腦出血血腫擴大的預(yù)測因素及預(yù)測評分系統(tǒng)

閆紫 李常紅 唐曉梅 于逢春

在我國，腦出血占所有卒中的18.8%～47.6%，出血后數(shù)小時內(nèi)常出現(xiàn)血腫擴大，加重神經(jīng)功能損傷，超過70%的患者發(fā)生早期血腫擴大或累及腦室[1]。血腫擴大通常被定義為在發(fā)病24 h復(fù)查頭部CT，腦出血量較基線腦出血量增加6 ml或增加33%[2-3]。腦出血是一種致殘率、致死率高的疾病，其病情變化快，醫(yī)療費用支出多，容易發(fā)生醫(yī)療糾紛，已成為一項重大公共衛(wèi)生問題，需引起廣大臨床醫(yī)師的關(guān)注。因此，預(yù)測血腫擴大對于腦出血的治療及預(yù)后至關(guān)重要?，F(xiàn)就其預(yù)測因素及預(yù)測評分系統(tǒng)研究進(jìn)展綜述如下，希望應(yīng)用于臨床，并了解潛在的治療機會。

1 影像學(xué)預(yù)測因素

1.1 非增強CT(non-enhanced CT,NCCT)

高麟等[4]回顧性分析了324例高血壓性腦出血患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則的血腫較形態(tài)規(guī)則的血腫擴大概率更大，高達(dá)84.4%的不規(guī)則形態(tài)血腫出現(xiàn)了血腫擴大；此外，NCCT所示混雜密度血腫較均勻密度血腫更容易出現(xiàn)血腫擴大[血腫擴大率69.9%(158/226)比23.5%(23/98)，P<0.05]，血腫破入腦室較血腫未破入腦室更容易出現(xiàn)血腫擴大[血腫擴大率79.7%(51/64)比50.0%(130/260)，P<0.05]。

Boulouis等[5]對784例腦出血患者的臨床資料通過多因素Logistic回歸分析，提出NCCT上低密度灶為預(yù)測血腫擴大的獨立危險因素(OR=3.42,95%CI:2.21～5.31,P<0.01)。研究者將NCCT上低密度灶定義為以下4種類型中的1種或以上：(1)類似腦組織密度且邊界清晰;(2)類似腦組織密度且邊界模糊；(3)類似水腫或腦脊液密度；(4)存在液平的混雜密度。另外，血腫表面的低密度被排除，以避免部分體積誤差。研究者同時在另一隊列(245例)中進(jìn)行演示，結(jié)果仍顯示NCCT上低密度灶對血腫擴大具有獨立的預(yù)測價值(OR=4.37,95%CI：2.05～9.62,P<0.01)。

Li等[6]提出“島征”為預(yù)測血腫擴大的一種NCCT征象，將“島征”定義為：(1) ≥3個散在的小血腫均與主血腫分離；或 (2) ≥4個小血腫部分或全部可能與主血腫相連。散在的小血腫可以是圓形或橢圓形，并與主血腫分離。與主血腫相連的小血腫應(yīng)呈氣泡狀或芽孢狀，但不呈分葉狀。“島征”預(yù)測血腫擴大的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為44.7%、98.2%、92.7%和77.7%。經(jīng)過對患者年齡、格拉斯哥昏迷評分等數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，“島征”仍為腦出血患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素(OR=3.51,95%CI：1.26～9.81,P=0.017)。

Li等[7]將“黑洞征”定義為：(1)低密度(黑洞)包含于相對高密度血腫區(qū)內(nèi)；(2)低密度區(qū)可以是圓形、卵圓形也可以是棒狀,但不能與周圍組織相連；(3)低密度區(qū)與高密度區(qū)有可辨認(rèn)的分界；(4)高低密度區(qū)之間CT值至少相差28 HU。研究納入206例患者，發(fā)現(xiàn)“黑洞征”在血腫擴大組較非血腫擴大組中更常見。“黑洞征”預(yù)測早期血腫擴大的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為31.9%、94.1%、73.3%和73.2%。研究者認(rèn)為“黑洞征”可以作為預(yù)測血腫擴大的獨立危險因素(OR=7.55,95%CI：3.15～18.11,P<0.01)。

楊文松等[8]前瞻性納入244例腦出血患者，對“混合征”和(或)“黑洞征”預(yù)測原發(fā)性腦出血患者早期血腫擴大的價值進(jìn)行分析，認(rèn)為二者均為血腫擴大的獨立危險因素，并提出與單一征象相比較，“混合征”聯(lián)合“黑洞征”對腦出血早期血腫擴大的預(yù)測能力更好。

Rodriguez-Luna等[9]提出超早期血腫擴張速度(ultraearly hematoma growth,uHG)的概念，其定義為基線血腫體積 (ml)與發(fā)病至基線CT時間(h)的比值。uHG是急性腦出血患者血腫擴大和臨床不良預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)(OR=1.06,95%CI：1.03～1.10,P<0.01)，uHG>4.7 ml/h可以提高CT血管成像(CTA)“點征”對預(yù)測血腫顯著擴張、早期神經(jīng)功能惡化、90 d病死率、不良預(yù)后的敏感度，高uHG和CTA“點征”的聯(lián)合使用可以更有效地預(yù)測血腫擴大率。曾令洲等[10]則認(rèn)為，uHG≥4 ml/h為血腫擴大的獨立危險因素。

目前大多數(shù)基層醫(yī)院都配備NCCT檢查設(shè)施，NCCT為腦出血患者診斷最基本的影像學(xué)檢查，其具有無創(chuàng)、成像快、費用低等優(yōu)點。NCCT檢查用時短，便于臨床醫(yī)師快速地完成患者顱內(nèi)情況評估，對可能出現(xiàn)的腦出血血腫擴大進(jìn)行預(yù)測。上述征象均可通過NCCT影像進(jìn)行判讀，但一些征象的定義較復(fù)雜，在急診接診時需要更多的時間進(jìn)行判讀，且其準(zhǔn)確性有賴于醫(yī)師的經(jīng)驗。

1.2 CTA

Wada等[11]在2007年通過前瞻性研究，提出CTA“點征”(在CTA原始圖像上見到血腫內(nèi)部有1個或更多的1～2 mm大小的點狀強化病灶)為預(yù)測血腫擴大的獨立危險因素?！包c征”預(yù)測血腫擴大的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和似然比分別為91%、89%、77%、96%和8.5。有“點征”的患者中位住院時間較長，取得良好療效的患者較少。隨后的研究驗證了CTA“點征”的預(yù)測價值[5]。但不同研究表明“點征”出現(xiàn)頻率與預(yù)測能力的不同可能與從發(fā)病至進(jìn)行CTA之間時間的差異有關(guān)。Dowlatshahi等[12]進(jìn)行了一項患者層面的Meta分析，從2 051項研究中納入12項共包含1 176例患者數(shù)據(jù)。“點征”總體出現(xiàn)頻率為26%，發(fā)病2 h內(nèi)為39%，發(fā)病8 h后下降至13%(I2=283.5,P<0.01)。“點征”對顯著的血腫擴大的陽性預(yù)測價值隨著CTA時間的增加而降低。

Orito等[13]將“滲漏征”陽性定義為：比較CTA像及其延遲像(5 min后)，設(shè)定1個直徑為10 mm的感興趣區(qū)域，并計算其HU值，即感興趣區(qū)域內(nèi)的HU值增加>10%。在預(yù)測血腫擴大方面，“滲漏征”的敏感度(93.3%)及特異度(88.9%)高于“點征”的敏感度(77.8%)及特異度(73.8%)，且“滲漏征”與不良預(yù)后顯著相關(guān)[有“滲漏征”患者預(yù)后良好率(20.0%)低于無“滲漏征”患者(51.1%)，P=0.03]。

目前腦出血血腫擴大的機制尚不明確，通常認(rèn)為上述CTA征象可能與血管損傷、對比劑外滲相關(guān)。除預(yù)測血腫擴大的可能性外，CTA還可明確顱內(nèi)血管病變情況，如有無腦血管畸形、動脈瘤等，便于指導(dǎo)下一步臨床診療。不過多數(shù)基層醫(yī)院不具備急診完善CTA的能力，而對于有能力急診完善CTA的醫(yī)院，仍需考慮其他問題，如對比劑增加患者的腎臟負(fù)擔(dān)、CTA的費用高于NCCT、檢查時間對于危重患者過長等。

1.3 MRI

多項研究對腦微出血灶與血腫擴大的關(guān)系進(jìn)行了探討[14-15]。賈永林等[15]納入140例高血壓腦出血患者，并在入院后立即行CT及MR檢查，結(jié)果表明，血腫擴大的高血壓腦出血患者中，71.4%(15/21)存在腦微出血灶，但在無血腫擴大的患者中，腦微出血灶陽性率僅47.9%(57/119)，二者陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.215,P<0.01)。但目前相關(guān)研究尚未將腦微出血灶的數(shù)目與血腫擴大聯(lián)系起來，還需進(jìn)一步深入分析。

2 非影像學(xué)預(yù)測因素

Chan等[16]研究結(jié)果表明，抗血栓藥物的使用為血腫擴大的預(yù)測因子(OR=1.9,P=0.04)，抗血栓藥物包括抗凝、抗血小板聚集藥物等。Flibotte等[17]通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，華法林并不增加基線出血體積，但增加了院內(nèi)血腫擴大的風(fēng)險(OR=10.4,95%CI：2.2～49.7,P=0.003)，并認(rèn)為該擴大風(fēng)險對腦出血患者血腫擴大后病死率有增加趨勢(OR=3.5,95%CI：0.7～8.9,P=0.14)。另一研究表明，華法林的使用為血腫擴大的獨立危險因素(OR=1.99,95%CI：1.27～3.11,P<0.01)[5]。隨著新型抗凝藥物的使用增多，研究表明，服用利伐沙班的患者較服用華法林的患者血腫擴大有減少趨勢[0%(0/5)比21%(10/48)，P=0.57][18]。Burchell等[19]認(rèn)為，血小板活性的降低可能較抗血小板聚集藥物在預(yù)測腦出血風(fēng)險、血腫擴大和預(yù)后方面更有效。

Qureshi等[20]通過一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平升高的腦出血患者預(yù)后不良的風(fēng)險是血糖水平下降者的2倍以上(RR=2.64,95%CI:1.03～6.75)。另2項研究結(jié)果同樣表明，高血糖為腦出血血腫擴大的獨立危險因素[21-22]。以上研究結(jié)果為臨床積極降低血清葡萄糖水平以降低腦出血患者血腫擴大等風(fēng)險提供了依據(jù)。Zhang等[21]通過前瞻性觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)，低入院離子鈣(<1.12 mmol/L)與血腫擴大存在相關(guān)性(OR=0.300,95%CI：0.095～0.951,P=0.041)，并認(rèn)為離子鈣為不良預(yù)后的預(yù)測因素(OR=0.192,95%CI:0.067～0.554,P=0.002)。但Jafari等[22]認(rèn)為，雖然一些研究結(jié)果表明了離子鈣與血腫擴大存在相關(guān)性，但其因果關(guān)系及生理機制尚不清楚。可能的機制包括低離子鈣水平下的高血壓、凝血功能障礙、血小板功能障礙等。此外，低離子鈣也可能只是急性腦出血炎性反應(yīng)產(chǎn)生的生物學(xué)標(biāo)志物。一些研究結(jié)果顯示，如白細(xì)胞計數(shù)[23]、超敏C反應(yīng)蛋白[24]、高密度脂蛋白[25-26]、低密度脂蛋白[27]、年齡[5]、飲酒史[28-29]、體溫[30]、載脂蛋白E基因[31]、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9[32]、凝血功能障礙[33-34]、格拉斯哥昏迷評分[10，25]、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[16，25]也與血腫擴大存在相關(guān)性。

研究結(jié)果表明，入院后的治療與血腫擴大存在相關(guān)性，如重組因子Ⅶa可以限制血腫擴大[35]，過早使用甘露醇可使急性期腦出血血腫擴大[6 h以內(nèi)及6 h后應(yīng)用甘露醇組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.263,P=0.022)][36]，早期強化降壓治療能夠減少血腫擴大[早期強化組血腫擴大率比對照組：5.6%(4/71)比24%(22/91)，P<0.01][37]等。研究者通過上述研究希望可以將其發(fā)現(xiàn)用于臨床治療，不過仍需更多的前瞻性研究來進(jìn)一步證實。

3 預(yù)測評分系統(tǒng)

3.1 “九分法”

Brouwers等[2]在2014年提出了“九分法”(評分0～9分)，納入了華法林藥物服用史(2分)、發(fā)病至首次行頭部CT時間(≤6 h 2分，>6 h 0分)、基線血腫體積(>60 ml 2分，30～60 ml 1分，<30 ml 0分)、CTA“點征”(“點征”3分，未做CTA 1分，無CTA點征0分)作為變量來評價血腫擴大的風(fēng)險。通過對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的817例患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，建立該評分模型，并在另一連續(xù)腦出血患者隊列(195例)中進(jìn)行獨立驗證。結(jié)果表明，隨著評分的增高，血腫擴大的發(fā)生率也隨之增高(0分時發(fā)生率為5.7%，9分時發(fā)生率為80.0%)。同時該評分對在院及發(fā)病后3個月的病死率也有一定的評估價值，4～9分的患者(247例)，在院及發(fā)病后3個月的病死率分別為41.3%(102/247)及50.2%(124/247)，而0分的患者(70例)二者分別僅為2.9%(2/70)及5.7%(4/70)。該模型對推導(dǎo)隊列及外部驗證隊列患者血腫擴大風(fēng)險預(yù)測評分的C統(tǒng)計量(C-statistics/C-index)分別為0.72和0.77，提示該模型對腦出血血腫擴大高低風(fēng)險人群的區(qū)分度好。

3.2 BRAIN評分(“二十四分法”)

Wang等[3]在2015年提出了BRAIN評分(評分0～24分)，該研究的樣本量大，且收集的數(shù)據(jù)為簡單的常規(guī)變量，納入了抗凝治療(服用華法林藥物，6分)、發(fā)病至首次行頭部CT時間(≤1 h 5分，1～2 h 4分，2～3 h 3分，3～4 h 2分，4～5 h 1分，>5 h 0分)、基線血腫體積(>20 ml 7分，>10～20 ml 5分，≤10 ml 0分)、再出血(4分)、腦室內(nèi)出血(2分)作為變量來評價血腫擴大的風(fēng)險。其數(shù)據(jù)來源于INTERACT(Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trials)1 和2。研究者根據(jù)推導(dǎo)隊列(INTERACT2， 964例)的數(shù)據(jù)得出BRAIN評分(C統(tǒng)計量為0.72)，并在驗證隊列(INTERACT1， 346例)中進(jìn)行驗證，證實該評分對于預(yù)測血腫擴大有好的區(qū)分度(C統(tǒng)計量0.73)和校準(zhǔn)度(H-L檢驗，P=0.82)。該研究同時也存在一些局限性，如未包含發(fā)病至首次行頭部CT時間>6 h的患者等。

3.3 HEP評分

Yao等[38]在2015年提出了HEP評分(評分0～18分)。該評分回顧性收集了237例腦出血患者的臨床資料，確定了6個變量，包括發(fā)病至首次行頭部CT的時間(<3 h 3分，≥3 h 0分)、癡呆病史(4分)、吸煙(3分)、抗血小板聚集治療(3分)、格拉斯哥昏迷評分(3～5分 3分，6～8分 2分，9～11分1分，12～15分0分)、基線CT上蛛網(wǎng)膜下腔出血(2分)，并從原始數(shù)據(jù)中隨機抽取樣本進(jìn)行內(nèi)部驗證，該評分模型的自舉校正C統(tǒng)計量為0.76，對于血腫擴大有好的區(qū)分度。研究者認(rèn)為，原發(fā)的自發(fā)性腦出血并發(fā)的非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血可能是早期血液外滲進(jìn)入腦實質(zhì)和鄰近的蛛網(wǎng)膜下腔的標(biāo)志。此外研究者觀察到，合并蛛網(wǎng)膜下腔出血者多為腦葉出血，由此推測可能與腦淀粉樣血管病相關(guān)。但該研究未在內(nèi)部或外部的獨立隊列中進(jìn)行驗證，因此仍需進(jìn)一步驗證。

3.4 “七分法”

Huang等[39]在2018年通過納入了CT平掃的3個征象建立了一個0～7分的評分系統(tǒng)來預(yù)測基底節(jié)區(qū)腦出血的血腫擴大風(fēng)險，其變量包含發(fā)病至首次行頭部CT的時間(≤6 h 1分，>6 h 0分)、基線血腫體積(≥30 ml 1分)、腦室內(nèi)出血(1分)、抗凝治療(或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5，1分)、“島征”(1分)、“混合征”(1分)、CT“旋渦征”(1分)。上述3個征象，其本質(zhì)反映了血腫密度及形狀的改變。研究者通過266例患者的數(shù)據(jù)推導(dǎo)出該評分系統(tǒng)，認(rèn)為隨著評分從0分至7分，其血腫擴大發(fā)生率從3.45%升至100%。文章中通過1例典型的基底節(jié)腦出血患者病例對評分系統(tǒng)進(jìn)行臨床應(yīng)用。該研究采用CT平掃而非CTA，便于在基層醫(yī)院實施，無對比劑對腎臟的負(fù)擔(dān)，并減少了費用。但該研究系統(tǒng)仍需進(jìn)一步驗證。

3.5 HEAVN評分

Miyahara等[40]在2018年提出了HEAVN評分(評分0～8分)，對該中心622例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，將其中457例作為推導(dǎo)隊列，165例作為驗證隊列。該評分在預(yù)測血腫擴大時兩個隊列的C統(tǒng)計量分別為0.81和0.80，顯示了該評分的高區(qū)分度。對于預(yù)測次要結(jié)局(14 d神經(jīng)功能惡化)時也得到類似結(jié)論。該評分不僅對血腫擴大進(jìn)行了預(yù)測，并對神經(jīng)功能惡化也進(jìn)行了預(yù)測。該評分系統(tǒng)包含基線血腫體積(>30 ml，1分)、抗凝治療(2分)、血腫周圍水腫(1分)、血腫不均勻性(2分)、CT“邊界”形成(2分)等變量。研究者對血腫不均勻性的定義為主要血腫包含數(shù)個不規(guī)則低密度，對“邊界”形成的定義為在不同密度區(qū)域之間有界限清楚(水平或彎曲)的“邊界”。但上述定義不夠明確，使得閱片結(jié)果存在一定主觀性。

3.6 NAG評分

Sakuta等[41]在2018年提出了NAG評分，該研究回顧性收集了118例患者，包括反映卒中嚴(yán)重程度的基線NIHSS評分(≥10分 1分)、抗凝治療(1分)及高血糖(≥7.39 mmol/L 1分)，總分為0～3分。該研究結(jié)果表明，NIHSS評分較格拉斯哥昏迷評分更能反映輕、中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重性。此外目前尚不清楚高血糖為腦損傷所致應(yīng)激性增高，還是高血糖促進(jìn)了腦損傷的發(fā)生。與上述其他評分比較，NAG評分未納入諸如基線血腫體積、血腫不均勻性等頭部CT觀察指標(biāo)，存在一定局限性。

有研究者對于上述評分的預(yù)測價值進(jìn)行了研究。牟振弘等[42]認(rèn)為“九分法”能夠有效預(yù)測血腫擴大及不良臨床預(yù)后。Huynh等[43]對“九分法”與BRAIN評分進(jìn)行了驗證，認(rèn)為二者對血腫擴大(腦出血量增加>6 ml，或33%且>6 ml)的區(qū)分度是可以接受的，曲線下面積分別為0.706和0.755，但“九分法”的校準(zhǔn)度不佳。Lim等[44]在123例亞洲患者的前瞻性隊列研究中對上述評分進(jìn)行外部驗證，認(rèn)為使用CTA“點征”的“九分法”要優(yōu)于僅有NCCT的BRAIN評分。

4 小結(jié)

腦出血血腫擴大與神經(jīng)功能惡化、不良預(yù)后相關(guān)，已被越來越多的研究者所重視。血腫擴大的預(yù)測因素可以幫助臨床醫(yī)師尋找更積極的治療、預(yù)防手段。近幾年關(guān)于血腫擴大的影像學(xué)研究有許多進(jìn)展，NCCT為腦出血患者診斷最基本的影像學(xué)資料，具有容易獲得、價格便宜等優(yōu)點，但一些研究表明，發(fā)病至首次行頭部CT的時間與血腫擴大存在相關(guān)性[5-7]，不同研究納入的患者首次行影像學(xué)時間標(biāo)準(zhǔn)不同，可能導(dǎo)致最終結(jié)論的不同。另一方面，對于影像征象的判讀部分依賴于醫(yī)師的經(jīng)驗，存在一些主觀性，因此對于預(yù)測血腫擴大的影像學(xué)征象還需界定更加細(xì)化的定義。此外，MR檢查費用及檢查所需時長均多于NCCT，腦微出血灶在預(yù)測血腫擴大的臨床應(yīng)用方面仍需進(jìn)一步探討。通過對上述預(yù)測評分的綜述，可以發(fā)現(xiàn)最新關(guān)于預(yù)測評分系統(tǒng)的研究，納入抗凝治療作為變量時，不再特別指出是服用華法林治療，可能與近幾年新型抗凝藥物的使用有關(guān)。每個預(yù)測評分的評分項目不同，對于無法完成CTA的醫(yī)院，可選擇如BRAIN評分等幫助評估。目前有關(guān)血腫擴大的預(yù)測評分系統(tǒng)還需要更多大數(shù)據(jù)量、前瞻性研究進(jìn)行驗證，相信隨著影像學(xué)、非影像學(xué)檢測技術(shù)的研究進(jìn)展，及臨床醫(yī)師進(jìn)一步的深入研究，血腫擴大的預(yù)測評分系統(tǒng)將更好地指導(dǎo)臨床工作。