立項(xiàng)目推進(jìn)和管理機(jī)制，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)界開展創(chuàng)新藥物及醫(yī)療器械的研發(fā)。（2）通過泛血管疾病的項(xiàng)目，加強(qiáng)科技驅(qū)動(dòng)，將更多的創(chuàng)新技術(shù)引入其中；推動(dòng)人工智能和大數(shù)據(jù)等相關(guān)技術(shù)在泛血管疾病全方位和全生命周期管理中的應(yīng)用；充分利用移動(dòng)物聯(lián)網(wǎng)和診療一體化的商業(yè)模式，實(shí)現(xiàn)疾病的早診、早治。

7 總結(jié)

泛血管醫(yī)學(xué)是基于多學(xué)科合作和跨學(xué)科整合理念的新興學(xué)科，應(yīng)圍繞“全鏈條部署、一體化實(shí)施”的原則和“協(xié)同創(chuàng)新、交融式研究”的模式進(jìn)行建設(shè)。泛血管疾病防治策略應(yīng)從“以疾病為中心”和“以臨床事件為中心”的模式轉(zhuǎn)向“以患者為中心”和“以促進(jìn)健康為中心”的全方位、全周期管理理念。泛血管醫(yī)學(xué)將在政府支持下，充分調(diào)動(dòng)學(xué)術(shù)組織、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)、醫(yī)生、患者等各方面的力量，搭建產(chǎn)學(xué)研多學(xué)科交叉研究平臺(tái)，從基礎(chǔ)到臨床不同層面探索泛血管疾病的致病機(jī)制和有效防控策略，整合三級(jí)診療體系建立疾病中心進(jìn)行“防治康養(yǎng)”全程管理，實(shí)現(xiàn)我國居民心血管事件的拐點(diǎn)早日到來，從而完成從血管健康到生命健康的“登月工程”。