慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的內(nèi)在型及精準醫(yī)療研究進展

葉海波

慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis,CRS)是耳鼻咽喉頭頸外科臨床常見的鼻腔、鼻竇黏膜及骨質(zhì)的慢性炎性疾病。目前，歐洲、美國及我國的CRS診斷和治療指南已經(jīng)明確將CRS分為慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRS with nasal polyps,CRSwNP）和慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉（CRS without nasal polyps,CRSsNP）的 CRS 兩種臨床表型（phenotypes）[1-3]。針對這兩種表型的治療主要采用以鼻用糖皮質(zhì)激素為代表的藥物治療和內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)相結(jié)合的綜合治療方式，總體療效肯定，但部分難治性患者療效不佳，有相當一部分患者經(jīng)過目前治療指南推薦的規(guī)范治療后癥狀復(fù)發(fā)或病情仍得不到有效的控制，有研究顯示CRSwNP術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達55.3%[4]。另一項前瞻性研究顯示，在CRS術(shù)后1年，大約有30%的CRSwNP和20%的CRSsNP患者表現(xiàn)為難治性CRS[5]。CRS治療失敗的主要原因有以下幾個方面：一是現(xiàn)有治療體系針對的患者群體過于龐大，各種致病因素混雜，缺乏臨床表型或內(nèi)在型（endotypes）的細化分型，更缺乏針對不同臨床表型和內(nèi)在型患者的治療策略；二是糖皮質(zhì)激素的主要藥理機制是抗炎作用，而不同內(nèi)在型患者的免疫病理生理發(fā)病機制不同，對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)也存在明顯差異；三是在診斷和治療中，缺乏可對疾病進行分類診斷、評估或預(yù)測療效、指導(dǎo)完善臨床策略的生物標記物[6]。

目前學界已達成共識，CRS是由不同發(fā)病機制、不同臨床表現(xiàn)、不同預(yù)后的鼻竇炎癥組成的混合體，分為不同的臨床表型和內(nèi)在型。表型和內(nèi)在型分別是代表疾病分型的外在表現(xiàn)和內(nèi)在機制兩個層面的分型概念，前者根據(jù)是否合并息肉、復(fù)發(fā)、嚴重程度、病程、遺傳性特征、伴隨疾病及對治療的反應(yīng)進行分型，并不直接反應(yīng)發(fā)病機制[7-9]；后者是建立在細胞、分子和免疫機制基礎(chǔ)上的分型，有助于選擇針對關(guān)鍵發(fā)病因子的個體化治療方案[10，11]。臨床上CRS表型和內(nèi)在型分型是精準醫(yī)療的核心要素之一[6]，近年來，對于一些難治性的CRSwNP病例，根據(jù)其特異性臨床特征、生物和遺傳學特性、以及生物學標記物制定針對性的特異性治療措施，取得了顯著療效[12-14]。CRS內(nèi)在型包括了多層面的病理機制的研究，從鼻黏膜的上皮屏障及其分泌的上皮源性細胞因子，到上皮下炎性細胞的浸潤（如嗜酸性粒細胞或中性粒細胞），鼻腔鼻竇組織的重塑，固有細胞和獲得性免疫細胞反應(yīng)，T輔助細胞（Th1／Th2／Th17/Th22）的免疫學模式，以及這些細胞所分泌的細胞因子、化學介質(zhì)、抗體和補體等，構(gòu)成了龐大的分子生物網(wǎng)絡(luò)。而對于內(nèi)在型的研究有助于尋找CRS治療的新靶點，實現(xiàn)精準的個體化治療[15，16]。本文就CRSwNP的內(nèi)在型及精準醫(yī)療的最新研究進展作一介紹。

1 CRSwNP的內(nèi)在型

CRSwNP呈現(xiàn)高度異質(zhì)性特征，臨床表型通常無法洞察疾病本質(zhì)，而內(nèi)在型是建立在細胞、分子和免疫機制基礎(chǔ)上的分型，也就是CRSwNP的發(fā)病機制。然而，內(nèi)在型非常復(fù)雜，目前研究尚不透徹，通過CRS內(nèi)在型的探索，可能找到特異性個體病情發(fā)展的關(guān)鍵因素，即某些特定的生物學分子標識物，以這些標志物為靶標可實現(xiàn)臨床上對于CRSwNP個性化的精準治療[15，17]。

Akdis等[18]在2013就認識到臨床上按照是否合并鼻息肉的CRS分型方法因無法揭示疾病的分子病理機制，這種分型方法并不科學，作者初步嘗試依據(jù)對于各種治療的不同反應(yīng)進行CRSwNP內(nèi)在型的分型，這些治療包括局部鼻用糖皮質(zhì)激素噴劑和生物制劑（如IgE和IL-5單克隆抗體）。Dennis等[19]在2016年時回顧了近年來文獻關(guān)于的分子和免疫病理機制，建議將CRSwNP內(nèi)在型依據(jù)主要的分子生物學標記物分成四型：①基于Th2細胞因子的免疫反應(yīng)模式的內(nèi)在型；②基于鼻竇炎癥黏膜內(nèi)嗜酸性粒細胞浸潤程度的內(nèi)在型；③基于IgE表達水平的內(nèi)在型；以及④基于半胱胺酰白三烯表達水平的內(nèi)在型。僅2年后，在此分型基礎(chǔ)上Koennecke等[20]將CRSwNP內(nèi)在型進一步細化：①基于T細胞/Th2細胞因子的免疫反應(yīng)模式的內(nèi)在型；②基于鼻竇炎癥黏膜內(nèi)嗜酸性粒細胞浸潤程度的內(nèi)在型；③基于B細胞/IgE表達水平的內(nèi)在型；以及④基于半胱胺酰白三烯表達水平的內(nèi)在型。根據(jù)這些不同內(nèi)在型的分型所采取的相應(yīng)的糖皮質(zhì)激素或生物制劑治療取得了良好的臨床療效[20]。然而，由于CRSwNP發(fā)病機制（即內(nèi)在型）相當復(fù)雜，一種臨床表型可以包含多種內(nèi)在型，而一種內(nèi)在型也可能表現(xiàn)不同的臨床表型，Kim等[21]近期提出了CRSwNP內(nèi)在型依據(jù)鼻黏膜上皮屏障功能、上皮細胞因子和T細胞亞群的分型方法[21]。諸多內(nèi)在型分類方法的研究一方面說明CRS的高度異質(zhì)性，CRSwNP和CRSsNP的具有完全不同的炎癥病理模式；另一方面也顯示出學術(shù)界對于CRSwNP的分子生物學病理機制的不斷深入探索和新的認識，他們期望用更加精準的分類分型方法能夠達到更好的臨床治療效果，這也是構(gòu)建更為科學的診斷治療策略的客觀需要。

近年來，國內(nèi)外研究都采用聚類分析（cluster）的方法對CRS的臨床表型和內(nèi)在型進行分型及治療相關(guān)的研究[22-25]。Tomassen等[23]在歐洲進行的一項多中心研究，他們提出將173例CRS患者按照鼻黏膜組織炎癥細胞因子的表達水平不同分型，總共分析 14 個聚類變量（IL-5，IFN-γ，IL-17A，TNF-α，IL-22，IL-1β，IL-6，IL-8，TGF-β1，IgE，嗜酸性粒細胞陽離子蛋白,髓過氧化物酶,葡萄球菌腸毒素的特異性IgE和白蛋白），全部為炎性免疫標志物，分為10個內(nèi)在型組群。其中有4型CRS局部組織中IL-5，ECP，IgE和白蛋白低表達，另外6型上述標記物高表達，但上述研究需獲取鼻黏膜標本進行免疫學分型。最近Turner等[25]采用鼻內(nèi)鏡下微創(chuàng)操作的方式，他們采用一種聚氨基甲酸乙酯海綿分別深入雙側(cè)中鼻道和篩竇的方式獲取90例CRS患者鼻分泌物標本，檢測其中18個與Th1／Th2／Th17免疫反應(yīng)相關(guān)的炎癥因子，通過聚類分析的方法將CRS分為6型，結(jié)果顯示僅一小部分第3和第4型患者是以Th2型免疫反應(yīng)為主的鼻息肉，絕大多數(shù)類型的內(nèi)在型機制與T輔助細胞的免疫反應(yīng)并不密切相關(guān)，充分反映了CRS是高度異質(zhì)性炎癥反應(yīng)。國內(nèi)諸多學者對CRSwNP內(nèi)在型進行了許多有益探索，他們收集分析臨床變量、細胞及炎癥因子變量[24]和鼻息肉的炎性細胞浸潤情況[22]，采用聚類分析的方法將CRSwNP內(nèi)在型進行分型，作者分別描述了不同內(nèi)在型中難治性鼻竇炎的多寡和不同內(nèi)在型在接受功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后3年復(fù)發(fā)率不同的情況，研究說明了CRSwNP內(nèi)在型分型在臨床制定合理的治療策略及預(yù)后評估方面具有重要的指導(dǎo)意義。

研究表明，中國CRSwNP的組織病理學特征與西方白種人存在明顯差異，主要表現(xiàn)為嗜酸粒細胞浸潤水平和相關(guān)免疫機制不同。歐美國家人群中的CRSwNP患者是以Th2型免疫反應(yīng)為主，表現(xiàn)為嗜酸性細胞、肥大細胞和嗜堿粒細胞高表達，同時伴隨 Th2 細胞因子（IL-4，IL-5，IL-9，IL-13，IL-25，and IL-33）的增高；非Th2型免疫反應(yīng)為主的CRSwNP患者則表現(xiàn)為中性粒細胞表達，同時伴有Th1細胞因子（IFN-γ）的增高[10]。而在東亞地區(qū)（韓國，日本，中國）則不完全相同，研究發(fā)現(xiàn)50%以上的CRSwNP患者為非嗜酸性粒細胞主導(dǎo)，主要的Th1/Th17型混合免疫反應(yīng)為主[26]。Wang等[27]的國際多中心研究顯示，世界上不同地區(qū)CRSwNP的免疫病理特征不同，歐洲和澳大利亞白種人CRSwNP呈現(xiàn)明顯的Th2免疫反應(yīng)，日本CRSwNP的Th2免疫反應(yīng)也比較顯著，但弱于歐洲白種人，上述地區(qū)嗜酸粒細胞性CRSwNP的比例均在60%以上，而我國嗜酸粒細胞性CRSwNP的比例（約30%）顯著低于西方患者，北京 CRSwNP 呈 Th1／Th2／Th17 混合免疫反應(yīng)，成都CRSwNP的Th2免疫反應(yīng)最低。全球范圍內(nèi)CRSwNP免疫病理生理學發(fā)病機制不同，可能導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素及生物制劑等藥物療效的差異，對CRSwNP的治療產(chǎn)生深遠影響[6]。

由于CRSwNP致病因素混雜，病理機制相當復(fù)雜，目前還無法細化分型所有的內(nèi)在型，盡管如此，國內(nèi)外對于某些CRSwNP的內(nèi)在型已有了充分的認識并被業(yè)內(nèi)普遍認同。Brescia等[8]分析研究了文獻發(fā)表的CRSwNP的內(nèi)在型，他們認為某些與哮喘相關(guān)的CRSwNP的臨床表型，如變應(yīng)性真菌性鼻竇炎（Allergic fungal rhinosinusitis,AFRS）和阿司匹林不耐受的呼吸道疾病（Aspirin-exacerbated respiratory disease,AERD）其病理生理機制的研究已非常透徹，可以把它們列為CRSwNP的內(nèi)在型；另一些易造成嚴重CRSwNP臨床表型的病理生理機制也很清楚，如多血管炎性的嗜酸性肉芽腫?。‥osinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA），原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia,PCD）和囊性纖維化（cystic fibrosis,CF），這些疾病也可以作為潛在的CRSwNP的內(nèi)在型。無獨有偶，Koennecke等[20]也在近期提出了不謀而合的觀點，他們認為CRSwNP的內(nèi)在型中通常有許多伴隨疾病（commorbidities），如AFRS，CF，AERD和變應(yīng)性哮喘等。這些疾病與CRSwNP的炎癥反應(yīng)程度及發(fā)病機理密切相關(guān)，因此建議在CRSwNP的內(nèi)在型的細化分型中加入伴隨疾病。相信在未來對于CRSwNP發(fā)病機制及伴隨疾病進一步深入了解的基礎(chǔ)上會梳理出更加精準的涵蓋伴隨疾病的CRSwNP的內(nèi)在型。

2 CRSwNP的精準醫(yī)療策略

精準醫(yī)療是針對于患者醫(yī)療保健和健康的個性化醫(yī)學模式，它通過醫(yī)生的醫(yī)療決策和實踐制定出適合不同疾病人群的治療方案。隨著對CRSwNP的發(fā)病機制的不斷深入了解，精準醫(yī)療分析整合疾病的診斷和治療并能制定出最優(yōu)化的治療方案[28]。而實現(xiàn)精準醫(yī)療的基礎(chǔ)必須具備的要素有：患者參與治療方案的決定；預(yù)判初始治療的成功率；防治疾病進展的有效策略和疾病內(nèi)在型為驅(qū)動的個性化治療[29]。為了實現(xiàn)疾病內(nèi)在型為驅(qū)動的治療目的，必須對疾病的內(nèi)在型有著充分且標準化的認識，而且能夠洞察用于評估或預(yù)測療效、指導(dǎo)完善臨床策略的生物標記物[10]。

在疾病治療過程中實踐精準醫(yī)療概念，是對疾病發(fā)病機制研究不斷深入的具體體現(xiàn)，也是臨床轉(zhuǎn)化研究的目的和必然結(jié)果[30]。已有多項研究對CRS進行臨床表型和免疫病理學內(nèi)在型分型[8，20，22，23，26，31，32]，從而將患者整體進一步分為具備某種臨床表型或內(nèi)在型的亞群體。而在未來的臨床轉(zhuǎn)化研究中，將針對每個亞群體的免疫病理特征及其對療效的影響，制訂相應(yīng)的臨床診療策略[6]。

3 CRSwNP的精準治療進展

目前治療CRSwNP的主要方式有藥物治療和手術(shù)治療，其中藥物治療包括局部或全身使用糖皮質(zhì)激素，生理鹽水盥洗及適當?shù)目股刂委煛Ｈ欢鳦RSwNP和CRSsNP的分類模式和治療方案主要是根據(jù)該疾病的臨床表型而分，CRS高度異質(zhì)性，僅通過臨床表型的分類方法并不能很好的了解疾病潛在的細胞、分子水平的免疫病理機制，導(dǎo)致臨床治療效果欠佳[16，33]。近年來，在深入理解CRSwNP免疫發(fā)病機制的內(nèi)在型基礎(chǔ)上，涌現(xiàn)出許多新的治療方案，例如使用生物制劑Dupilumab單抗（抗IL-4/13)，Mepolizumab 單抗（抗 IL-5)，或 Omalizumab 單抗（抗IgE)，在糖皮質(zhì)激素療效不佳時，生物制劑治療可縮小鼻息肉，改善鼻腔的通氣功能，取得了良好的療效[13，34，35]。多項隨機雙盲對照的研究顯示這些生物制劑對Th2免疫反應(yīng)更有效，一些已被歐美國家FDA批準用于治療嗜酸性粒細胞增多型哮喘等變應(yīng)性疾病，這給未來進一步治療相似免疫病理機制的CRSwNP帶來了希望[36]（表1）。

表1 用于治療CRSwNP的主要生物制劑

免疫反應(yīng)機制 生物制劑名稱 商品名 臨床試驗進展 與CRS相關(guān)的研究進展 藥物副作用IL-5單克隆抗體 Mepolizumab歐洲和美國FDA批準治療嚴重的嗜酸性粒細胞增多型哮喘Reslizumab 歐洲和美國FDA批準治療嚴重的嗜酸性粒細胞增多型哮喘[41]臨床用于治療嚴重的反復(fù)發(fā)作的CRSwNP[42]臨床用于治療嚴重的術(shù)后復(fù)發(fā)的CRSwNP[43]安慰劑組更多見的副作用：頭痛和鼻咽炎；治療組更多見的副作用：口咽痛，背痛，流感和發(fā)熱。治療組和安慰劑組各種出現(xiàn)5例和4例的上呼吸道感染病例，兩組之間無差異。IL-5Rα受體 Benralizumab歐洲和美國FDA批準，目前治療嚴重的嗜酸性粒細胞增多型哮喘，III期臨床試驗?zāi)壳吧袩o與CRS相關(guān)的臨床研究中[44]IL-4/IL-13單克隆抗體治療組和安慰劑組常見副作用：輕-中度的鼻咽炎；注射部位藥物反應(yīng)和頭痛Tralokinumab目前處于治療嚴重哮喘的III期臨床試驗Dupilumab 歐洲和美國FDA批準治療中重度濕疹[45]臨床用于治療兩個月糖皮質(zhì)激素治療無效的CRSwNP[14]目前尚無與CRS相關(guān)的臨床研究Lebrikizumab 目前處于治療遺傳性過敏性皮炎、特發(fā)性肺纖維化、COPD和霍奇金病的II期臨床試驗中目前尚無與CRS相關(guān)的臨床研究唾液酸結(jié)合的免疫球蛋白樣凝集素Th2化學趨化物受體/D型前列腺素受體拮抗劑Siglec 8 臨床用于治療與嗜酸性粒細胞和肥大細胞增多相關(guān)疾病，如哮喘和CRSwNP[46]臨床用于治療阿司匹林不耐受呼吸道疾病[47]目前正進行CRSwNP相關(guān)的II期臨床研究[10]目前尚無與CRS相關(guān)的臨床研究非Th2免疫反應(yīng)目前尚無與CRS相關(guān)的臨床研究IL17A單克隆抗體 Brodalumab 臨床用于治療中重度哮喘[49]CXC趨化因子2受體拮抗劑AZD5069 臨床用于治療嚴重哮喘[48]目前尚無與CRS相關(guān)的臨床研究

這些新出現(xiàn)的治療方案是針對疾病特異性的病理生理信號通路起作用，因而選擇適宜接受不同生物制劑治療的患者是至關(guān)重要的，在應(yīng)用抗IgE抗體的療效研究中，Pinto等[37]未嚴格區(qū)分CRSwNP和CRSsNP患者，二者的免疫病理機制不同，導(dǎo)致Omalizumab單抗的療效與安慰劑未見差別，而Gevaert等[38]選擇CRSwNP合并哮喘的患者接受治療即取得顯著療效，因為哮喘患者鼻黏膜中IgE顯著升高。

迄今為止，只有經(jīng)過嚴格選擇的患者才能在生物制劑治療中獲益，因此，在疾病早期能夠全面評估患者對疾病的易感性、臨床特征、生物學標記、遺傳學特征及療效影響因素，進一步精準地進行CRSwNP內(nèi)在型細化分型能有助于提出個性化的特異性治療措施、最優(yōu)化療效，減少反復(fù)手術(shù)幾率及有效預(yù)防下呼吸道炎癥的進展[10]。另外，在治療某一種特定發(fā)病機制的CRSwNP內(nèi)在型時，是僅生物制劑就足矣還是需要聯(lián)合應(yīng)用其他的治療手段，業(yè)界專家有必要共同探討并達成相關(guān)共識[20]。

4 結(jié)語

綜上所述，CRSwNP目前仍是鼻科臨床診療的難治性疾病，全球呈現(xiàn)明顯的高度異質(zhì)性特征，中國CRSwNP的組織免疫病理學特征與全球其他地區(qū)存在顯著差異，國內(nèi)不同地區(qū)CRSwNP的免疫病理學特征也存在差異。臨床對CRSwNP實現(xiàn)以內(nèi)在型為驅(qū)動的精準治療的前提是在對本地區(qū)患者進行臨床表型和內(nèi)在型分型的基礎(chǔ)上，充分認識免疫病理學特點及影響因素，充分利用組織學技術(shù)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)加強對難治性CRSwNP異質(zhì)性和復(fù)雜性的分類界定，進一步探明CRSwNP的發(fā)病機制，依靠臨床可靠的生物標記物對個體患者進行有針對性的診療，才可能進一步提高臨床療效，這是在精準醫(yī)療觀念指引下的CRSwNP臨床診療發(fā)展方向。