一個(gè)氨基糖苷類創(chuàng)新藥物依替米星的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化

范瑾 趙敏

(江蘇省微生物研究所，無錫 214063)

1 緣起：創(chuàng)新之初心

1.1 從慶大霉素菌種選育到小諾霉素的成功開發(fā)

20世紀(jì)80年代初，國(guó)家醫(yī)藥總局就我國(guó)出口的慶大霉素因組份不合格遭退貨之事、組織了國(guó)內(nèi)相關(guān)科研單位，生產(chǎn)企業(yè)和藥檢部門聯(lián)合攻關(guān)。1980年12月在無錫召開了“全國(guó)慶大霉素組分協(xié)作第四次會(huì)議”。原因是我國(guó)出口的慶大霉素主要是慶大霉素C2含量偏高而遭退貨(慶大霉素由不同比例要求的C1、C1a、C2、C2a等組成，且各國(guó)藥典的要求不同)。所以當(dāng)時(shí)本研究決定，在對(duì)慶大霉素生產(chǎn)菌種選育中，除了要選育總發(fā)酵單位高的生產(chǎn)菌種外，還必需要考核其組份。

憑借在四川抗菌素工業(yè)研究所從事新抗生素研究工作十余年的經(jīng)驗(yàn)，我們提出了將菌種選育方法跟新抗篩選早期鑒別結(jié)合的方法，選育慶大霉素總發(fā)酵單位高，且C2組分符合出口要求的生產(chǎn)菌種。幸運(yùn)的是，除了很快得到了理想中的慶大霉素生產(chǎn)菌種外，本研究又意外地獲得了一株代謝途徑發(fā)生變異的代謝阻斷型新菌株，該菌株能產(chǎn)生與日本協(xié)和發(fā)酵公司生產(chǎn)的相模灣霉素(沙加霉素，sagamin)同質(zhì)的新抗生素，后命名為小諾霉素(micronomicin)，1985年獲取新藥證書；后經(jīng)過各方的努力，很快實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，最多時(shí)全國(guó)有113家工廠生產(chǎn)小諾霉素注射液、片劑、眼藥水等劑型，取得了可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益！同時(shí)，受到了業(yè)內(nèi)同行的高度評(píng)價(jià)。

1.2 從小諾霉素工藝研究到依替米星創(chuàng)新思路的提出

本研究在制備小諾霉素工藝中，還得到了另一個(gè)主組份即慶大霉素C1a，經(jīng)研究該組份是慶大霉素幾個(gè)主要組分中抗菌作用強(qiáng)，耳、腎毒性相對(duì)較低的組份。如何將慶大霉素C1a利用起來？是否有可能在此基礎(chǔ)上，開發(fā)一個(gè)活性更強(qiáng)、毒性更低的創(chuàng)新藥物，一直是本研究從事新抗生素研發(fā)科研人員的夢(mèng)想。正如美國(guó)Shering公司曾將西梭米星經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后制得奈替米星一樣。

于是，本研究在20世紀(jì)80年代中期開始進(jìn)行了大量的化學(xué)修飾和體內(nèi)外的活性篩選工作。最終，在慶大霉素C1a二脫氧鏈霉胺(2-D0S)1-N位上引入一個(gè)乙基制得的衍生物E-402脫穎而出，作為候選藥物，全面進(jìn)入新藥開發(fā)。

2 跋涉：從E-402到89-07到依替米星

2.1 從E-402到89-07

新藥開發(fā)被比喻為“富人的游戲”，更何況在20世紀(jì)80年代，當(dāng)時(shí)我國(guó)并沒有形成“創(chuàng)新”的氛圍，而本研究的工作單位又是一個(gè)不見經(jīng)傳的省級(jí)研究所。因此，當(dāng)時(shí)本研究在“要錢沒錢、要人沒人”的境況下提出做創(chuàng)新藥物的想法，可以說是 “天方夜譚”。

然而，本研究是幸運(yùn)的：正當(dāng)本研究感到走投無路之時(shí)，獲悉將由國(guó)家醫(yī)藥總局牽頭成立了一個(gè)國(guó)家新藥研究基金，專門資助和鼓勵(lì)從事創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)。于是本研究二人立即著手申請(qǐng)代號(hào)為E-402的半合成新抗生素項(xiàng)目，并如期參加了在北京進(jìn)行的專家答辯會(huì)，并得到了與會(huì)專家的高度評(píng)價(jià)。最終，獲得了我國(guó)有史以來第一批《國(guó)家新藥基金項(xiàng)目》的資助。為紀(jì)念這份在1989年10月獲得的如同“雪中送炭”似的新藥研究資助，本研究將原來的E-402化合物代號(hào)修改為89-07(系該項(xiàng)目的立項(xiàng)編號(hào))。隨后89-07又相繼獲得了江蘇省"九五"重大科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)BG-96013)，1996年又被列入國(guó)家1035工程，使這一優(yōu)秀的候選藥物研究得以逐步推進(jìn)。

2.2 從89-07到依替米星

為了能申請(qǐng)到國(guó)家新藥基金項(xiàng)目，本研究最早委托北京臨床藥理研究所李家泰教授做了初步的MIC試驗(yàn)、及小鼠游泳試驗(yàn)，及鎮(zhèn)江醫(yī)學(xué)院耳毒性病理切片研究，其結(jié)果證明，體外活性試驗(yàn)其抗菌活性好，且對(duì)多種耐藥菌也有效，耳毒性低下，故具有良好的開發(fā)前景。

當(dāng)1989年本研究獲得國(guó)家新藥基金項(xiàng)目后、有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)還親臨我所考察；以后又親自組織審核該項(xiàng)目的實(shí)施計(jì)劃：將國(guó)內(nèi)最有權(quán)威的研究院所和有關(guān)人員，組織進(jìn)行藥效、藥理、及毒理及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的研究；特別就最關(guān)鍵的藥效和耳腎毒性研究，均采用2個(gè)研究單位(學(xué)校)雙盲分別進(jìn)行研究，均得出了相同的好結(jié)果。由于受當(dāng)時(shí)的條件限制，在技術(shù)交流和階段總結(jié)匯報(bào)會(huì)上，科技人員采用墻報(bào)、幻燈片、投影片等方式進(jìn)行交流。條件雖然簡(jiǎn)陋，但科研人員，用自己的聰明才智，做出了一流的科研成果。此外新藥基金辦公室還請(qǐng)來了多位在新藥研究中經(jīng)驗(yàn)豐富的老專家親臨指導(dǎo)，為該新藥研發(fā)成功提供了可靠的保障。

鑒于該候選藥物對(duì)耳蝸和前庭毒性為所試驗(yàn)的氨基糖苷類抗生素中最低，以及其他安全性和有效性方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，終于1997年獲得新藥證書和生產(chǎn)批文，并由中國(guó)藥典委員會(huì)命名為硫酸依替米星。此外還獲得除中國(guó)發(fā)明專利外的美國(guó)等5個(gè)國(guó)家的PCT國(guó)際專利。

為推進(jìn)硫酸依替米星產(chǎn)業(yè)化，依替米星產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目得到了國(guó)家科技部、江蘇省科技廳、江蘇省知識(shí)產(chǎn)權(quán)局，無錫市政府的大力支持和指導(dǎo)?！澳戤a(chǎn)2000十億依替米星項(xiàng)目”被國(guó)家經(jīng)貿(mào)委、計(jì)委列為高新技術(shù)示范工程，并投資1.5億元。此后，多家企業(yè)先后受讓了硫酸依替米星的相關(guān)研究成果，該產(chǎn)品也相繼被列為了國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品、中國(guó)馳名商標(biāo)產(chǎn)品、江蘇省高新技術(shù)產(chǎn)品、江蘇省名牌產(chǎn)品和江蘇省優(yōu)秀新產(chǎn)品等。

目前，就該產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的包括硫酸依替米星原料藥以及小容量注射劑、凍干粉針等多種劑型，并且先后被納入2009版和2017版的《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，也被2010版和2015版中國(guó)藥典所收載。硫酸依替米星的發(fā)明與產(chǎn)業(yè)化極大地提升了我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新水平，也是我國(guó)自主抗生素創(chuàng)新藥物研發(fā)的典范。

該項(xiàng)目的成功開發(fā)和上市，不僅取得了顯著的經(jīng)濟(jì)效益，且實(shí)現(xiàn)了我國(guó)抗生素藥物創(chuàng)新的零突破。該成果為我國(guó)自1980—1997所資助的382項(xiàng)新藥基金項(xiàng)目中，唯一獲得一類新藥證書的半合成抗感染新抗生素。由此，先后獲得了國(guó)家醫(yī)藥局新藥研制一等獎(jiǎng)，國(guó)家優(yōu)秀專利獎(jiǎng)，國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，江蘇省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，無錫市政府騰飛獎(jiǎng)等。趙敏還曾獲第五屆吳階平-保羅·楊森二等獎(jiǎng)，江蘇省十大杰出專利發(fā)明人 。

致謝：一類新藥依替米星研究曾獲得國(guó)家各領(lǐng)導(dǎo)部門，相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員熱誠指導(dǎo)和幫助。

在此謹(jǐn)向關(guān)心，支持和領(lǐng)導(dǎo)該新藥研究項(xiàng)目的國(guó)家科委生命科學(xué)發(fā)展中心、國(guó)家新藥研究基金辦公室、衛(wèi)生部及在新藥研究過程中給予幫助并做出辛勤勞動(dòng)的北京醫(yī)科大學(xué)(現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)臨床藥理研究所、華西醫(yī)科大學(xué)(現(xiàn)四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院)臨床藥理基地、同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)(現(xiàn)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院)臨床藥理基地、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所、四川抗菌素工業(yè)研究所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、軍事醫(yī)科院藥物毒理研究所、鎮(zhèn)江醫(yī)學(xué)院、解放軍301醫(yī)院耳、鼻、喉研究所、中國(guó)藥品生物制品檢定所(現(xiàn)中國(guó)食品藥品檢定研究院)抗生素室的各位專家和同仁表示深切的謝意。

此外還要衷心地感謝老一輩的科學(xué)家：閻遜初、王嶽、焦瑞身、李煥婁、鄭昌亮、陳肖慶等教授對(duì)本研究的鼓勵(lì)！