利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析

胡燕君，李紅磊，孫 海，張 蓉，王 強(qiáng)

·循證醫(yī)學(xué)·

利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析

胡燕君，李紅磊，孫 海，張 蓉，王 強(qiáng)

目的研究分析利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療2型糖尿病有效性與安全性。方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療2型糖尿病的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。按納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)和提取資料，采用RevMan 5.3軟件對糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后血糖(postchallenge plasma glucose，PPG)和低血糖癥狀發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入7項(xiàng)研究，利西拉來組降低HbA1c、FPG、PPG水平的程度大于安慰劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HbA1c:Z＝8.27、P＜0.001，均數(shù)差(mean difference，MD)－0.54，95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)－0.67～－0.41；FPG:Z＝ 8.44、P＜0.001，MD －0.86，95%CI－1.07～－0.66)；PPG:Z＝17.74、P＜0.001，MD －6.49，95%CI－7.21～－5.77]；對于低血糖癥狀的發(fā)生率，各項(xiàng)研究中利西拉來組高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z＝2.93、P＝0.003，比值比5.21，95%CI 1.73～15.72)。結(jié)論 利西拉來與口服降糖藥聯(lián)用治療2型糖尿病的療效優(yōu)于安慰劑與口服降糖藥聯(lián)用，但需注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

利西拉來；2型糖尿??；糖化血紅蛋白；血糖；Meta分析

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康最重要的非傳染性疾病之一，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，到2030年全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的顯著病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力下降，伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致胰島素分泌減少。T2DM早期可以通過控制飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式控制血糖；而隨著病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸下降，對外源性的血糖控制手段依賴逐漸增大，需要進(jìn)行藥物干預(yù)[2]。目前，T2DM的藥物干預(yù)主要包括口服降糖藥、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑及胰島素。

GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖分泌，延緩胃排空，抑制中樞食欲、減少進(jìn)食量，從而有效降低血糖，并具有顯著降低體重、改善三酰甘油和血壓的作用[3-4]。目前，國內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，臨床可單獨(dú)使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。利西拉來(lixisenatide)為最新開發(fā)的治療T2DM的GLP-1受體激動(dòng)劑，多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果陸續(xù)報(bào)道其可顯著降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，而且較少引起低血糖[5-7]。作者以近幾年開展的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(randomised controlled trials，RCT)為研究對象，對利西拉來聯(lián)用口服降糖藥治療T2DM有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床用藥提供可靠的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 數(shù)據(jù)庫 檢索 Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。

1.1.2 檢索期限 2000年1月—2016年10月。

1.1.3 檢索方式 中文檢索詞包括“利西拉來”“糖尿病”“糖化血紅蛋白”“隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)”，英文檢索詞包括“l(fā)ixisenatide”“diabetes”“hemoglobin A1c”“randomised controlled trials”，檢索方式包括主題詞檢索和自由詞檢索。

1.1.4 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)類型為RCT；②試驗(yàn)研究對象為T2DM患者；③試驗(yàn)組藥物為利西拉來，劑量不限，對照組藥物為安慰劑，2組基線特征均衡；④基礎(chǔ)藥物為口服降糖藥；⑤對試驗(yàn)前、后受試者HbA1c水平的最小二乘均數(shù)(least square mean，LSM)變化進(jìn)行報(bào)道。

1.1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)；②研究對象未限定為T2DM患者；③基礎(chǔ)藥物為胰島素或胰島素聯(lián)用口服降糖藥；④重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 本研究有效性指標(biāo)包括HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和2 h餐后血糖(postprandial glucose，PPG)。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)觀察，主要為低血糖和嚴(yán)重低血糖。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選 對初篩符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)摘要及全文按標(biāo)準(zhǔn)再進(jìn)行篩選。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 異質(zhì)性檢驗(yàn)和效應(yīng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)均應(yīng)用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)表示，并以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。納入研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，P＜0.1為顯著性標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性大小以I2值表示。經(jīng)Q檢驗(yàn)若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，或 P＜0.1 且 I2＜50%)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1且I2≥50%)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況及質(zhì)量評價(jià) 共檢索出英文文獻(xiàn)52篇、中文文獻(xiàn)0篇，詳細(xì)閱讀英文文獻(xiàn)摘要及全文，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入4篇英文RCT文獻(xiàn)。其中3篇為三臂試驗(yàn)，利西拉來均采用了2種方式進(jìn)行治療，本研究按7項(xiàng)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入的研究基本情況見表1。

表1 納入Meta分析的7項(xiàng)研究一般資料

2.2 HbA1c 納入的7項(xiàng)研究中，均對受試者治療前、后HbA1c水平LSM變化進(jìn)行報(bào)道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.001，Chi2＝2 248.7，I2＝100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。各項(xiàng)研究中利西拉來組降低HbA1c水平程度均大于安慰劑組，綜合7項(xiàng)研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z＝8.27、P＜0.001，MD －0.54，95%CI－0.67～－0.41)。 見圖1。

2.3 FPG 納入的7項(xiàng)研究中，6項(xiàng)研究對受試者治療前、后FPG濃度LSM變化進(jìn)行了報(bào)道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.001，Chi2＝576.63，I2＝99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。各項(xiàng)研究中利西拉來組降低FPG水平程度均大于安慰劑組，綜合6項(xiàng)研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z＝8.44、P＜0.001，MD －0.86，95%CI －1.07～ －0.66)。見圖2。

2.4 PPG 納入的7項(xiàng)研究中，4項(xiàng)研究對受試者治療前、后PPG濃度LSM變化進(jìn)行了報(bào)道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.001，Chi2＝264.04，I2＝99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。各項(xiàng)研究中利西拉來組降低PPG水平程度均大于安慰劑組，綜合4項(xiàng)研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z＝17.74、P＜0.001，MD －6.49，95%CI －7.21～－5.77)。見圖3。

2.5 安全性 7項(xiàng)研究中，受試者常見的不良反應(yīng)主要為輕、中度胃腸道癥狀(胃腸紊亂、惡心、嘔吐及腹瀉)和低血糖癥狀；其中，胃腸道癥狀主要為初始治療時(shí)，隨治療時(shí)間延長逐漸減輕。與口服降糖藥聯(lián)用，利西拉來組和對照組低血糖發(fā)生率分別為11.3%和4.19%。低血糖癥狀的發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＝0.001，Chi2＝21.65，I2＝72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。綜合7項(xiàng)研究，各項(xiàng)研究中利西拉來組低血糖發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z＝2.93、P＝0.003，OR 5.21，95%CI 1.73～15.72)。 見圖 4。 另外，利西拉來組的1 486例中1例出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，安慰劑組未見報(bào)道。

圖1 利西拉來對T2DM患者HbA1c水平LSM變化

圖2 利西拉來對T2DM患者FPG濃度LSM變化

圖3 利西拉來對T2DM患者PPG濃度LSM變化

圖4 利西拉來引起T2DM患者低血糖分析

3 討論

胰腺中存在2種能夠根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)激素釋放的細(xì)胞:β細(xì)胞能響應(yīng)升高的血糖水平，生成胰島素；而α細(xì)胞則能響應(yīng)較低的血糖水平，生成胰高血糖素。人體通過調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的平衡，維持體內(nèi)血糖水平的穩(wěn)定。而T2DM患者，由于體內(nèi)血糖平衡被打破，通常需要藥物干預(yù)維持血糖穩(wěn)定。而GLP-1與GLP-1受體結(jié)合后，可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)血糖水平:其一，抑制胰高血糖素的分泌[8]；其二，刺激局部胰島素和生長激素抑制素的分泌[9]；其三，延緩胃排空[9]。新型降糖藥利西拉來作為GLP-1受體的激動(dòng)劑，模擬內(nèi)源性GLP-1通過上述機(jī)制調(diào)節(jié)血糖，展現(xiàn)了較好的療效。本研究納入Meta分析的7項(xiàng)研究[10-13]表明，與安慰劑組相比，利西拉來組可顯著降低HbA1c、FPG、PPG水平。

HbA1c的形成是通過血紅蛋白與糖類物質(zhì)經(jīng)非酶促反應(yīng)形成糖基化的終產(chǎn)物，這個(gè)過程雖然較為緩慢，但這是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的合成過程，具備一定的持續(xù)性，能反映機(jī)體糖代謝及近3個(gè)月內(nèi)的平均血糖水平，是糖尿病患者長期血糖控制的首要指標(biāo)。本研究表明，利西拉來降低T2DM患者HbA1c的MD－0.54，該結(jié)果與利西拉來單獨(dú)使用的結(jié)果相似[6]。FPG反映患者在檢測時(shí)血糖的基礎(chǔ)值，F(xiàn)PG的控制對患者整天血糖的控制具有至關(guān)重要的作用。本研究表明，相對于安慰劑，利西拉來可顯著降低T2DM患者FPG水平(MD－0.86)。而PPG急性高峰可引起甲基-己二醛等糖化產(chǎn)物的增多，引起急性毒性反應(yīng)；同時(shí)，糖基化產(chǎn)物沉積于終末器官，引起大血管、微血管和神經(jīng)并發(fā)癥，因此PPG是心血管并發(fā)癥發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素。本研究還表明，利西拉來顯著降低T2DM患者PPG水平(MD－6.49)，該作用除與上述機(jī)制有關(guān)外，可能還與延緩胃排空有關(guān)。延緩胃排空可降低食物分解為葡萄糖的速率和程度，其對PPG的影響在一定程度上甚至超過了胰島素[14-15]。有研究表明，T2DM患者每天使用20 μg利西拉來可以顯著延緩早餐后的胃排空[16-17]。

低血糖是降糖藥物常見的不良反應(yīng)。研究報(bào)道單獨(dú)使用利西拉來發(fā)生低血糖的概率低于2%[6]。本研究綜合7項(xiàng)研究，與口服降糖藥聯(lián)用，利西拉來組和對照組低血糖發(fā)生率分別為11.3%和4.19%，該結(jié)果與另一種GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽的結(jié)果相似[18]。

綜上所述，利西拉來與口服降糖藥聯(lián)用治療T2DM的療效優(yōu)于安慰劑與口服降糖藥聯(lián)用，可為糖尿病的治療提供新的選擇。但值得注意的是，與其他降糖藥一樣，該藥也存在低血糖不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

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Meta-analysis of efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus

HU Yanjun1， LI Honglei1， SUN Hai1， ZHANG Rong2， WANG Qiang2
(1.The First Clinic of General Logistics Department， Beijing 100842， China； 2.Department of Pharmacy，Xinqiao Hospital， the Third Military Medical University， Chongqing 400037， China)

ObjectiveTo analysis the efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus.Methods Cochrane Library， PubMed， EMBASE，Chinese Periodical Full Text Database， Wanfang Database， Full Text Database of Chinese Sci-Tech Periodical were searched，and the related randomised controlled trials(RCT)studying on efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus were selected.Eligible studies were screened according inclusion and exclusion criteria， and HbA1c， fasting plasma glucose(FPG)，postprandial glucose(PPG)and symptomatic hypoglycaemia were analysed by RevMan 5.3 software.Results Seven studies were screened for the analysis.Meta-analysis showed that the extents of the decline of hemoglobin A1c(HbA1c)，F(xiàn)PG and PPG in lixisenatide group were more obvious than those of the placebo group and the difference was statistically significant[HbA1c:Z＝8.27， P＜0.001， mean difference(MD) －0.54， 95%confidence intervals(CI)－0.67—－0.41)；FPG:Z＝8.44，P＜0.001，MD －0.86(95%CI－1.07—－0.66)；PPG:Z＝17.74，P＜0.001， MD －6.49，95%CI－7.21—－5.77]；for symptomatic hypoglycaemia，the rate in lixisenatide group was higher than that of the placebo group，and the difference was statistically significant[Z＝2.93，P＝0.003，odds ratio 5.21，95%CI 1.73—15.72].Conclusion The efficacy of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs is superior to that of placebo in type 2 diabetes mellitus，but we need to pay attention to the risk of hypoglycaemia.

Lixisenatide； Type 2 diabetes mellitus(T2DM)； Hemoglobin A1c(HbA1c)；Plasma glucose；Meta-analysis

R587.1

B

2095-3097(2017)05-0272-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.005

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81273598)

100842北京，總后勤部機(jī)關(guān)第一門診部(胡燕君，李紅磊，孫 海)；400037重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科(張 蓉，王 強(qiáng))

2016-10-31 本文編輯:徐海琴)