美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會腦靜脈竇血栓形成診斷和管理指南

Saposnik G,Barinagarrementeria F,Brown RD Jr 等代表美國心臟協(xié)會卒中委員會和流行病學與預(yù)防委員會

吉康祥 吳川杰 吳隆飛 吳雅麗 徐耀銘 孟然 段建鋼 吉訓明 譯

(接第8期)

4 管理與治療

4.1 急性期管理與治療

為解決成人CVT的治療問題，我們使用下列主題詞檢索了PubMed:“cerebral vein thrombosis” or “cerebral venous thrombosis” or “sinus thrombosis” and “randomized trial”，“cerebral vein thrombosis” or “cerebral venous thrombosis” or “sinus thrombosis” and “treatment guideline”，并對檢出文獻進行回顧。此外，我們回顧了Cochrane協(xié)作組[161]、美國胸科醫(yī)師學會[162-163]、歐洲神經(jīng)科學聯(lián)盟[164]的系統(tǒng)評價和指南聲明。次要數(shù)據(jù)來源包括所審查文獻的引文列表和具有“治療-結(jié)果”聯(lián)系的隊列研究。圖4展示了CVT患者的診斷和管理的簡要流程。

4.2 機構(gòu)設(shè)置

組織化醫(yī)療被定義為由跨學科團隊基于當前最佳實踐證據(jù)的管理方案實施具協(xié)作性、高質(zhì)量、標準化、有效性和成本-效益的醫(yī)療[165]。按照卒中單元試驗的模式，組織化卒中醫(yī)療的最重要組成部分是卒中神經(jīng)病學醫(yī)師的評估、入住有專業(yè)卒中護理的卒中單元、物理治療以及職業(yè)治療[166-169]。組織化醫(yī)療是降低急性卒中后病死率和患病率的有效干預(yù)措施之一[166-167]。研究報道，卒中單元可有效減少卒中后1年的病死率、殘疾率和住院治療時間，而這些獲益均獨立于年齡、性別、卒中嚴重程度和卒中亞型之外[167，169-170]。

CVT是一種少見但具有潛在致命性的卒中病因?；谧渲袉卧t(yī)療的一般性結(jié)果，借助卒中單元對CVT患者進行最初階段的管理是合理的，可優(yōu)化醫(yī)療及最小化并發(fā)癥，并且可根據(jù)需要引入其他專家指導(dǎo)抗凝治療。

4.3 初始抗凝治療

CVT的抗凝治療有幾個基本理由，即防止血栓增長，促進血管再通，預(yù)防DVT或肺栓塞。但隨之而來的是爭議，因CVT多存在腦梗死伴出血轉(zhuǎn)化或腦出血，可使抗凝治療復(fù)雜化。對CVT的觀察性研究和臨床隨機試驗數(shù)據(jù)[10，84，136，171-181]簡要概括在表5中。

目前，有2項隨機對照試驗比較了抗凝治療與安慰劑或開放對照對CVT患者的療效和安全性，這2項試驗共79例患者[171-172]。一項隨機試驗為20例患者，將普通肝素與安慰劑進行對照，普通肝素經(jīng)劑量調(diào)整，活化部分凝血活酶時間達治療前水平的2倍[171]。該研究使用肝素3 000 U，靜脈推注后連續(xù)靜脈滴注，主要結(jié)果是于治療3個月時進行CVT嚴重程度評分，包括對頭痛、局灶性癥狀、癲癇發(fā)作和意識水平的評估；次要結(jié)果是腦出血。該研究計劃納入60例，但納入20例后，因治療獲益試驗被提前終止。隨訪3個月時，使用肝素治療的10例患者中，8例完全恢復(fù)，2例仍有輕微神經(jīng)功能缺損癥狀，均未發(fā)生腦出血；使用安慰劑的10例患者中，1例完全恢復(fù)，6例仍有輕微神經(jīng)功能缺損，3例死亡，包括發(fā)生腦出血者2例、未確診的肺栓塞患者1例。另一項隨機試驗納入了59例患者，比較了根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量的那屈肝素鈣注射液[抗凝血因子Xa 180 U/(kg·d)，分2次，皮下注射]與安慰劑組，共治療3周，隨機分至那屈肝素組的患者繼續(xù)口服抗凝治療3個月(無安慰劑對照)[172]。該研究在前3周內(nèi)采用盲法，隨后開放標簽。主要結(jié)果是日常生活活動評分、牛津卒中殘障量表評分和死亡；次要終點是癥狀性顱內(nèi)出血和其他部位嚴重出血。在治療3個月時，那屈肝素組有13.0%的患者結(jié)局不良，安慰劑組為21.0%(治療差異有利于那屈肝素)。兩組均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血(那屈肝素組有1例非致命性出血，安慰劑組有1例致死的未確診肺栓塞)。治療3個月后，6例(12.0%)那屈肝素治療患者和8例(28.0%)安慰劑組患者完全恢復(fù)。

一項Meta分析結(jié)果表明，抗凝治療與安慰劑在預(yù)后不良方面的差異趨勢提示抗凝治療有利于改善預(yù)后，相對死亡風險的OR值為0.33[161]。

第3項隨機試驗共納入了57例產(chǎn)褥期CVT女性，并排除頭部CT顯示出血患者，對其抗凝治療采取皮下注射肝素5 000 IU/6 h，劑量調(diào)整至活化部分凝血活酶時間為基線的1.5倍，維持至少產(chǎn)后30 d。對該結(jié)果的評估未采用盲法，對照組有3例患者死亡或殘留偏癱，而肝素治療組未發(fā)生死亡或偏癱[182]。

對于CVT伴腦出血患者，即使未用抗凝治療，不良結(jié)局也與出血相關(guān)。一項對那屈肝素的試驗結(jié)果強調(diào)了這一點，該試驗中共6例患者死亡，全部發(fā)生在治療前頭部CT上顯示有出血的29例患者中，無一例死亡歸因于新的或擴大的出血。這29例患者均等地分配至兩個治療組。因此，腦出血與病死率密切相關(guān)，但與治療后腦出血無關(guān)[172]。其他研究表明，CVT抗凝治療后腦出血發(fā)生率很低[171，175]。

對于存在抗凝主要禁忌證的特殊情況(如近期大出血)，臨床醫(yī)師須根據(jù)臨床情況權(quán)衡抗凝的風險與獲益。在這些情況下，對于一般的靜脈血栓形成，咨詢抗凝治療方面的專家可能是合理的。在全劑量抗凝治療被認為安全之前，如果可能的話可以考慮低強度的抗凝，或許要好于完全不抗凝。

4.4 觀察性研究的數(shù)據(jù)

關(guān)于CVT抗凝治療有多項觀察性研究，包括前瞻性和回顧性，大多來自單中心數(shù)據(jù)。并非所有研究均針對抗凝治療的探討，因為多項研究中大多患者在診斷時接受了靜脈普通肝素或低分子量肝素治療，最終使用了維生素K拮抗劑，且病死率較低，通常<10.0%，死亡常因潛在疾病(如癌癥)而非CVT，并且很少由于顱內(nèi)出血所致。大多患者的神經(jīng)功能完全恢復(fù)，極少患者發(fā)生殘疾[10，136，175-178]。數(shù)據(jù)總結(jié)在表5中。

在一項對102例CVT患者的回顧性研究中，43例有腦出血，其中27例(62.8%)接受了劑量調(diào)整靜脈肝素治療，包括4例死亡(14.8%)，14例(51.9%)完全恢復(fù)。在13例未接受肝素治療的患者中，病死率較高(69.0%)，良好結(jié)局較少(僅3例患者完全恢復(fù))[171]。

迄今為止最大的研究是ISCVT研究，該研究納入了21個國家89個中心的624例患者。大多患者接受了起始抗凝治療，16個月內(nèi)病死率為8.3%，79.0%的患者完全恢復(fù)[改良Rankin量表(mRS)評分0～1分]，10.4%的患者輕至中度殘疾(mRS評分2～3 分)，2.2%的患者仍嚴重殘疾(mRS評分4～5 分)[10]。未接受抗凝治療的患者例數(shù)很少，故無法充分探討抗凝治療與預(yù)后的相關(guān)性。CVT患者采用抗凝治療后腦出血的風險范圍為0～5.4%[136，171，181，183]。

總之，來自隨機對照試驗的有限數(shù)據(jù)加上關(guān)于CVT接受抗凝治療后結(jié)局和出血并發(fā)癥的觀察性研究的數(shù)據(jù)支持抗凝治療在CVT治療中的作用，無論治療前是否存在顱內(nèi)出血。抗凝治療似乎安全有效。寫作小組已達成共識，支持抗凝治療在CVT治療中的作用。如果給予抗凝治療，則無研究結(jié)果顯示調(diào)整劑量的普通肝素或低分子肝素在CVT結(jié)局方面存在差異。然而，在DVT或肺栓塞情況下，最近對22項研究進行的系統(tǒng)評價和薈萃分析結(jié)果顯示，低分子肝素在嚴重出血、血栓并發(fā)癥和死亡方面的風險均較低[184]。

4.5 其他治療

4.5.1溶栓治療：雖然CVT患者的神經(jīng)功能可通過抗凝治療恢復(fù)，但9.0%～13.0%的患者抗凝治療后預(yù)后不良。單純抗凝治療不能溶解大范圍的血栓，即使在肝素治療期間病情也可能惡化[2，6，10，74，84，95，164，170，172，185-191]。不完全再通或持續(xù)血栓形成可解釋該現(xiàn)象，單純抗凝治療情況下，CVT的部分或完全再通率為47%～100%[110，178，192-194]。

大多數(shù)3～6個月部分或完全再通的研究樣本量較小。包括114 例CVT患者的4項研究結(jié)果顯示，3～6個月時部分或完全再通率為82.5%(94/114)[110，178，192-193]。接受溶栓治療患者的再通率可能更高[14]。通常，如果抗凝治療后病情仍惡化，或在采取其他治療措施后顱內(nèi)高壓仍控制不滿意，則可使用溶栓治療。

已經(jīng)有許多關(guān)于侵入性方法治療CVT的報道，包括直接的導(dǎo)管藥物溶栓和直接的機械取栓和(或)聯(lián)合藥物溶栓。尚無隨機對照試驗將這些干預(yù)措施與抗凝治療比較或相互間比較，因此無隨機對照試驗支持這些干預(yù)措施。大多證據(jù)均是基于小樣本量病例系列或個案報告。

4.5.2直接導(dǎo)管溶栓：在直接導(dǎo)管溶栓中，通過鞘管或?qū)б龑?dǎo)管將標準微導(dǎo)管和微導(dǎo)絲輸送至血栓形成的靜脈竇。借助導(dǎo)絲的局部操作，可增加血栓與溶栓藥物的接觸面積，潛在地減少了溶栓藥物的使用劑量[61，113，131，150，170，188，192，195-205]。

在美國的一項回顧性多中心研究中，182例患者中有27例(14.8%)接受了血管內(nèi)溶栓治療，10例患者同時正在接受抗凝治療，26例患者(96.3%)實現(xiàn)再通，4例患者發(fā)生顱內(nèi)出血，1例患者(3.7%)死亡。

一項對169例接受局部溶栓治療的CVT患者的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，對于重癥CVT患者局部溶栓可能是有益的，溶栓可減少重癥患者的病死率，溶栓后17.0%的患者發(fā)生顱內(nèi)出血，5.0%的患者出血與臨床惡化相關(guān)[206]。

4.5.3機械取栓或局部溶栓：(1)球囊輔助取栓或局部溶栓。盡管進行了全身靜脈溶栓或局部溶栓，但靜脈竇血栓可能持續(xù)存在。球囊輔助溶栓可能更有效，因為膨脹的球囊可減少術(shù)中溶栓藥物連續(xù)沖洗，潛在地減少了所需的溶栓藥物的劑量、出血的發(fā)生以及手術(shù)時間[74，207-208]，也可在局部溶栓之前使用球囊對血栓進行一定程度的處理[112，209]。(2)導(dǎo)管取栓。對于局部溶栓后仍有廣泛血栓的患者，可考慮通過血流動力學裝置來取栓。AngioJet裝置的導(dǎo)管頭端可噴射高速等滲鹽水，通過文丘里效應(yīng)而實現(xiàn)流體動力學溶栓作用。血栓被破壞并被引導(dǎo)至裝置的第2個腔。很少發(fā)生靜脈竇壁的穿孔，其發(fā)生率是未知的，其在小樣本病例系列中有被報道。當部分再通后即移除裝置，然后另外通過微導(dǎo)管溶栓，或許可避免穿孔[187，189，193，198-199，201-202，210-211]。Merci取栓裝置也被用于清除腦靜脈系統(tǒng)血栓，其同樣需將導(dǎo)管置入靜脈竇。小的開塞螺旋形裝置通過導(dǎo)管的尖端前進至血栓中，然后將抓住的血栓緩慢拉回導(dǎo)管。同樣，該裝置可用于部分再通，然后進行普通微導(dǎo)管溶栓以避免損傷硬腦膜竇的管壁或小梁[195]。如上所述，現(xiàn)有的證據(jù)是個案報道。Penumbra系統(tǒng)是新一代取栓裝置，可用于破碎和抽吸血栓，其使用再灌注導(dǎo)管，抽吸血栓的同時將切割導(dǎo)絲通過導(dǎo)管送入并破碎目標血栓。目前僅有個例報道證明其有效性[212]。使用Penumbra系統(tǒng)治療CVT的相關(guān)風險可能類似于Merci和AngioJet系統(tǒng)。

4.5.4外科手術(shù)：隨著血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)外科手術(shù)對于靜脈血栓形成的作用越來越有限，很少需要外科手術(shù)取栓，但如果最大化藥物治療后仍發(fā)生嚴重的神經(jīng)功能惡化或視力惡化，或許可考慮[213-214]。

在最近的一項回顧性研究中，13例重癥CVT患者接受了去骨瓣減壓手術(shù)，其中11例(84.6%)獲得了良好預(yù)后(mRS評分<3分)[215]。如果大的靜脈性梗死病灶導(dǎo)致顯著的顱內(nèi)壓升高，去骨瓣減壓手術(shù)作為一種挽救生命的措施可能是需要的。同樣，大的血腫盡管少見但若伴進行性嚴重的神經(jīng)功能障礙，也可能需要考慮行外科手術(shù)清除。

綜上，只有病例報告和小樣本病例系列研究支持使用直接靜脈竇溶栓和血管內(nèi)治療。如果抗凝治療后仍出現(xiàn)臨床惡化，或因靜脈性梗死或腦出血導(dǎo)致顯著占位效應(yīng)而對標準抗凝治療無效，則可考慮這些介入技術(shù)。

4.5.5阿司匹林：無對照試驗或觀察性研究直接評估阿司匹林在CVT管理中的作用。

4.5.6激素：類固醇激素可通過減輕血管源性水腫在CVT中起作用，但類固醇可能會增加高凝狀態(tài)。在ISCVT的624例患者中進行的一項匹配的病例對照研究中，150例患者接受了類固醇激素治療(由患者的治療醫(yī)師決定是否給予類固醇激素)，然后與150例未經(jīng)激素治療的但匹配了不良結(jié)局預(yù)測因素的患者進行比較。因此，接受類固醇治療的患者與對照組有相似的特征，除了更可能有血管炎以外。在6個月時，激素治療具有更高的死亡和依賴風險，并且在排除血管炎、惡性腫瘤、炎性疾病和感染患者之后結(jié)果仍然如此。在頭部CT或MRI上有腦實質(zhì)性損傷患者中，接受激素治療的患者死亡或依賴的幾率是無激素治療患者的4.8倍。使用不同分析方法進行敏感性分析，得出的結(jié)果是相似的[216]。

4.5.7抗生素：局部感染(如中耳炎、乳突炎)和系統(tǒng)性感染(如腦膜炎、敗血癥)可能并發(fā)鄰近或遠隔部位靜脈竇血栓形成。對懷疑感染的CVT患者的管理應(yīng)包括給予適當?shù)目股睾歪槍Ω腥驹?即硬膜下膿腫或鼻竇內(nèi)化膿性病灶)的外科引流。

4.6 早期并發(fā)癥(腦積水、顱高壓、癲癇)的管理與預(yù)防

4.6.1癲癇：癲癇發(fā)作見于37.0%的成人CVT、48.0%的兒童CVT和71.0%的新生兒CVT[102，183]。尚無對CVT中抗癲癇治療的最佳時機或藥物選擇的試驗研究。對所有CVT患者啟動抗癲癇治療還是在初次癲癇發(fā)作后才開始是有爭議的。由于癲癇發(fā)作會增加缺氧損傷的風險，因此在癲癇發(fā)作后(即使僅1次)進行抗癲癇治療是合理的[217]。在無癲癇發(fā)作的情況下，預(yù)防性使用抗癲癇藥物可能是有害的(副作用的風險可能超過其益處)[196-197，209]。

有研究報道了CVT伴發(fā)癲癇的發(fā)生率和特征。在一項對91例CVT患者的研究顯示，32.0%的患者就診時伴癲癇發(fā)作，2.0%的患者在住院期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作，僅9.5%的患者出現(xiàn)晚發(fā)癲癇，但癲癇發(fā)作不是1年預(yù)后的預(yù)測因素。頭部CT或MRI顯示實質(zhì)性病變的CVT患者早期癲癇發(fā)作的可能性可增加3.7倍，有感覺缺損癥狀的患者早期癲癇發(fā)作的可能性增加7.8倍[218]。來自ISCVT的研究結(jié)果顯示，624例患者中有245例(39.3%)表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，43例(6.9%)有早的癲癇發(fā)作即癲癇出現(xiàn)在診斷后2周內(nèi)。除就診時癲癇發(fā)作外，只有診斷時頭部CT或MRI顯示幕上實質(zhì)病變(占58.0%)與較早癲癇發(fā)作有關(guān)。此外，對于有幕上病變但就診時尚無癲癇發(fā)作的患者，使用抗癲癇藥物可使2周內(nèi)癲癇發(fā)作的風險降低70.0%，盡管此結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義[197]?；谶@些研究結(jié)果，作者建議，對于有癲癇發(fā)作表現(xiàn)且存在幕上病變的急性CVT患者應(yīng)給予抗癲癇藥物。

4.6.2腦積水：上矢狀竇和側(cè)竇是腦脊液通過蛛網(wǎng)膜顆粒吸收的主要部位，蛛網(wǎng)膜顆粒是高度血管化結(jié)構(gòu)，其凸入靜脈竇，腦脊液引流入靜脈系統(tǒng)。在CVT中，蛛網(wǎng)膜顆粒的功能可能受損，而致腦脊液吸收障礙和交通性腦積水(6.6%)[14，198]。

阻塞性腦積水是CVT并不常見的并發(fā)癥，其原因是血液進入腦室系統(tǒng)，常與血栓累及大腦內(nèi)靜脈有關(guān)，可能與丘腦出血有關(guān)，且多見于足月新生兒，但可發(fā)生在所有年齡段[201，205]。腦脊液分流手術(shù)，如腦室造口術(shù)或持續(xù)性腦室-腹腔分流術(shù)是必要的。腦組織處于高靜脈壓條件下，組織灌注處于高風險狀態(tài)，與其他情況的梗阻性腦積水不同。因此，密切監(jiān)測和神經(jīng)外科會診很重要，因為不太嚴重的腦室擴大可能需要干預(yù)治療。

4.6.3顱高壓：高達40%的CVT患者表現(xiàn)為孤立性顱高壓[183]，其特征為彌漫性腦水腫，有時在頭部CT上可見側(cè)腦室變窄，臨床特征包括進展的頭痛、視乳頭水腫和第三對或第六對腦神經(jīng)麻痹。顱高壓主要是因為靜脈回流受阻致靜脈性充血，以及腦脊液吸收障礙。

尚無隨機試驗來明確最佳的治療方法。然而，合理的顱高壓管理應(yīng)綜合多種治療方法。首先，減少血栓閉塞的措施，如抗凝和可能的溶栓治療，有可能解決顱高壓的問題。其次，降低顱高壓可通過腰椎穿刺術(shù)釋放腦脊液得以迅速解決，可直至腦脊液壓力正常。但腰椎穿刺時需暫時停止抗凝藥物，故伴血栓擴展的風險。盡管缺乏隨機臨床試驗，但乙酰唑胺常被用來治療CVT患者的顱高壓[139]。乙酰唑胺在CVT急性期管理中的作用可能有限。乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，有輕微的利尿作用并且可減少腦脊液的產(chǎn)生。皮質(zhì)類固醇激素有時被使用，但已被證明無效[216]，并且可帶來高血糖和高乳酸的風險，這對腦缺血有害。如果持續(xù)性顱高壓，可能需要連續(xù)多次行腰椎穿刺術(shù)。對于難治性病例，可能需要行腹腔分流術(shù)[199]。因為長時間高顱壓可損傷視神經(jīng)而致永久性失明，因此在壓力增加期間，應(yīng)密切監(jiān)測視野和視乳頭水腫的嚴重程度。眼科會診對此有幫助。視神經(jīng)開窗減壓術(shù)是一種旨在阻止進行性視力下降的治療選擇，少數(shù)情況下是需要的。

去骨瓣減壓手術(shù)已被用于惡性動脈卒中患者，用于對常規(guī)治療無反應(yīng)的惡性顱高壓。一項對隨機試驗的匯總分析中，卒中發(fā)病48 h內(nèi)的減壓外科手術(shù)可減少病死率并改善功能結(jié)局[204]。有關(guān)去骨瓣減壓手術(shù)在CVT中作用的證據(jù)仍然有限，不論是對于有腦水腫、靜脈性梗死、神經(jīng)功能惡化的CVT，還是對于即將腦疝的CVT[200，202-203]。開顱手術(shù)的缺點是妨礙術(shù)后即刻抗凝。

建議：(1)對于懷疑細菌感染的CVT患者，應(yīng)該給予合適的抗生素，必要時對與CVT相關(guān)的化膿性感染源進行手術(shù)引流(Ⅰ類；證據(jù)水平C)。(2)對于顱內(nèi)壓增高的CVT患者，建議監(jiān)測視力，對于存在進行性視力下降者應(yīng)緊急處理顱高壓(Ⅰ類；證據(jù)水平C)。(3)對于有單次癲癇發(fā)作并有腦實質(zhì)病變的CVT患者，建議早期啟動抗癲癇藥物并維持一段時期，以防止癲癇再次發(fā)作[218](Ⅰ類；證據(jù)水平B)。(4)對于有單次癲癇發(fā)作但無腦實質(zhì)病變的CVT患者，建議早期啟動抗癲癇藥物并維持一段時期，以防止癲癇再次發(fā)作(Ⅱa類；證據(jù)水平C)。(5)在無癲癇發(fā)作的情況下，不建議對CVT患者進行常規(guī)抗癲癇藥物治療(Ⅲ類；證據(jù)水平C)。(6)對于CVT患者，以劑量調(diào)整的普通肝素或基于體質(zhì)量的全劑量低分子肝素作為起始抗凝是合理的，續(xù)以維生素K拮抗劑，無論是否存在顱內(nèi)出血[161，171-172，175，181，183](Ⅱa類；證據(jù)水平B；詳細內(nèi)容可參見“CVT的急性期管理與治療”部分的“初始抗凝治療”)。(7)收入卒中單元對于治療和預(yù)防CVT患者的臨床并發(fā)癥是合理的(Ⅱa類；證據(jù)水平C)。(8)對于顱內(nèi)壓升高的CVT患者，啟動乙酰唑胺治療是合理的。如果有進行性視力受損，其他治療措施(腰椎穿刺、視神經(jīng)減壓術(shù)或分流手術(shù))可能是有效的(Ⅱa類；證據(jù)水平C)。(9)對于強化抗凝后仍有病情惡化者，可考慮血管內(nèi)介入治療(Ⅱb類；證據(jù)水平C)。(10)大范圍水腫、腦腫脹或大量顱內(nèi)出血可致嚴重的占位效應(yīng)，使顱高壓難以控制，該類患者可考慮行去骨瓣減壓手術(shù)(Ⅱb類；證據(jù)水平C)。(11)對于CVT患者，不建議使用類固醇激素藥物，即使頭部CT或MRI存在腦實質(zhì)損傷，除非其他潛在疾病需要使用類固醇激素(Ⅲ類；證據(jù)水平B)[216]。

4.7 CVT的復(fù)發(fā)與長期管理

4.7.1抗凝或無抗凝治療情況下的復(fù)發(fā)風險：在復(fù)發(fā)高風險的患者中預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓事件(CVT或其他VTE)是預(yù)防策略的重點。在CVT中尚無對復(fù)發(fā)風險的分層方案，但具有某些血栓形成傾向或血栓易感性疾病(如癌癥)者被認為可能具有較高的復(fù)發(fā)風險。在長期預(yù)防初次或復(fù)發(fā)性CVT方面目前尚無隨機臨床試驗。對于所有類型的復(fù)發(fā)性血栓事件而言，總年復(fù)發(fā)風險為6.5%[10，117]。

成人CVT中無有關(guān)抗凝治療的二級預(yù)防試驗。僅有一些觀察性研究評估了有或無抗凝條件下的CVT或VTE的復(fù)發(fā)，因此只能通過這些觀察性研究來評估預(yù)防策略。一項來自梅奧醫(yī)學中心的隊列研究納入了154例患者，其中56例患者最初接受肝素和華法林治療，12例患者僅接受肝素治療，21例患者僅接受華法林治療[61]。77例(50%)患者接受了華法林治療(平均9個月)，其中25例患者接受了終身治療[61]。在36個月的隨訪期，20例(13%)患者發(fā)生了23次復(fù)發(fā)性VTE，大多數(shù)復(fù)發(fā)事件發(fā)生在初次CVT后的第1年。10例患者發(fā)生了復(fù)發(fā)性CVT，11例患者發(fā)生了DVT或肺栓塞。9次復(fù)發(fā)事件發(fā)生于正在服用華法林期間。經(jīng)過8年的隨訪，華法林對存活患者或無復(fù)發(fā)的存活患者無影響[61]。

來自比利時的一項隊列研究連續(xù)性納入了54例CVT患者，中位隨訪期為2.5年，8例(14.8%)發(fā)生了復(fù)發(fā)性VTE(7例DVT或肺栓塞，1例CVT和腸系膜靜脈血栓形成)。中位復(fù)發(fā)時間為2.5個月(2周至4年)。這8例復(fù)發(fā)VTE的患者中僅2例在復(fù)發(fā)時正在服用抗凝藥物，其中1例國際標準化比值為1.6，另1例國際標準化比值為2.1。6例未服用抗凝藥物的復(fù)發(fā)性VTE患者，復(fù)發(fā)事件發(fā)生于初次CVT后的2周至10個月。與未復(fù)發(fā)患者比較，復(fù)發(fā)患者在血栓形成傾向、DVT病史、因擔心禁忌證而未服用口服抗凝藥物的情況方面更為多見[176]。

ISCVT研究納入了624例CVT患者，中位隨訪期為16個月，有14例(2.2%)發(fā)生了復(fù)發(fā)性CVT，27例(4.3%)發(fā)生了其他血栓事件(16例DVT，3例肺栓塞，2例缺血性卒中，2例短暫性腦缺血發(fā)作和4例急性肢體缺血)[10]。41例復(fù)發(fā)CVT或其他血栓事件的患者中，有17例(41.5%)正在接受抗凝治療，但這些復(fù)發(fā)患者抗凝治療的類型以及抗凝達標的人數(shù)不清楚[10]。尚未見關(guān)于抗凝治療持續(xù)時間與復(fù)發(fā)事件相關(guān)性的報道。

CVT葡萄牙合作研究納入了142例CVT患者，其中51例為回顧性納入，91例為前瞻性納入。結(jié)果顯示，2例(1.4%)有CVT復(fù)發(fā)和10例(7.0%)有其他動脈或靜脈血栓形成事件(對回顧性病例的隨訪最長達16年，對前瞻性病例的隨訪最長達12個月)。對前瞻性隨訪患者，血栓形成事件的年發(fā)生率為4%(4例患者中發(fā)生了5次血栓形成事件：2次DVT，1次肺栓塞，1次缺血性卒中和1次急性肢體缺血)，其中3次事件發(fā)生在抗凝治療中，盡管事件發(fā)生時國際標準化比值水平未知。此外，所有這些事件均發(fā)生在初次CVT后的12個月內(nèi)[117]。

一項來自法國的隊列研究納入了77例CVT患者，隨訪了63個月，結(jié)果顯示，9例(11.7%)出現(xiàn)了CVT復(fù)發(fā)，8例患者的復(fù)發(fā)在前12個月，并且復(fù)發(fā)時均未處于抗凝治療中。11例患者(14.3%)有其他血栓形成事件，包括視網(wǎng)膜靜脈血栓形成、肺栓塞和動脈血栓形成，但未報道發(fā)生其他血栓事件時是否正在進行抗凝治療[175]。

有研究隨訪了145例初次CVT患者，在停止抗凝治療后中位隨訪時間為6年。5例(3.4%)患者有CVT復(fù)發(fā)，10例(6.9%)患者有其他VTE事件(下肢DVT或肺栓塞)。在前16個月，所有VTE患者中有3.4%復(fù)發(fā)，CVT患者中有1.3%復(fù)發(fā)。近半數(shù)的復(fù)發(fā)發(fā)生在停止抗凝治療后的第1年內(nèi)。輕度血栓形成傾向與復(fù)發(fā)性CVT無關(guān)，但嚴重血栓形成傾向增加了復(fù)發(fā)性DVT或肺栓塞的風險[210]?？傊?，來自意大利的研究與ISCVT研究的CVT復(fù)發(fā)率相似，在為期16個月的隨訪中復(fù)發(fā)率分別為1.3%和2.2%[10，209]。

CVT后所有血栓形成事件(CVT或其他部位血栓形成)的總復(fù)發(fā)風險約為6.5%，發(fā)生其他血栓事件的風險為3.4%[209]至4.3%[10]。有嚴重血栓形成傾向的患者發(fā)生VTE的風險更高。

4.7.2CVT和其他VTE事件的二級預(yù)防：DVT或肺栓塞和CVT有相似之處。慢性和短暫的危險因素似乎相似，女性更可能發(fā)生CVT[61]，并且選擇的血栓形成傾向的亞型在CVT和DVT或肺栓塞之間可能有所不同[211]。在ISCVT研究中，復(fù)發(fā)性CVT或其他VTE復(fù)發(fā)的總發(fā)生率為每年4.1%，其中男性和紅細胞增多癥或血小板增多癥是唯一發(fā)現(xiàn)的獨立預(yù)測因子。該研究表明，血栓復(fù)發(fā)的累計風險穩(wěn)定增加，不受抗凝持續(xù)時間的影響，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了需要進行臨床試驗，以評估短期與延長抗凝治療的安全性和療效[219]。鑒于CVT后的全身性VTE比復(fù)發(fā)性CVT更常見，可以合理地采用VTE指南來預(yù)防新的VTE和復(fù)發(fā)性CVT[219-220]。但對每例患者均應(yīng)進行風險評估(參見下文“血栓形成傾向與長期管理中的風險分層”)，對每例患者均應(yīng)考慮長期抗凝條件下的復(fù)發(fā)風險水平、意愿和出血風險，以及無抗凝條件下的血栓形成的風險[220]。

4.7.3血栓形成傾向與長期管理中的風險分層：血栓形成傾向或易感性可以是遺傳性或獲得性的?；诖笮图易尻犃醒芯?，將遺傳性血栓形成傾向的血栓事件風險分層為輕度或嚴重。在VTE患者中，在無持續(xù)抗凝治療的情況下，VTE累計復(fù)發(fā)率最高的遺傳性血栓形成傾向是抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏，2年復(fù)發(fā)率為19.0%，5年復(fù)發(fā)率為40.0%，10年復(fù)發(fā)率為55.0%。凝血酶原G20210A純合子，因子V Leiden純合子，蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏，復(fù)合型血栓形成傾向，以及抗磷脂綜合征均被歸類為嚴重的血栓形成傾向[221]。

值得注意的是，更常見的遺傳性血栓形成傾向，如因子V Leiden雜合子、凝血酶原G20210A雜合子或因子Ⅷ增多，血栓復(fù)發(fā)的風險要低得多(2年7.0%，5年11.0%，10年25.0%)，因此將其歸類為輕度血栓形成傾向[221]。Hcy是VTE常見的遺傳性或獲得性危險因素，未顯著增加復(fù)發(fā)風險[10，28]。此外，復(fù)合型血栓形成傾向(稱為雙雜合子或純合子)的患者血栓事件的年發(fā)病率和復(fù)發(fā)風險顯著增加[221]。

上述有關(guān)遺傳性血栓形成傾向的數(shù)據(jù)有幾個重點。首先，明確確定了蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏具有家族性質(zhì)，使得該類患者與散發(fā)性或獲得性血栓形成傾向者得以區(qū)別。其次，必須在血栓形成事件后至少6周進行蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏的檢測，然后通過復(fù)查和家庭成員檢查來確認。此外，在華法林治療期間難以解釋蛋白C、蛋白S的功能活性和抗凝血酶水平。因此，通常在抗凝結(jié)束后2～4周進行檢測[222-223]。最后，明顯確定的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏相對少見。

抗磷脂抗體綜合征是獲得性血栓形成傾向，與具體的實驗室判斷標準有關(guān)(狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體)，并與靜脈或動脈事件病史或流產(chǎn)史有關(guān)[224]。解釋抗磷脂抗體檢測結(jié)果時須謹慎。一方面，在有臨床表現(xiàn)時如果檢測結(jié)果正常，可以排除抗磷脂抗體綜合征；另一方面，由于疾病過程、感染、某些藥物(抗生素、可卡因、肼苯噠嗪、普魯卡因胺、奎寧等)或不明原因，可出現(xiàn)暫時性檢測結(jié)果異常。在任何給定時間，一般人群中大約5%也可能有檢測結(jié)果異常的證據(jù)，但這些情況都無臨床后果[224-225]。診斷抗磷脂綜合征需有2次或以上的實驗室檢測結(jié)果支持，間隔至少12周，被診斷為抗磷脂綜合征的患者有更高的復(fù)發(fā)性血栓事件的風險。但對于特定的患者，檢測結(jié)果不能預(yù)測并發(fā)癥及其類型或嚴重程度[226]。

無前瞻性研究對抗磷脂綜合征患者CVT復(fù)發(fā)率的報道，但該病復(fù)發(fā)性VTE的高風險符合嚴重血栓形成傾向的定義?？鼓委煶掷m(xù)時間研究顯示，抗心磷脂抗體陽性患者4年內(nèi)VTE復(fù)發(fā)率為29.0%，而抗心磷脂抗體陰性患者4年內(nèi)復(fù)發(fā)率為14.0%，并且隨著抗體滴度的增加，其復(fù)發(fā)性VTE的風險增加[227]。一項在初次原發(fā)性DVT或肺栓塞患者中進行的對比短期抗凝(3個月華法林)與延長抗凝(24個月華法林)二級預(yù)防效果的隨機對照試驗顯示，在該試驗的安慰劑組患者中，抗磷脂抗體陽性患者血栓復(fù)發(fā)風險是抗磷脂抗體陰性患者的4倍，狼瘡抗凝物陽性患者血栓復(fù)發(fā)風險是狼瘡抗凝物陰性患者的7倍[228]。目前，針對VTE患者的建議是要求對抗磷脂綜合征患者進行無限期抗凝(調(diào)整劑量華法林國際標準化比值 2.0～3.0或肝素)[220]。

4.7.4確定CVT后復(fù)發(fā)性CVT或VTE風險的其他檢測：越來越多的研究表明，在DVT或肺栓塞患者中，D-二聚體檢測可用來確定復(fù)發(fā)性VTE的風險[224，229-230]。在一項隨機對照試驗(n=608)中，停用抗凝治療后1個月，D-二聚體水平異常者復(fù)發(fā)性VTE發(fā)生率顯著增高(與停用抗凝治療1個月后D-二聚體水平仍正常者相比：15.0%比2.9%)，恢復(fù)抗凝治療則復(fù)發(fā)率下降(與未恢復(fù)維生素K拮抗劑的患者相比，P<0.02)。隨訪1.4年期間，120例D-二聚體水平異常受試者被隨機分至無抗凝治療組，有18例(15.0%)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性VTE。103例D-二聚體異常者被隨機分至恢復(fù)抗凝治療組，僅3例(2.9%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性VTE[231]。盡管該研究是隨機的(將停用抗凝治療1個月后D-二聚體水平異常者隨機化)，但非盲法，并且D-二聚體水平僅檢測了1次。此外，該研究無CVT受試者，目前在CVT患者中也無類似研究。盡管D-二聚體在VTE二級預(yù)防的長期抗凝方面的臨床作用似乎很有前景，但缺乏對D-二聚體檢測的標準化可能會限制其臨床適用性和可靠性[232]。建議：(1)檢測血栓形成傾向，包括蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏、抗磷脂綜合征、凝血酶原G20210A突變和因子V Leiden，有助于CVT患者的二級預(yù)防管理。對蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏通常應(yīng)在抗凝完成后2～4周進行，在急性期進行檢測或?qū)φ诳诜A法林的患者進行檢測，其價值非常有限(Ⅱa類；證據(jù)水平B)[222-226]。(2)對于暫時性危險因素引起的CVT，維生素K拮抗劑可持續(xù)3～6個月，目標國際標準化比值為2.0～3.0(Ⅱb類；證據(jù)水平C)。(3)對于無暫時性危險因素的CVT患者，維生素K拮抗劑可持續(xù)6～12個月，目標國際標準化比值為2.0～3.0(Ⅱb類；證據(jù)水平C)。(4)對于有嚴重血栓形成傾向(即純合凝血酶原G20210A，純合因子V Leiden，蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏，復(fù)合血栓形成傾向，或抗磷脂綜合征)的患者，包括初次CVT、復(fù)發(fā)性CVT或CVT后VTE，可考慮無限期抗凝，目標國際標準化比值為2.0～3.0(Ⅱb類；證據(jù)水平C)。(5)向血栓疾病研究領(lǐng)域的醫(yī)師咨詢將有助于對CVT患者的血栓形成傾向檢測和管理(Ⅱb類；證據(jù)水平C)。

4.8 長期并發(fā)癥的管理(不包括復(fù)發(fā)性VTE)

4.8.1頭痛：在隨訪期間，頭痛是很常見的癥狀，見于50%的CVT患者[193，205]。一般情況下，頭痛為原發(fā)性，與CVT并無關(guān)系。有研究顯示，53.0%的患者有殘留頭痛，29.0%符合偏頭痛標準，27.0%屬于緊張性頭痛[177]。55.0%的患者在隨訪期間有頭痛，45.0%的患者為輕度至中度頭痛[205]。一項對17例表現(xiàn)為孤立性頭痛的CVT患者進行研究，CVT后3個月時部分患者有殘留頭痛，其中4例表現(xiàn)為與先前類似的偏頭痛發(fā)作，2例為緊張型頭痛，2例表現(xiàn)為新發(fā)的有先兆的偏頭痛[64]。部分頭痛患者需要臥床休息或入院治療，其比例為14.0%[10]或11.0%[117]。在隨訪期間，對于出現(xiàn)持續(xù)或嚴重頭痛患者，應(yīng)進行適當?shù)臋z查以排除CVT復(fù)發(fā)。MRV有時可顯示先前閉塞的靜脈竇狹窄，但其臨床意義尚不清楚。殘留頭痛在急性期表現(xiàn)為孤立性顱高壓的患者中更為常見。在這些患者中，如果頭痛持續(xù)而MRI正常，可能需要進行腰椎穿刺來排除顱內(nèi)壓進一步升高。

4.8.2癲癇：CVT后局部或全面性癲癇發(fā)作可分為早發(fā)癲癇或晚發(fā)癲癇(時間>診斷后2周)[10，197]。遠期癲癇發(fā)作累及5.0%～32.0%的患者，且大多數(shù)癲癇發(fā)作發(fā)生于隨訪的第1年內(nèi)[175，218]。在ISCVT隊列中，11.0%的患者有遠期癲癇發(fā)作(6個月時有36例患者，1年時有55例患者，2年時有66例患者)。遠期癲癇發(fā)作的危險因素是入院時頭部CT或MRI顯示出血性病變、早期癲癇發(fā)作和偏癱。5.0%的患者有超過1次的遠期癲癇發(fā)作。CVT后癲癇同樣與入院時頭部CT或MRI上出血性病變、早期癲癇發(fā)作和偏癱有關(guān)[234]。對于有出現(xiàn)1次癲癇發(fā)作且有實質(zhì)病變的CVT患者，建議在特定的時間內(nèi)啟動抗癲癇治療以防止進一步癲癇發(fā)作。在“早期并發(fā)癥的管理和預(yù)防”一節(jié)中提供了不同情形下的建議。

4.8.3視力下降：CVT很少造成嚴重視力下降，僅見于2%～4%的CVT[55，193，235]。視乳頭水腫可以引起暫時的視力下降，如果時間延長，可能會引起視神經(jīng)萎縮和失明。視力下降通常為隱匿性，伴有進行性視野縮小，中心視力或視敏度相對保留。視力缺陷(包括視敏度下降和視野缺損)在視乳頭水腫和顱內(nèi)壓升高的患者中更為常見。診斷延遲與遠期視力缺陷風險增加有關(guān)。有視乳頭水腫或視覺缺陷主訴者應(yīng)該進行完整的神經(jīng)眼科檢查，包括視力或視敏度和正式的視野測試。

4.8.4硬腦膜動靜脈瘺：海綿竇、側(cè)竇或上矢狀竇的血栓形成可以引起遲發(fā)的硬腦膜動靜脈瘺，皮質(zhì)靜脈血栓形成可繼發(fā)軟腦膜瘺[236]。動靜脈瘺與CVT的關(guān)系相當復(fù)雜，因為(1)動靜脈瘺可能是伴有靜脈壓增高的持續(xù)性靜脈竇閉塞的遲發(fā)的并發(fā)癥；(2)如果靜脈竇再通，瘺管可以閉合并治愈；(3)動靜脈瘺可能是CVT的根本原因。CVT后硬腦膜動靜脈瘺的確切頻率尚不清楚，因為無相關(guān)隊列研究調(diào)查了長期的血管造影。在未進行系統(tǒng)性隨訪血管造影的隊列研究中，硬腦膜動靜脈瘺的發(fā)生率較低(1%～3%)[55，94，201，205，237]。腦血管造影有助于確定硬腦膜動靜脈瘺。建議：如果既往CVT患者出現(xiàn)新的持續(xù)性或嚴重的頭痛，應(yīng)考慮評估CVT復(fù)發(fā)和顱高壓(Ⅰ類；證據(jù)水平C)。

未完待續(xù)

限于版面，附圖、附表及參考文獻請參見原文

Saposnik G,Barinagarrementeria F,Brown RD Jr,et al.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011,42(4):1158-1192.