圍手術期輸血相關急性肺損傷的研究進展

耿春靜 綜述 劉慧麗 郭向陽 審校

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

輸血相關急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是輸注血液制品導致的呼吸窘迫綜合征，自主呼吸的患者主要表現(xiàn)為呼吸窘迫、低血壓和發(fā)熱，機械通氣的患者則表現(xiàn)為低氧血癥、氣管導管內(nèi)大量泡沫分泌物及低血壓，是輸血相關死亡的首要原因。本文擬對圍手術期TRALI的發(fā)病機制、患病率、危險因素、臨床表現(xiàn)、輸血方案等進行綜述，以提高麻醉醫(yī)師和外科醫(yī)師有關TRALI的風險意識，制定適合的輸血方案。

1 診斷標準

TRALI為排除性診斷，因此概念分為疑似、可疑和遲發(fā)，各有側重點。2004年美國國立心肺和血液病研究所的工作組基于臨床和影像學參數(shù)對TRALI的定義進行修訂[1]。疑似TRALI(suspected TRALI)的定義為輸血后6 h內(nèi)出現(xiàn)的急性肺損傷，而患者不存在導致急性肺損傷的其他危險因素。具體診斷標準如下：①急性起病(輸血中或輸血后6 h內(nèi)起病)；②低氧血癥，空氣環(huán)境下動脈血氧飽和度<90%或氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300；③胸部X線檢查提示雙肺浸潤陰影；④肺毛細血管楔壓≤18 mm Hg或無左心房壓力增高證據(jù)；⑤輸血前不存在急性肺損傷；⑥無其他引起急性肺損傷的風險因素。對于輸血前即存在急性肺損傷的潛在風險者(如大手術、膿毒血癥和肺炎)，如符合前5項，則為可疑TRALI(possible TRALI)；對于輸血后6～72 h出現(xiàn)急性肺損傷者，如符合后5項，則定義為遲發(fā)TRALI(delayed TRALI)。

2 患病率

以往認為TRALI是輸血相關的罕見并發(fā)癥，而目前認為TRALI是輸血相關死亡的首要原因。但因為缺乏特異性的生物標志物，因此臨床確診TRALI非常困難。Benson等[2]的研究表明，每輸注1 U血液制劑發(fā)生TRALI的風險約為0.02%，輸注新鮮冰凍血漿發(fā)生率約為1/5000 U，而輸注經(jīng)產(chǎn)婦獻血者新鮮冰凍血漿的發(fā)生率約為1/2000 U，每萬名輸血患者發(fā)生TRALI的風險為16.0%。危重患者輸血后出現(xiàn)TRALI的患病率是一般患者的50～100倍，而兒科危重患者的患病率也高于一般人群[3]。Clifford等[4]對各種外科手術患者進行的回顧性研究表明，圍術期TRALI的患病率為1.4%。

3 發(fā)病機制

3.1 二次打擊學說

第一次打擊是指患者自身的高危因素，包括膿毒血癥、心臟手術、機械通氣、大量輸血、酗酒、高齡、休克、急性腎功能衰竭、嚴重肝病、脊柱手術、肝臟手術等[5]。第二次打擊是輸血，所輸血制品內(nèi)含有的人中性粒細胞抗原(human neutrophil antigen，HNA)抗體或人白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗體，以及存儲中產(chǎn)生的生物活性的脂類物質(zhì)等，與聚集的中性粒細胞結合，導致中性粒細胞活化，在體內(nèi)釋放的因子與細胞因子同時激活肺中性粒細胞和肺內(nèi)皮細胞，導致肺毛細血管滲漏，導致肺水腫。

3.2 閾值學說

肺內(nèi)皮細胞活化是二次打擊的基本要求，然而健康患者也可能發(fā)生TRALI。顯然，單一的“二次打擊”學說并不能完全解釋TRALI，因此有研究者提出“閾值模型”學說，認為導致TRALI的前提條件是中性粒細胞活化和患者危險因素綜合后必須達到一定的閾值。閾值由兩方面因素決定：一是患者的潛在因素(第一次打擊)，即決定肺中性粒細胞啟動的能力；二是輸入的血液制品中的中性粒細胞刺激物的濃度(第二次打擊)，即介導中性粒細胞激活的能力[6]。在健康患者中，如果抗體-抗原相互作用不足以使中性粒細胞或內(nèi)皮細胞活化，TRALI就不會發(fā)生；如果相互作用超過閾值，就可能發(fā)生TRALI。而在危重患者中，通常已經(jīng)存在第一次打擊，隨后的低效性非抗體應答足以達到閾值，導致TRALI。

在圍手術期，機械通氣導致的肺損傷可顯著促進TRALI的發(fā)展。因為呼氣末容積增加可能導致肺泡過度擴張，從而引起肺泡損傷和炎癥，加重肺損傷。這些因素可能導致或加重TRAIL的第一次打擊[7]。

4 危險因素

TRALI的危險因素分為患者、輸血和手術相關三方面。

患者相關的危險因素包括年齡、肝臟疾病、吸煙、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、膿毒癥、嚴重酗酒和機械通氣等[8]。Clifford等[4]的研究顯示，年齡≥80歲的患者發(fā)生TRALI的幾率為≤69歲患者的2倍(OR=2.1)。張銳東等[9]的研究表明，有吸煙史的患者TRALI風險相應增加(OR=1.924，95%CI：1.101～3.425)，存在肝臟疾病的患者TRALI發(fā)生率也會增加(OR=2.522，95%CI：1.220～5.214)。危重患者中，膿毒癥和酗酒患者出現(xiàn)TRALI的風險增加[8]。

輸血相關的危險因素包括患者輸注了含有HLA Ⅱ類抗體、粒細胞免疫熒光試驗陽性的HNA抗體的血液制品、含有血漿成分的成分輸血[10]。另外，圍手術期大量輸血也會增加TRALI的發(fā)生。張銳東等[9]的研究中，logistic回歸分析顯示，HLA Ⅱ類抗體和TRALI風險增加有關(OR=1.862，95%CI：1.194～2.904)；圍手術期輸血量越多，發(fā)生TRALI風險隨之增加(OR=2.363，95%CI：1.095～5.099)。Toy等[11]的研究表明，來自女性供體的血漿、輸血次數(shù)增加也與TRALI有關。特殊的獻血者，如多次妊娠史的女性、有輸血史的獻血者均會增加TRALI的發(fā)生[12]。另外，血制品的儲存時間也與TRALI有關，儲存時間越長，出現(xiàn)TRALI的風險越高[11]。

Clifford等[4]的研究顯示，TRALI發(fā)生率較高的手術類型包括胸科(3%)、血管(2.7%)和移植手術(2.2%)。入住ICU時間也與TRALI有關，出現(xiàn)TRALI和未出現(xiàn)TRALI患者ICU入住時間分別為11.2 d和5.9 d。

5 臨床表現(xiàn)

TRALI的主要臨床癥狀包括呼吸困難、呼吸急促和低氧血癥，是肺血管通透性增加和肺水腫的結果。一般多見于輸注血液制劑后15 min～2 d，最常發(fā)生在輸注血液制劑后6 h內(nèi)。常見癥狀有呼吸淺促、面色發(fā)紺、咳嗽、咳非泡沫樣稀血水樣痰、心悸、煩燥、出汗等，嚴重者可出現(xiàn)低血壓，甚至休克等。另有部分患者可伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱等。常見體征：早期肺部可無異常，或呼吸音低，或僅聞及兩肺少量干啰音；隨著疾病的進展，可聞及兩肺大量干啰音或(和)哮鳴音、細濕啰音，后期可聞及大量管狀呼吸音或水泡音等。全身麻醉時，僅出現(xiàn)呼吸音減弱、低血壓、血紅蛋白尿、出血、低氧血癥和(或)發(fā)熱等輸血反應的跡象，因此更應保持警惕[13]。

TRALI沒有特異性實驗室診斷。外周血常規(guī)檢查的早期白細胞總數(shù)變化不明顯，后期大多數(shù)患者白細胞總數(shù)可增高，以中性粒細胞增高為主；極少數(shù)可表現(xiàn)為中性粒細胞減少。血紅蛋白、血小板計數(shù)變化可不明顯。血氣分析表現(xiàn)為PaO2<60 mm Hg，早期PaCO2<35 mm Hg，氧合指數(shù)≤300。常規(guī)吸氧不能明顯改善PaO2。早期胸片可無異?；騼H出現(xiàn)輕度間質(zhì)改變，表現(xiàn)為雙側肺紋理增多；繼而出現(xiàn)點斑片狀陰影，逐漸融合成大片狀或絨毛狀、彌漫性浸潤陰影，其中可見支氣管充氣征。通常無心臟擴大征象及肺血管充血表現(xiàn)。多數(shù)心電圖表現(xiàn)為竇性心動過速，少數(shù)可出現(xiàn)心律不齊等。TRALI患者的血漿B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)檢測結果往往不增高，而輸血所致容量過負荷患者的BNP明顯升高，是鑒別二者的關鍵指標之一。

另外，還可進行組織相容性抗原抗體或中性粒細胞特異性抗體檢測，但檢測結果陰性不能排除TRALI診斷。

6 鑒別診斷

輸血導致的細菌感染也可表現(xiàn)為肺損傷，如果有膿毒血癥的表現(xiàn)，在對血袋和血制品進行細菌培養(yǎng)時就應開始抗感染治療。輸血導致的過敏反應也可能出現(xiàn)呼吸急促和喘息及呼吸窘迫，因為過敏反應的主要表現(xiàn)是喉部和支氣管水腫，而不是肺水腫，因此胸片可以協(xié)助診斷。另外，過敏反應的其他體征包括面部和軀干蕁麻疹和紅斑也有助于鑒別診斷。鑒別診斷還要區(qū)別TRALI和輸血相關循環(huán)超負荷(transfusion-associated circulatory overload，TACO)[14]。TACO的臨床表現(xiàn)類似于心源性肺水腫，典型特征為頸靜脈擴張、S3奔馬律以及收縮壓增高。TRALI患者正位X線胸片呈雙肺彌漫性浸潤，無心臟肥大。血流動力學監(jiān)測有助于鑒別TRALI和心源性肺水腫，肺動脈楔壓和中心靜脈壓正?；蚪档褪荰RALI的特點。血BNP<250 pg/ml或輸血后BNP與輸血前BNP比值<1.5，提示TACO的可能性小[15]。

7 治療

TRALI的治療主要是支持性治療。一旦出現(xiàn)，應立即停止輸血，加強監(jiān)測并限制液體。糾正缺氧并改善氧合，進行吸氧治療，70%～90%的患者需要機械通氣[16]。建議使用保護性肺通氣策略，采用小潮氣量通氣，以維持較低的氣道壓和平臺壓(<30 cm H2O)；盡可能吸入較低濃度氧；必要時可進行呼吸末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)，從3～5 cm H2O開始，逐漸增至最佳PEEP壓力。如PEEP壓力>15 cm H2O，而SaO2依然低于90%，則可增加FiO2。當疾病穩(wěn)定后，逐漸降低FiO2和PEEP壓力(<5 cm H2O)，再降低PEEP?？赡苄枰约×λ幬锖涂s血管藥物維持血壓。因為液體超負荷不是導致肺損傷的主要原因，因此不推薦使用利尿劑。目前糖皮質(zhì)激素的應用仍存在爭議。

8 預防

最有效的預防措施是限制性輸血策略。對危重患者的研究表明，限制性輸血策略可降低急性肺損傷的發(fā)生率[17]。大量血制品的應用，可使住院患者圍手術期TRALI或具有潛在風險的TRALI發(fā)生率大大增加[4]。因此，制定最佳的輸血策略，既能保證血制品的最大療效，又能避免輸血相關副作用。對于處在急性炎癥期的患者，若不是緊急輸血，建議延期輸血，直至急性炎癥期減退。而行擇期手術的患者，應嚴格把握輸血指征并實施個性化輸血策略。

對重癥患者的研究表明，與輸血相關的危險因素相比，患者相關的危險因素與TRALI的發(fā)生相關性更強，提示TRALI的反生發(fā)展更取決于宿主因素，其次才是血液制品因素[18]。因此，輸血前應盡量降低患者相關的TRALI風險因素。具體包括：加強監(jiān)測，輸血前應避免休克，休克患者應優(yōu)先考慮液體復蘇。應限制機械通氣患者的氣道壓力。由于低潮氣量通氣降低了急性肺損傷患者的病死率，因此需要輸血的患者建議采用小潮氣量通氣[19]。

既然非抗體介導的TRALI的輸血相關危險因素與存儲時間有關，因此，有TRALI風險的患者可能受益于新鮮血液制品。另外有研究表明，洗滌儲存的血液制品可以降低TRALI的發(fā)生率。臨床研究也證實床旁洗滌血制品的安全可行性，但洗滌后的血制品是否預防TRALI的發(fā)生仍需要進一步研究[20]。

9 小結

TRALI是輸血相關死亡的主要原因之一。在圍手術期具有TRAI潛在風險的患者包括在ICU接受心臟、骨科和普通外科手術的患者，機械通氣或需要吸氧的患者。對于高?；颊?，使用血液保護策略來減少出血并避免不必要的術中輸血是首要的預防策略。必須輸血時，使用新鮮血液成分可有助于減少非免疫性TRALI的發(fā)生。麻醉醫(yī)師和外科醫(yī)生應該意識到圍手術期TRALI高?；颊叩奶卣?，并積極預防和處理可能發(fā)生的TRALI。