替考拉寧在特殊人群中藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展

李淵源 柴棟 王瑾 王睿 蔡蕓,*

(1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 100853)

替考拉寧(teicoplanin)是一種新型糖肽類抗生素，由游動(dòng)放線菌發(fā)酵產(chǎn)生，其殺菌機(jī)制系干擾肽聚糖中新的部分的合成過程。對(duì)厭氧和需氧革蘭陽性菌均有抗菌活性，耐藥現(xiàn)象罕見[1]，尤其對(duì)于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)體外抗菌活性良好，其抑制細(xì)胞壁合成的途徑與萬古霉素一樣[2]。

替考拉寧口服不吸收，臨床上一般采用靜脈或肌內(nèi)給藥，肌內(nèi)注射生物利用度為94%。替考拉寧與血清白蛋白的結(jié)合率高，游離部分占總藥量的6%～12%，以游離態(tài)發(fā)揮抗菌作用[3]。健康人肌內(nèi)注射替考拉寧6mg/kg，4h后血藥濃度峰值Cmax為12mg/L；靜脈注射相同劑量后，30min后Cmax可達(dá)43mg/L[4]。靜脈注射替考拉寧后處置動(dòng)力學(xué)用三指數(shù)方程描述，第一階段、第二階段和終末期半衰期t1/2α、t1/2β、t1/2γ分別為0.4～1h、4.7～15.4h和83～168h，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，分布容積Vss為0.9～1.6L/kg[5]。替考拉寧主要經(jīng)腎臟消除，腎功能正常的患者，幾乎全部以原型從尿液中排出，1/3的劑量在最初的24h內(nèi)排出體外，80%以上在16d內(nèi)排出，總清除率CLt為11mL/(h·kg)并且不依賴于給藥劑量，腎清除率CLr介于8.1～10mL/(h·kg)之間[6-7]。對(duì)于大多數(shù)革蘭陽性菌感染，推薦負(fù)荷劑量靜脈或肌內(nèi)注射替考拉寧6mg/kg，q12h 3次，維持劑量靜脈或肌內(nèi)注射6mg/kg，q24h，使替考拉寧血清谷濃度Cmin至少達(dá)到10mg/L[8]。

對(duì)于特殊病理生理狀態(tài)患者，藥物的體內(nèi)過程會(huì)受到不同病理生理狀態(tài)的影響，吸收和處置等變化較大，進(jìn)而影響藥物的作用效果和不良反應(yīng)。本文對(duì)替考拉寧在老年人、兒童和不同病理?xiàng)l件患者等特殊人群中藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行綜述，針對(duì)此類情況調(diào)整給藥劑量和給藥間隔等，為臨床合理用藥提供參考。

1 替考拉寧在老年人群中的藥動(dòng)學(xué)

由于老年人表皮和真皮萎縮，皮膚的屏障功能下降，組織血流灌注減少，經(jīng)皮藥物吸收率下降，皮下和肌肉組織同樣作用功能減弱，導(dǎo)致其對(duì)替考拉寧的吸收率不穩(wěn)定，因此老年人應(yīng)避免肌內(nèi)注射[9]； 隨著年齡的增長，人體內(nèi)脂肪量增加，水分與非脂肪組織逐漸減少，使極性藥物分布容積下降[10]。老年人由于肝臟體積減小、肝細(xì)胞數(shù)量和肝血流量減少、酯酶等部分I相代謝酶等活性下降[11]，導(dǎo)致藥物代謝能力和機(jī)體清除能力下降及藥物半衰期延長[12]。同時(shí)老年人腎小球數(shù)量減少，腎血流量降低，腎功能逐步減退，肌酐清除率CLcr平均每年下降0.75mL/min，容易造成經(jīng)腎排泄藥物蓄積中毒[13-14]。應(yīng)結(jié)合老年人的生理特點(diǎn)和節(jié)律規(guī)律，調(diào)整給藥劑量和給藥間隔。

2016版《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)》(以下簡稱“專家共識(shí)”)[1]推薦替考拉寧老年人劑量為：負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，并根據(jù)個(gè)體肌酐清除率和感染嚴(yán)重程度調(diào)整維持劑量，若CLcr范圍為10～50mL/min，維持劑量6mg/kg，q48h或3mg/kg，q24h。Rosina等[15]的研究顯示，12名老年患者[CLcr為(51.3±4.1)mL/(h·kg)]靜脈單劑量給予替考拉寧6mg/kg，藥動(dòng)學(xué)采用三室模型，給藥15min后Cmax為(45.46±4.87)mg/L，t1/2α、t1/2β、t1/2γ分別為(0.39±0.06)、(7.31±0.95)、(106.74±5.03)h，Vss為(1.34±0.10)L/kg，CLt為(10.64±0.72)mL/(h·kg)，CLr為(3.84±0.36)mL/(h·kg)，且清除率與肌酐清除率之間線性相關(guān)，由于納入老年患者CLcr與正常值較為接近，因此藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與正?；颊咻^為相似。由于老年患者肝腎功能個(gè)體差異較大，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變異較大，在一項(xiàng)納入90例老年患者[CLcr為(53.5±20.7)mL/min)]的隊(duì)列研究中[16]，給予替考拉寧標(biāo)準(zhǔn)劑量(負(fù)荷劑量6mg/kg，q12h 3次，維持劑量6mg/kg，q48h)，藥動(dòng)學(xué)采用雙室模型(沒有吸收室)，t1/2β和t1/2γ分別為(7.6±5.1)和(107.3±202.5)h，60%的患者在治療過程中半衰期發(fā)生變化(3～30倍)，與腎功能相關(guān)消除常數(shù)的變異系數(shù)范圍為125%～694%。因此，在老年患者用藥方面，需要根據(jù)肌酐清除率，在專家共識(shí)推薦的范圍內(nèi)進(jìn)行個(gè)體化給藥，提高患者治愈率，減少老年患者的不良反應(yīng)。

2 替考拉寧在兒童人群中的藥動(dòng)學(xué)

新生兒和嬰幼兒體液及細(xì)胞外液容量大，細(xì)胞內(nèi)液濃度較高，水溶性藥物的分布容積增大[17]。嬰幼兒藥物和蛋白結(jié)合能力低于成人，使血漿中游離型藥物濃度增加[18]，兒童尤其是新生兒，血腦屏障尚未發(fā)育完全，一些游離型藥物可自由通過，易導(dǎo)致某些藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[19]。兒童肝藥酶系統(tǒng)隨著年齡的增長發(fā)育逐漸成熟，I相代謝酶如P450細(xì)胞色素(CYP)的表達(dá)在發(fā)育過程中顯著改變，兒童肝臟中的CYP 450由出生時(shí)含量為成人值的30%～60%經(jīng)10年增長逐漸接近成人水平[20]，而II相代謝酶發(fā)育成熟不如I相代謝酶。新生兒和嬰幼兒由于出生時(shí)腎臟尚未發(fā)育成熟，足月兒腎小球?yàn)V過率GFR為2～4mL/min， 而早產(chǎn)兒可低至0.6～0.8mL/min，出生后8～12個(gè)月達(dá)成人水平[21]。新生兒和嬰幼兒使用經(jīng)腎臟消除的藥物，清除率較成人低，需要根據(jù)年(月)齡或腎功能發(fā)育情況減少或調(diào)整給藥劑量和給藥間隔，否則易導(dǎo)致蓄積中毒[22-23]。

“專家共識(shí)”[1]中提示，2個(gè)月以下新生兒給予替考拉寧負(fù)荷劑量16mg/kg，第1天，維持劑量8mg/kg，q24h，2個(gè)月以上兒童給予負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，能夠達(dá)到有效治療藥物濃度10mg/L，但是還需要在廣泛的真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下進(jìn)行精準(zhǔn)治療和個(gè)體化給藥。替考拉寧兒童推薦劑量建議應(yīng)用于16歲以下兒童，歐洲一項(xiàng)納入39名革蘭陽性菌感染兒童(1個(gè)月～16歲)的研究中[24]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，給藥后第4天Cmin＜10mg/L的患者比例53.85%，兩室模型推算CLt為(23±10)mL/(h·kg)，Vss為(4.138±4.14)L，從中央室到外周室一級(jí)速率常數(shù)Kcp為(3.876±8.16)/h；從外周室到中央室一級(jí)速率常數(shù)Kpc為(3.994±8.93)/h，藥時(shí)曲線下面積AUC為(527.049±166.035)mg·h/L，與成人相比，AUC更高且分布差異更大。奧地利一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)[25]，兒童(0～18歲)給予負(fù)荷劑量10～15mg/kg，q12h 3次，維持劑量10～15mg/kg，q24h，14.1%的兒童(0～18歲)Cmin＜10mg/L，72.6%的兒童(0～18歲)Cmin＜20mg/L，而對(duì)于幼兒(1～6歲)這一比例分別為24.6%和82.6%，據(jù)此建議兒童，尤其是幼兒，應(yīng)采用更高的負(fù)荷和維持劑量，以達(dá)到符合治療需要的Cmin，同時(shí)應(yīng)關(guān)注Cmax以避免不良反應(yīng)。西班牙一項(xiàng)納入21名發(fā)熱兒童(3個(gè)月～15歲)使用不同維持劑量替考拉寧的對(duì)比研究中[26]，使用相同負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，A組(9名兒童)維持劑量10mg/kg，q24h，B組(12名兒童)維持劑量20mg/kg，q24h，A組9名兒童患者中有5名兒童Cmin＜10mg/L，B組12名兒童患者Cmin均達(dá)到10mg/L，同樣說明兒童需要較高的維持劑量。

3 替考拉寧在妊娠和哺乳期婦女中的藥動(dòng)學(xué)

動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)替考拉寧具有致畸作用，且沒有相關(guān)資料證實(shí)替考拉寧可由乳汁分泌或通過胎盤，但是高劑量應(yīng)用替考拉寧時(shí)可增加大鼠的死胎率和新生鼠的死亡率，因此替考拉寧不應(yīng)用于已經(jīng)確認(rèn)妊娠(可能妊娠)以及哺乳期婦女[27-29]。

4 替考拉寧在不同病理?xiàng)l件患者中的藥動(dòng)學(xué)

4.1 重癥感染患者

感染是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者經(jīng)常面臨的問題，包括呼吸道感染、(嚴(yán)重)敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿毒癥、感染性休克等，致死率高，有研究顯示[30]， 膿毒癥ICU患者死亡率為27%，感染性休克患者這一比例為32.2%。重癥感染患者死亡率高、住院時(shí)間長，并且更常見停止或取消維持生命的措施(P＜0.001)[31]。重癥感染患者由于炎癥反應(yīng)、組織灌注不良、器官功能障礙等因素，導(dǎo)致細(xì)胞外液和肝腎功能發(fā)生較大變化，血藥濃度波動(dòng)較大，對(duì)于水溶性抗菌藥物(如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類等)，由于應(yīng)激狀態(tài)液體外流至間隙導(dǎo)致分布容積增加[32-33]；當(dāng)重癥感染患者出現(xiàn)敗血癥、創(chuàng)傷水腫、胸腔積液等癥狀時(shí)，主要器官的血流灌注增加，腎小球?yàn)V過率和腎臟清除率增加，導(dǎo)致藥物的血藥濃度降低；而對(duì)于長期臥床、腎功能損傷等患者，因腎臟清除率降低又會(huì)導(dǎo)致血藥濃度升高[34-35]。

使用替考拉寧治療成年重癥感染患者，為盡快達(dá)到有效的治療藥物濃度，應(yīng)在治療早期給予較高負(fù)荷劑量，“專家共識(shí)”[1]中推薦重癥感染患者，替考拉寧負(fù)荷劑量8～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量8～12mg/kg，q24h。在一項(xiàng)使用替考拉寧治療MRSA感染的20名重癥患者研究中[36]，給予替考拉寧10.0～13.6mg/kg，q12h 3次，負(fù)荷劑量和Cmin(18.9±5.9mg/L)之間顯示一定相關(guān)性(r=0.45, P=0.046)。

我國一項(xiàng)納入18名革蘭陽性菌感染老年重癥患者研究[37]發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷劑量q12h，維持劑量q24h，分別給予替考拉寧12、9和6mg/kg，t1/2γ分別為(70.76±11.72)、(73.60±9.48)和(80.24±6.75)h，CLt分別為(0.14±0.09)、(0.11±0.05)和(0.12±0.06)L/(h·kg)，這一濃度范圍內(nèi)Cmax和AUC與給藥劑量呈線性相關(guān)，并且在停藥后第9天、第8天和第6天，3個(gè)不同給藥劑量均維持Cmin≥10mg/L，說明當(dāng)給藥劑量6mg/kg時(shí)，可以達(dá)到治療感染的最低要求，但是對(duì)于心內(nèi)膜炎或骨感染，要求第4天Cmin范圍15～20mg/L，則給藥劑量至少為12mg/kg。在另一項(xiàng)納入52名革蘭陽性菌感染的老年重癥患者研究[38]中，應(yīng)用較高的負(fù)荷劑量(6mg/kg，q12h 6次)相比于較低的負(fù)荷劑量(6mg/kg，q12h 3次)，維持劑量均為6mg/kg，q24h，Cmin分別為(22.04±11.02)和(13.62±2.66)mg/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.3%和3.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?！皩＜夜沧R(shí)”[1]推薦重癥感染老年患者應(yīng)給予替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，在臨床實(shí)踐中是否需要調(diào)整負(fù)荷劑量，還應(yīng)依據(jù)患者情況進(jìn)一步評(píng)估。

在兒童重癥患者中，給予替考拉寧負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，無法保證Cmin達(dá)到10mg/L。在一項(xiàng)納入21名兒童重癥感染患者(7d～12歲)的研究中[39]，按上述劑量給藥后，Cmax為26.2mg/L，Vss為1.02L/kg，t1/2α和t1/2β分別為0.79和17.41h，僅有11%的兒童患者達(dá)到10mg/L。而在另一項(xiàng)針對(duì)20名重癥感染兒童患者(4個(gè)月～10歲)的研究中[40]，給予負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10或15mg/kg，q24h，藥動(dòng)學(xué)符合雙室模型，CLt為(0.23±0.12)L/h，Vss為(3.16±0.46)L，≥12個(gè)月的兒童中35%的Cmin＜10mg/L。“專家共識(shí)”[1]推薦兒童重癥感染患者使用替考拉寧負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，以達(dá)到所需治療藥物濃度，但在實(shí)際臨床使用中，這一給藥劑量能否達(dá)到治療藥物濃度，還需要結(jié)合治療藥物監(jiān)測進(jìn)行給藥方案的優(yōu)化。

4.2 腎功能不全患者

替考拉寧主要經(jīng)腎臟消除，大部分以原型從尿液中排出，對(duì)于腎功能不全的患者，替考拉寧t1/2γ明顯延長，可達(dá)102～347h[41]。腎功能不全患者腎臟灌注下降，微循環(huán)減弱，尿量減少，而血清肌酐濃度升高。有研究表明[42]，血清肌酐濃度高于1.2mg/dL可認(rèn)為腎功能不全。進(jìn)而可能導(dǎo)致急性腎損傷，降低經(jīng)腎臟消除抗菌藥物的消除率，同時(shí)需要適當(dāng)調(diào)整抗菌藥物劑量，以減少腎臟毒性[43]。對(duì)于發(fā)生較為嚴(yán)重的腎損傷，可以考慮使用透析治療等清除代謝廢物和液體，對(duì)于具有較高分布容積(＞1L/kg)，親脂性藥物和具有高蛋白結(jié)合率(＞80%)的藥物，通過透析消除較難[44]。

根據(jù)“專家共識(shí)”[1]，按CLcr值對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行分級(jí)，輕中度腎功能不全CLcr范圍10～50mL/min，推薦替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q48h或劑量減半，q24h；重度腎功能不全CLcr＜10mL/min或需要透析治療的患者，推薦替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q72h或劑量減為原來的1/3，q24h。在意大利納入5名健康志愿者和29名腎功能不全患者研究中[45]，靜脈注射單劑量替考拉寧3mg/kg，藥動(dòng)學(xué)采用三室模型，健康受試者[CLcr為(103.0±2.4)mL/min]、輕度[CLcr為(45.7±11.5)mL/min]、中度[CLcr為(16.8±3.2)mL/min]和重度[CLcr為(6.9±2.3)mL/min]腎功能不全患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：t1/2γ分別為41、75、97和124h，逐漸延長；CLt分別為(18.9±4.1)、(10.3±2.2)、(10.2±2.5)和(6.8±2.0)mL/min，逐漸降低；Vss分別為(0.84±0.23)、(0.89±0.22)、(0.95±0.18)和(1.02±0.35)L/kg，差異不明顯；AUC分別為(188±32)、(326±63)、(385±78)和(514±127)mg·h/L，逐漸增加。而美國一項(xiàng)相似的研究同樣說明了以上的結(jié)論[46]，靜脈給予5名健康志愿者和6名腎功能不全患者單劑量替考拉寧3mg/kg，t1/2γ隨著腎功能不全程度加重而延長，CLt和CLr等指標(biāo)隨著腎功能的降低而下降，且CLt和CLr與測得的CLcr顯著相關(guān)(P＜0.001)。

在法國一項(xiàng)納入6名健康受試者和13名腎功能不全患者的研究中[47]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量6mg/kg，q12h 2次，對(duì)于健康受試者，給予維持劑量6mg/kg，q24h，Cmax為40mg/L，Cmin為10mg/L；對(duì)于輕度腎功能不全[CLcr為(57.0±3.6)mL/min]患者，給予維持劑量6mg/kg，q48h，Cmax為45mg/L，Cmin為8mg/L；對(duì)于重度腎功能不全[CLcr為(9.9±1.4)mL/min]患者，給予替考拉寧維持劑量3mg/kg，q24h，Cmax為30mg/L，Cmin為12mg/L。而在日本一項(xiàng)納入106名嚴(yán)重MRSA感染患者的研究中[48]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 4次，針對(duì)腎功能不同兩組患者CLcr＞50mL/(min·m2)[中位數(shù)96.8mL/(min·m2)]和CLcr≤50mL/min/m2[中位數(shù)30mL/(min·m2)]，維持劑量分別給予9.5mg/kg，q24h和5.6mg/kg，q24h，給藥48h后血清濃度達(dá)到15mg/L比例分別為62%和80%。與“專家共識(shí)”推薦腎功能不全患者負(fù)荷劑量和維持劑量基本相符，并且肝腎毒性等不良反應(yīng)并未顯著增加(P＞0.05)[49]，為保證達(dá)到治療藥物濃度，在臨床實(shí)踐中需根據(jù)患者腎功能等具體情況個(gè)體化給藥。

4.3 低白蛋白血癥患者

由于替考拉寧的血清白蛋白結(jié)合率超過90%，且以游離態(tài)發(fā)揮治療作用，體內(nèi)白蛋白濃度能夠很大程度影響替考拉寧游離濃度進(jìn)而影響治療效果[3]。低白蛋白血癥，一般指血清白蛋白濃度低于25g/L，低白蛋白血癥患者血漿滲透壓降低，導(dǎo)致液體外滲和抗菌稀釋，增加藥物的游離部分，進(jìn)而增加其分布容積，可能導(dǎo)致藥物峰濃度降低，延長達(dá)到治療濃度的時(shí)間[50]。對(duì)于高蛋白結(jié)合率的水溶性藥物，游離部分的增加，不僅使得藥物分布更加廣泛，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致更高的腎清除率[51]。

在日本一項(xiàng)使用132個(gè)樣品(來自65名常規(guī)接受替考拉寧治療的患者)建立替考拉寧總血清濃度、血清白蛋白水平預(yù)測游離血清濃度的模型研究[52]中，95%的病例測得替考拉寧的血清游離濃度在預(yù)測濃度的0.63～1.38倍之間，當(dāng)血清白蛋白水平低于30g/L時(shí)，血清白蛋白水平的降低對(duì)游離替考拉寧濃度影響明顯。而一項(xiàng)英國納入10例非重癥慢性骨和關(guān)節(jié)感染同時(shí)白蛋白濃度低于正常值的患者(＜35g/L，中位數(shù)18g/L)研究中[53]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 4次，維持劑量12mg/kg，q24h，給藥1d和4d后，Cmax中位數(shù)分別為2.6和3.0mg/L，Cmin中位數(shù)分別為2.3和1.93mg/L，AUC中位數(shù)為28.6mg·h/L，CLt中位數(shù)為38.6L/h，Vss中位數(shù)為196.6L/kg，替考拉寧清除率和分布容積顯著升高(P＜0.001)。相比于“專家共識(shí)”[1]中骨和關(guān)節(jié)感染推薦負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q24h，Cmin需要達(dá)到10mg/L(重癥患者Cmin需要達(dá)到20mg/L)，白蛋白水平的降低嚴(yán)重影響替考拉寧的血藥濃度和相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，被認(rèn)為是導(dǎo)致Cmin＜10mg/L的最重要因素之一，增加了治療的不確定性和潛在的藥物不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中應(yīng)引起我們的警惕[54]。

4.4 嚴(yán)重?zé)齻颊?/h3>

嚴(yán)重?zé)齻颊呦啾扔谄胀ɑ颊?，更加容易感染MRSA等革蘭陽性菌，同時(shí)由于組織間隙增加、血漿容量和體表面積等的改變，往往需要調(diào)整抗菌藥物劑量，影響藥動(dòng)學(xué)相關(guān)參數(shù)[55]。在燒傷48h內(nèi)，即熱損傷的急性期，由于毛細(xì)血管通透性發(fā)生變化，血容量降低，導(dǎo)致腎血流量和腎小球?yàn)V過率下降，此時(shí)腎清除率的下降可通過抗菌藥物隨燒傷中體液大量滲出等非肝腎途徑消除而抵消。燒傷48h后，給予足夠的液體補(bǔ)充后，隨著心輸出量的增加，腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，不止相對(duì)于燒傷48h內(nèi)，而且相比于燒傷前，這一高代謝狀態(tài)通常持續(xù)數(shù)天，對(duì)于大多數(shù)水溶性抗菌藥物其腎清除率會(huì)明顯增加[56-57]。

“專家共識(shí)”[1]推薦嚴(yán)重?zé)齻颊邞?yīng)給予替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量12mg/kg，q24h。在1例針對(duì)19歲重度燒傷患者(60%體表面積，其中1/2為三度燒傷)MRSA感染的治療[55]中，使用替考拉寧負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 2次，維持劑量12mg/kg，q24h，由于CLt增加，5d內(nèi)測得Cmin始終＜8mg/L，盡管維持劑量與“專家共識(shí)”一致，但負(fù)荷劑量減少，無法達(dá)到所需治療藥物濃度。在一項(xiàng)納入15名成人和5名兒童嚴(yán)重?zé)齻颊叩难芯縖58]中，靜脈注射單劑量替考拉寧12mg/kg，成年患者藥動(dòng)學(xué)采用三室模型，12和24h后，血清濃度中位數(shù)分別為12.8和8.3mg/L，t1/2γ中位數(shù)為114h；兒童患者藥動(dòng)學(xué)符合二室模型，12和24h后，血清濃度中位數(shù)分別為7.6和5.2mg/L，t1/2β中位數(shù)為38h；燒傷創(chuàng)面組織液中替考拉寧濃度為血清濃度的60%，由于兒童血清濃度低于成人，可能需要結(jié)合臨床實(shí)際，應(yīng)用更高的給藥劑量。

4.5 血液腫瘤患者

血液腫瘤患者多為免疫功能低下的宿主，細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，往往出現(xiàn)發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少等癥狀，在化療早期，大量循環(huán)細(xì)胞溶解，蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物增加，加重腎負(fù)荷[59]，對(duì)于大多數(shù)水溶性抗菌藥物，腎功能增強(qiáng)，腎清除率增加，同時(shí)因?yàn)榛颊叱?fù)荷體液和腸外營養(yǎng)等情況，導(dǎo)致分布容積增大[60]。在針對(duì)革蘭陽性菌感染的血液惡性腫瘤患者治療中，相比于萬古霉素，替考拉寧的腎毒性等不良反應(yīng)更為少見，應(yīng)用也更加廣泛[61]。

“專家共識(shí)”雖未明確寫出血液腫瘤患者推薦劑量[1]，但是可以將中性粒細(xì)胞減少及缺乏伴發(fā)熱患者替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q24h的給藥方案作為參考。在一項(xiàng)納入30名成年血液腫瘤患者的研究[62]中，給予替考拉寧負(fù)荷劑量9mg/kg，q12h 3次，維持劑量9mg/kg， q24h，藥動(dòng)學(xué)符合三室模型，給藥后48和72h血清濃度中位數(shù)分別為15.9和18.5mg/L，AUC中位數(shù)為678.8mg·h/L，72h內(nèi)AUC與血清濃度之間呈強(qiáng)相關(guān)性(r=0.957, P＜0.001)。而對(duì)于患有血液惡性腫瘤的兒童患者，納入的85名兒童患者(0.5～16.9歲)[63]給予替考拉寧維持劑量10mg/kg，q24h，41名兒童患者的Cmin＜10mg/L，藥動(dòng)學(xué)符合兩室模型，對(duì)于嬰兒(0.5～2歲)、兒童(2～12歲)和青少年(12～16.9歲)，CLt中位數(shù)分別為0.028、0.019和0.015L/(h·kg)，僅使用維持劑量Cmin無法達(dá)到治療所需10mg/L，提示應(yīng)使用負(fù)荷劑量，為了AUC達(dá)到治療所需750mg·h/L，嬰兒需要給予替考拉寧18mg/kg，兒童需要14mg/kg，青少年需要12mg/kg。

5 預(yù)測及展望

替考拉寧作為糖肽類抗菌藥物的代表，臨床上廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重耐藥革蘭陽性菌感染，相比于萬古霉素，減少了給藥次數(shù)，耐藥性和不良反應(yīng)更低，治療周期較短[64-65]，應(yīng)用廣泛。對(duì)于大多數(shù)患者，替考拉寧負(fù)荷劑量6mg/kg，q12h 3次，維持劑量6mg/kg，q24h，Cmin能夠達(dá)到安全有效的治療濃度10mg/L[1]。而對(duì)于老年人、腎功能不全等特殊患者，需要使用較低的給藥劑量或延長給藥間隔；對(duì)于兒童、重癥感染等特殊患者，則需要較高的給藥劑量，同時(shí)根據(jù)患者生理和疾病情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整和治療藥物監(jiān)測；對(duì)于低白蛋白血癥、惡性腫瘤等患者，雖然其具體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)已有相關(guān)研究，但是如何在治療藥物濃度監(jiān)測下進(jìn)行個(gè)體化給藥，發(fā)揮藥物最佳治療效果，仍需進(jìn)一步討論和研究。本文希望通過對(duì)替考拉寧在老年人、兒童，重癥感染、腎功能不全、低白蛋白血癥、嚴(yán)重?zé)齻?、血液腫瘤患者等特殊人群中的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行綜合分析，減少替考拉寧藥物不良反應(yīng)，提高感染患者的治愈率，優(yōu)化臨床給藥方案，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供參考。