經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在脊髓損傷后痙攣中的應(yīng)用機(jī)制進(jìn)展

賈晉瑄，吳毅

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市200040

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2013年流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)[1]，每年全球約有50萬人發(fā)生脊髓損傷，其中90%為外傷性，并且常見于青年期，脊髓損傷常對(duì)患者的生活造成長(zhǎng)期的影響。脊髓損傷患者常見癥狀包括運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)痛以及痙攣，超過65%的脊髓損傷并發(fā)肢體痙攣[2]。

1 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的機(jī)制

脊髓損傷后痙攣的表現(xiàn)包括被動(dòng)牽伸時(shí)抵抗增加、折刀現(xiàn)象、腱反射增加、踝陣攣、屈肌和伸肌痙攣等。其核心表現(xiàn)是肌張力興奮性增加，這是由于肌梭異?；顒?dòng)所致。肌梭異?；顒?dòng)的機(jī)制可概括為由于脊髓下行的抑制性沖動(dòng)消失，導(dǎo)致梭內(nèi)肌與梭外肌形成的反饋及前饋環(huán)路的平衡發(fā)生改變[3]。

1.1 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的統(tǒng)計(jì)

脊髓損傷后是否會(huì)發(fā)生肢體痙攣，可由美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)(America Spinal Injury Association,ASIA)的脊髓損傷嚴(yán)重程度分級(jí)(ASIA Impairment Scale,AIS)，結(jié)合脊髓損傷的損傷水平得知[4]。頸段脊髓損傷的患者中，AIS評(píng)分A級(jí)的有93%發(fā)生痙攣，B～D級(jí)的則有78%發(fā)生痙攣；胸段脊髓損傷患者中，AIS評(píng)分A級(jí)的有72%會(huì)發(fā)生痙攣，B～D級(jí)的則有73%發(fā)生痙攣[5]。

1.2 脊髓損傷后神經(jīng)環(huán)路的改變及其機(jī)制

脊髓損傷后數(shù)周或數(shù)月，損傷平面以下的神經(jīng)元及其通路通過增加其內(nèi)源興奮性以適應(yīng)損傷平面興奮性的消失，表現(xiàn)為殘余肌力增加、H反射恢復(fù)以及屈肌反射恢復(fù)及亢進(jìn)。脊髓損傷后的改變可以分為三大部分：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的改變、傳入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的信號(hào)改變和肌肉組織的改變。

1.2.1 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的改變

脊髓損傷后，會(huì)進(jìn)入脊髓休克期，Ditunno等[6]將其分為四個(gè)階段：①最初24 h表現(xiàn)為肌肉松弛、麻痹以及反射完全消失；②損傷后1～3 d H反射以及淺反射恢復(fù)并且出現(xiàn)足跖反射；③損傷后4 d至1個(gè)月，表現(xiàn)出所有反射逐漸增強(qiáng)而足跖反射消失；④出現(xiàn)反射亢進(jìn)、陣攣以及痙攣。脊髓休克大約會(huì)持續(xù)1～6個(gè)月。

導(dǎo)致脊髓休克的因素包括：①運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的靜息膜電位輕微超極化，表現(xiàn)為脊髓損傷患者的F波較難引出[7]；②H反射恢復(fù)而腱反射不恢復(fù)則是由于γ神經(jīng)纖維傳導(dǎo)降低所致[8]；③運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元電壓依賴性鈉-鈣持續(xù)性內(nèi)向電流(persistent inward currents,PICs)的消失。其中，PICs消失為最主要的因素是，其導(dǎo)致突觸的輸入信號(hào)無法被放大，以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元無法被持續(xù)性激活[9]。PICs是由對(duì)河豚毒素敏感的持續(xù)性鈉通道以及對(duì)尼莫地平敏感的L型鈣通道(低電壓激活并且緩慢失活)組成，能放大突觸輸入信號(hào)以及持續(xù)去極化，從而產(chǎn)生平臺(tái)電位，使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可以持續(xù)自我激活[10]。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元PICs的重現(xiàn)使殘余肌力增加并產(chǎn)生痙攣，PICs中的L型鈣通道會(huì)產(chǎn)生一個(gè)持續(xù)性的平臺(tái)電位，而鈉通道在動(dòng)作電位超極化之后活化，并使膜電位達(dá)到閾值，引起下一個(gè)動(dòng)作電位[11]。因此，脊髓損傷后給予一個(gè)短暫、低閾值的刺激，即會(huì)由于PICs的作用而引起長(zhǎng)時(shí)程、非隨意的活化。

1.2.2 傳入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的信號(hào)改變

除運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之外，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元前的感覺傳入也會(huì)有相應(yīng)的改變，導(dǎo)致痙攣肌肉運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性增加。包括以下幾方面。

①抑制性突觸后電位(inhibitory post-synaptic potential,IPSP)的下降或消失，且轉(zhuǎn)為長(zhǎng)時(shí)程的興奮性突觸后電位(excitatory post-synaptic potential,EPSP)，大于500 ms的EPSP即可興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元PICs的L型鈣通道而造成持續(xù)性激活[12]，因此，脊髓損傷后EPSP的出現(xiàn)可以引起PICs的作用；由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中樞下行系統(tǒng)以及內(nèi)源性抑制缺失，導(dǎo)致肌痙攣。

②突觸前抑制明顯下降：突觸前抑制的下降是經(jīng)由初級(jí)傳入去極化的中間神經(jīng)元(primary afferent depolarization interneurons,PAD INs)調(diào)控傳入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的效應(yīng)。PAD INs起到抑制突觸前抑制的作用，其機(jī)制與γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)A受體以及GABAB受體相關(guān)，GABAA受體借由使氯離子外流導(dǎo)致去極化，造成傳播動(dòng)作電位減小，從而導(dǎo)致鈣內(nèi)流相應(yīng)的減少，降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；GABAB受體則直接調(diào)控鈣離子通道而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[13]。以比目魚肌為例，突觸前抑制可以經(jīng)由接收比目魚肌、脛骨前肌(拮抗肌)以及對(duì)側(cè)股四頭肌的Ⅰa傳入神經(jīng)纖維傳入信息的PAD INs調(diào)控[14]。

③脊髓損傷后拮抗肌的交互抑制作用下降：交互抑制是由拮抗肌的Ⅰa傳入神經(jīng)纖維傳入，正常情況下，可以避免與拮抗肌同時(shí)收縮[14]。

④屈肌撤回反射：屈肌反射傳入(flexor reflex afferent,FRA)通路是由刺激關(guān)節(jié)以及表皮引起同側(cè)屈肌和對(duì)側(cè)伸肌的興奮，以及同側(cè)伸肌的抑制[15]。正常情況下，長(zhǎng)時(shí)程的FRA反應(yīng)需要較強(qiáng)的刺激引起。在脊髓損傷后，小刺激亦可引起長(zhǎng)時(shí)程的FRA反應(yīng)[16]。

1.2.3 肌肉組織的改變

脊髓損傷后，不僅是神經(jīng)組織，肌肉組織也會(huì)進(jìn)行適應(yīng)性改變，包括肌肉萎縮以及肌纖維組成改變兩部分。肌肉萎縮表現(xiàn)為肌小節(jié)的數(shù)量減少并且被結(jié)締組織所取代[17]。肌纖維的組成改變表現(xiàn)為具有抗疲勞能力的肌纖維組成下降，而易疲勞的肌纖維組成增加[18]。對(duì)于完全性脊髓損傷患者，整個(gè)轉(zhuǎn)變的過程需2～6年[17]。

1.3 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的特征癥狀

痙攣狀態(tài)由數(shù)個(gè)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷所致的癥狀組成，以繼發(fā)于脊髓反射興奮性增加的牽張反射亢進(jìn)為特征，由內(nèi)源性及外源性痙攣狀態(tài)組成，而內(nèi)源性痙攣狀態(tài)又可再細(xì)分為位相性和強(qiáng)直性痙攣狀態(tài)兩部分。內(nèi)源性強(qiáng)直性痙攣狀態(tài)的表現(xiàn)為被動(dòng)牽張肌肉時(shí)肌張力增加，以速度依賴性為特征；內(nèi)源性位相性痙攣狀態(tài)表現(xiàn)為腱反射亢進(jìn)及陣攣；外源性痙攣則以屈肌痙攣為主[19]。

脊髓損傷所引起的痙攣狀態(tài)以陣攣、屈肌痙攣以及伸肌痙攣為特征表現(xiàn)[20]。陣攣是肌肉不自主的節(jié)律性收縮而引起的遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)震蕩，主要認(rèn)為是牽張反射反復(fù)興奮所導(dǎo)致，但有研究認(rèn)為是脊髓內(nèi)中央震蕩激活α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所致[21]。屈肌痙攣指表皮刺激后引起的關(guān)節(jié)屈曲運(yùn)動(dòng)[15]，是由于脊髓損傷后下行的抑制信號(hào)減弱，導(dǎo)致較小的外界刺激也可以引起屈肌撤回反射[22]。伸肌反射指在改變髖關(guān)節(jié)位置后所導(dǎo)致的腿部多個(gè)關(guān)節(jié)的伸肌收縮，屬于內(nèi)源性強(qiáng)直性痙攣狀態(tài)，肌張力增加是由于肌肉組成成分改變以及去神經(jīng)增敏狀態(tài)所致[23]。

1.4 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)康復(fù)治療概況

當(dāng)痙攣發(fā)展到痙攣狀態(tài)而影響活動(dòng)，并引起疼痛、衛(wèi)生問題時(shí)，需要對(duì)痙攣狀態(tài)進(jìn)行治療。脊髓損傷后由于脊髓下行系統(tǒng)中斷，導(dǎo)致肌肉脊髓之間通路的適應(yīng)性改變，逐漸發(fā)展為痙攣狀態(tài)。目前臨床上常用的治療包括抗痙攣藥物、運(yùn)動(dòng)及物理治療、神經(jīng)阻滯和手術(shù)等[24]，多是以改變肌肉與脊髓之間通路為治療策略，往往效果不明顯。D'Amico[23]等認(rèn)為，將治療目標(biāo)放在提高脊髓下行系統(tǒng)的活性應(yīng)該可以取得更好的療效。

2 經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)改善脊髓損傷后痙攣狀態(tài)

脊髓損傷后痙攣狀態(tài)康復(fù)治療主要目的在于改善痙攣狀態(tài)的同時(shí)促進(jìn)肢體的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)，這對(duì)于傳統(tǒng)抗痙攣治療而言是相互矛盾的。而TMS可以促進(jìn)突觸的可塑性，因此可以借由重復(fù)TMS激動(dòng)皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元，達(dá)到誘導(dǎo)脊髓神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)程改變的效果。

2.1 TMS的治療機(jī)制概述

TMS利用置于頭顱表面的通電線圈產(chǎn)生磁場(chǎng)，通過磁場(chǎng)作用于皮層神經(jīng)，產(chǎn)生感應(yīng)電流，以改變其動(dòng)作電位，影響皮層興奮性[25]。磁場(chǎng)產(chǎn)生的電場(chǎng)則會(huì)使神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)或長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression,LTD)，從而促進(jìn)突觸的可塑性[26]。根據(jù)刺激釋放數(shù)目及頻率可將TMS分為單刺激(single pulse TMS)、成對(duì)刺激(pairedpulses TMS)和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[27]三類。因?yàn)門MS的治療過程中的無創(chuàng)性及患者不適感較低，此技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床。

2.2 TMS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的研究現(xiàn)況

Benito等[28]對(duì)17例C4～T12脊髓損傷患者進(jìn)行15 d強(qiáng)度90%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold,RMT)、20 Hz-rTMS治療，結(jié)果顯示改良Ashworth量表分級(jí)在治療后2周仍有改善，但是此研究未進(jìn)行神經(jīng)生理指標(biāo)的檢測(cè)。Kumru等[29]對(duì)15例C5～T12脊髓損傷患者進(jìn)行連續(xù)5 d強(qiáng)度90%RMT、20 Hz-rTMS治療，結(jié)果顯示改良Ashworth量表(modified Ashworth Scale,MAS)、視覺模擬評(píng)分(Visual Analogue Score,VAS)、改良Penn痙攣頻率量表(modified Penn Spasm Frequency Scale,MPSFS)、脊髓痙攣評(píng)估工具(Spinal Cord Assessment Tool for Spasticity,SCAT)以及脊髓損傷痙攣評(píng)估工具(Spinal Cord Injury Spasticity Evaluation Tool,SCI-SET)等量表評(píng)定，在rTMS治療后有明顯改善，提示rTMS可以改善脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的癥狀，而H反射、T反射等神經(jīng)生理指標(biāo)于治療前后并無明顯差異。

目前的臨床研究中，在TMS干預(yù)后證實(shí)T反射有所改善的疾病為多發(fā)性硬化后痙攣的患者[30]，但多發(fā)性硬化的病灶分散于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與脊髓損傷的病灶分布方式不同，這可能是造成無法應(yīng)用H反射評(píng)估脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的原因。此外，Huang等[31]對(duì)健康人群進(jìn)行θ波刺激(Theta burst stimulation,TBS)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)被抑制但是并沒有對(duì)H反射造成影響。Di Lazzaro等[32]檢測(cè)1例在硬膜下植入電極的慢性腦卒中患者的皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，間歇TBS(intermittent TBS,iTBS)干預(yù)后會(huì)增加晚期I波的波幅，提示其作用于皮質(zhì)脊髓束中的多種神經(jīng)元，包括爆發(fā)性中間神經(jīng)元以及抑制性中間神經(jīng)元等，其中抑制性中間神經(jīng)元的興奮性增加在緩解痙攣狀態(tài)中有重要的作用，但H反射的反射弧中并沒有抑制性中間神經(jīng)元，由此可以推測(cè)，H反射并不能很好地反映rTMS緩解痙攣狀態(tài)的效果。

Nardone等[33]對(duì)9例頸椎或胸椎損傷后痙攣的患者進(jìn)行2周(每周5 d)強(qiáng)度90%RMT、20 Hz-rTMS的交叉對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示MAS、SCATS等臨床量表評(píng)定患者的痙攣狀態(tài)在干預(yù)結(jié)束后有明顯改善。此外，Nardone等針對(duì)患者的返回抑制進(jìn)行條件化H反射評(píng)定，結(jié)果顯示，rTMS治療后，被試者的條件化H反射的平均百分比較基線下降。返回抑制于脊髓損傷后痙攣狀態(tài)中的機(jī)制如前所述，其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)借由返回抑制通路上的抑制性中間神經(jīng)元參與其調(diào)控，此研究結(jié)果證實(shí)rTMS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的機(jī)制：rTMS刺激經(jīng)皮質(zhì)脊髓束下傳并增加抑制性信號(hào)的輸出，從而降低脊髓節(jié)段的興奮性而達(dá)到降低四肢痙攣狀態(tài)的效果。

Korzhova等[34]對(duì)以TMS治療各種疾病所致痙攣的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，入選6項(xiàng)試驗(yàn)共149例患者，發(fā)現(xiàn)高頻TMS刺激M1區(qū)治療病灶位于脊髓水平的痙攣有效(證據(jù)水平B級(jí))，并且TMS治療脊髓水平所致痙攣的效果優(yōu)于脊髓以上水平所致痙攣的效果。

3 小結(jié)

脊髓損傷患者常見癥狀包括痙攣、神經(jīng)痛和運(yùn)動(dòng)障礙[35]，其中痙攣對(duì)脊髓損傷患者的預(yù)后及生活質(zhì)量造成巨大影響。目前痙攣狀態(tài)的治療首選抗痙攣藥，并輔以運(yùn)動(dòng)療法、物理治療等。TMS作為一種無痛性、非侵入性的物理治療方法，亦作為康復(fù)治療的手段之一，應(yīng)用于痙攣狀態(tài)的輔助治療，在治療脊髓損傷患者的臨床研究報(bào)道中未見有治療后的副作用，可能是由于應(yīng)用的時(shí)間不長(zhǎng)而沒有足夠的安全數(shù)據(jù)。在TMS治療其他疾病的相關(guān)臨床研究中，相關(guān)副反應(yīng)包括頭暈、短暫頭痛、暈厥等，皆為可逆性的副反應(yīng)，即時(shí)停止TMS并給予相關(guān)處理后并未造成永久性損害。目前關(guān)于TMS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的臨床研究很少，并且大多數(shù)的研究結(jié)果停留在臨床量表評(píng)定的主觀結(jié)果，關(guān)于其神經(jīng)生理指標(biāo)的評(píng)定或是其治療機(jī)制的臨床研究也非常少，未來還有待進(jìn)一步的研究。

此外，自2005年Huang等[31]推出TBS治療模式以來，TBS廣泛應(yīng)用于多種研究，目前尚未有關(guān)于TBS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的研究報(bào)道。TBS相較于rTMS而言，每次的刺激時(shí)間較短，若證明其有療效，對(duì)于無法長(zhǎng)時(shí)間維持靜止?fàn)顟B(tài)的一些痙攣患者而言可能是較佳的選擇。目前TBS在腦卒中、多發(fā)性硬化的痙攣狀態(tài)患者中已有研究證明其療效[30,36]。因此，關(guān)于TBS應(yīng)用于脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的治療亦是未來的研究方向。