霧化吸入氨基糖苷類藥物治療MDR/XDR菌肺部感染的有效性與安全性的Meta分析

李銳 劉福 丁銳 李勝前 彭媛 何梅 趙曜 楊明,*

(1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，南充 637000；2 川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，南充 637000)

關(guān)健詞：霧化吸入；氨基糖苷；多重/廣泛耐藥菌；肺部感染；Meta分析

近年來(lái)，革蘭陰性菌特別是多重耐藥菌(multiple resistant nacteria, MDR)和廣泛耐藥菌(extensively drug resistance, XDR)在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilatorassociated pneumonia, VAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)中的檢出率不斷增多，給臨床治療帶來(lái)了極大的困難[1-2]。關(guān)于靜脈用氨基糖苷類藥物治療VAP或HAP的臨床研究較多，但是靜脈給藥較強(qiáng)的耳腎毒性，且在肺泡內(nèi)難以達(dá)到有效的濃度，臨床使用非常受限。而有關(guān)研究顯示，霧化吸入氨基糖苷類藥物可直達(dá)肺部，增大肺部藥物濃度，提高其臨床治愈率，并且可以降低對(duì)腎臟的損傷[3-4]。氨基糖苷類藥物霧化吸入法被認(rèn)為在治療重度革蘭陰性菌感染時(shí)，具有更強(qiáng)的抗菌活性以及無(wú)腎損的優(yōu)勢(shì)[5]。因此，霧化吸入是近年來(lái)提出的一種治療難治性院內(nèi)獲得性肺部感染的方法之一。但該用法屬于超說(shuō)明書用藥，且吸入治療的有效性和安全性以及最佳用量均尚無(wú)定論[6]。另外，國(guó)外相關(guān)指南指出，霧化吸入療法用作MDR/XDR革蘭陰性菌感染全身用藥無(wú)效患者的輔助治療似乎更有益，但霧化吸入可能會(huì)導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥率的增加[7-8]?；谝陨蠣?zhēng)議，本文進(jìn)行了霧化吸入氨基糖苷類藥物治療MDR/XDR菌肺部感染的有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，意在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索關(guān)于霧化吸入氨基糖苷類藥物治療肺部感染相關(guān)的文獻(xiàn)研究，檢索年限為從每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)開始到2018年4月。中文檢索詞為“霧化”、“吸入”、“阿米卡星”、“妥布霉素”、“慶大霉素”和“肺炎”；英文檢索詞為“inhalation”、“inhaled”、“aerolized”、“nebulised”、“amikacin”、“tobramycin”、“gentamycin”以及“pneumonia”。然后采用布爾邏輯進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCT)研究或臨床對(duì)照研究；霧化吸入氨基糖苷類藥物治療肺炎的研究；致病菌為MDR/XDR菌感染；患者為VAP或HAP院內(nèi)感染；結(jié)局指標(biāo)：臨床治愈率、死亡率、細(xì)菌清除率以及不良反應(yīng)(adverse effects, AEs)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT研究或非臨床對(duì)照性研究；未使用氨基糖苷類藥物及未使用霧化治療的研究；致病菌為非MDR/XDR；社區(qū)獲得性院外感染及非肺部感染；動(dòng)物試驗(yàn)；數(shù)據(jù)不完整的研究；重復(fù)性研究。

1.2.3 篩選方法

由兩位文獻(xiàn)評(píng)審人根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，然后統(tǒng)一評(píng)估所有的相關(guān)文獻(xiàn)是否有所需的數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對(duì)。若評(píng)審雙方存在分歧，則由第三評(píng)審員介入分析，最后通過(guò)討論來(lái)解決分歧。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩位評(píng)審員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，互不干擾，提取的數(shù)據(jù)應(yīng)包括：第一作者；文章發(fā)表年限；患者的平均年齡；男性比例；隨訪時(shí)間；給藥方案；臨床治愈率；死亡率；細(xì)菌清除率；AEs；是否隨機(jī)；是否有分配隱藏；是否應(yīng)用盲法；是否有失訪與退出；數(shù)據(jù)是否完整；是否有選擇性報(bào)道。

1.4 質(zhì)量評(píng)估

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量高低采用改良的Jadad評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)[9]，評(píng)分在0～7分波動(dòng)。運(yùn)用Rev Man 5.1的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)表”來(lái)評(píng)估文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[10]，根據(jù)Begg's漏斗圖的對(duì)稱性評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚存在與否，但是為了排除觀察Begg's漏斗圖的對(duì)稱性可能具有較強(qiáng)的主觀性，本文還采用Egger's測(cè)試的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)證明偏倚是否存在：P＜0.05存在偏倚；P＞0.05，不存在偏倚[11-12]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用STATA 12.0統(tǒng)計(jì)分析，其他數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用Rev Man 5.1分析。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

本文計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用集中優(yōu)勢(shì)比(odds ratio, OR)為效應(yīng)指標(biāo)，95%置信區(qū)間(confidence intervals, CI)也應(yīng)用于Meta分析。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)I2值來(lái)判斷各研究間的異質(zhì)性。若I2＜50%，P＞0.05則采用固定效應(yīng)模型(fixed-effects model, FEM)進(jìn)行分析；若I2=50%，P＜0.05則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomed-effects model, REM)進(jìn)行分析。若需要分析異質(zhì)性來(lái)源，則進(jìn)行敏感性分析和亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)估

通過(guò)對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，初篩到中英文文獻(xiàn)共586篇，通過(guò)進(jìn)一步閱讀文題、摘要和全文，最終納入13篇文獻(xiàn)[13-25]，14項(xiàng)研究(其中1篇文獻(xiàn)包含2項(xiàng)研究[21])。納入各研究的患者依存性以及治療組與對(duì)照組基線一致。本文應(yīng)用改良的Jadad評(píng)分，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，有1篇低質(zhì)量文獻(xiàn)[18]，8篇中等質(zhì)量文獻(xiàn)[13-17,23-25]，4篇高質(zhì)量文獻(xiàn)[19-22]。納入Meta分析的所有文獻(xiàn)研究的主要特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)估(表1)。

2.2 偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

用Rev Man 5.1中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)表”評(píng)價(jià)納入的每篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，有1篇文獻(xiàn)存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[18]，4篇文獻(xiàn)存在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)[19-22]，剩余的8篇文獻(xiàn)可能存在未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)[13-17,23-25]；各個(gè)文獻(xiàn)研究的單項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(圖1)。

2.3 有效性分析

2.3.1 臨床治愈率

10篇文獻(xiàn)[13-17,19-21,24,25]，共11個(gè)研究涉及臨床治愈率。實(shí)驗(yàn)組共納入411名患者，對(duì)照組共納入370名患者，按照對(duì)照組給藥方法的不同分2個(gè)亞組進(jìn)行臨床治愈率的統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果表明，各研究間存在較大的異質(zhì)性(I2=52%, P=0.02)，故采用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)組的臨床治愈率比對(duì)照組顯著增高(OR=2.24, 95%CI(1.35, 3.71), P=0.002)(圖2)。

2.3.2 死亡率

11篇文獻(xiàn)[13,15,16,18-25]，共12個(gè)研究涉及死亡率。實(shí)驗(yàn)組共納入479名患者，對(duì)照組共納入427名患者，按照對(duì)照組給藥方法的不同分2個(gè)亞組進(jìn)行死亡率的統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果表明，各研究間存在中等大小的異質(zhì)性(I2=43%, P=0.06)，故采用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的死亡率無(wú)顯著性差異[OR=0.90, 95%CI(0.65, 1.24), P=0.51](圖3)。

2.3.3 細(xì)菌清除率

9篇文章[15-17,19-22,24,25]，共10個(gè)研究涉及細(xì)菌清除率，實(shí)驗(yàn)組共納入323名患者，對(duì)照組共納入315名患者，按照對(duì)照組給藥方法的不同將其分2個(gè)亞組進(jìn)行細(xì)菌清除率的統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果表明，各研究間存在中等大小的異質(zhì)性(I2=36%, P=0.12)，故采用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)組的細(xì)菌清除率顯著高于對(duì)照組[OR=3.59, 95%CI(2.53, 5.08), P＜0.00001](圖4)。

表1 納入Meta分析各文獻(xiàn)研究的主要特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)估Tab.1 Main characteristics and quality appraisal of each studies in the Meta-analysis

圖1 各個(gè)文獻(xiàn)研究的單項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig.1 Each risk of bias item for each study

2.4 安全性分析

9篇文獻(xiàn)[13-15, 17,19-21,24,25]報(bào)道了AEs，包括感染性休克，呼吸系統(tǒng)疾病，心血管系統(tǒng)疾病，胃腸道疾病，急性腎衰竭，腎損傷以及其他不良反應(yīng)。按照發(fā)生AEs的不同類型分為7個(gè)亞組進(jìn)行安全性分析。Meta分析結(jié)果表明，各文獻(xiàn)研究間存在比較小的異質(zhì)性(I2=25%, P=0.12)，故采用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)組的AEs發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[OR=0.62, 95% CI(0.47, 0.82), P=0.0009](圖5)。

2.5 發(fā)表偏移分析

本文分別對(duì)各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏移分析，通過(guò)STATA 12.0繪制Begg's漏斗圖，圖中每個(gè)圓圈代表各個(gè)獨(dú)立研究。觀察各漏斗圖的對(duì)稱性，除個(gè)別研究可能因異質(zhì)性較大而分布在漏斗圖以外，其它各圓圈基本對(duì)稱的分布于漏斗圖的左右及上下(圖6A～C)。

應(yīng)用STATA 12.0軟件，對(duì)以上兩個(gè)Begg's漏斗圖再進(jìn)行Egger's測(cè)試。結(jié)果顯示，臨床治愈率的Egger's測(cè)試P=0.556，＞0.05，死亡率的Egger's測(cè)試P=0.679，＞0.05，細(xì)菌清除率的Egger's測(cè)試P=0.118，＞0.05，再次從數(shù)據(jù)上證明本文無(wú)發(fā)表偏倚。

2.6 敏感性分析

為了探討異質(zhì)性來(lái)源，本文對(duì)各個(gè)指標(biāo)分別進(jìn)行敏感性分析。

2.6.1 亞組分析

Meta分析結(jié)果顯示，臨床治愈率，死亡率和細(xì)菌清除率的I2值分別為52%、43%和36%，異質(zhì)性均較大，遂對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素如種族差異(歐美和亞洲)，年齡(＞60歲和≤60歲)及隨訪時(shí)間(＞4周、4周和＜4周)分別分亞組進(jìn)行敏感性分析。亞組分析結(jié)果顯示，種族、年齡和隨訪時(shí)間對(duì)分析結(jié)果影響均較小(表2)。

2.6.2 文獻(xiàn)逐一剔除分析

每個(gè)結(jié)局指標(biāo)分別逐一去除納入文獻(xiàn)來(lái)分析異質(zhì)性來(lái)源。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床治愈率分析中，剔除Kollef等[20]后對(duì)結(jié)果影響較大(I2=31%, P＜0.0001)；死亡率分析中，剔除Yohei等[23]后對(duì)結(jié)果影響較大(I2=19%, P=0.93)；細(xì)菌清除率分析中，剔除Lucy 等[22]后對(duì)結(jié)果影響較大(I2=6%, P＜0.0001)。上述各文獻(xiàn)的納入可能是導(dǎo)致異質(zhì)性來(lái)源的重要原因。

3 討論

本文通過(guò)Meta分析比較了霧化吸入氨基糖苷類藥物與靜脈注射或者空白霧化治療MDR/XDR細(xì)菌所致肺部感染的有效性與安全性。

圖2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組臨床治愈率比較的森林圖Fig.2 Forest plot for the comparison of the rate of clinical cure between treatment group and control group

圖3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組死亡率比較的森林圖Fig.3 Forest plot for the comparison of the rate of mortality between treatment group and control group

圖4 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組細(xì)菌清除率比較的森林圖Fig.4 Forest plot for the comparison of the rate of bacteria clearance between treatment group and control group

對(duì)于有效性來(lái)說(shuō)，Meta分析結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組相比，其臨床治愈率及細(xì)菌清除率均存在顯著性差異，雖然對(duì)照組的死亡率比治療組高，但兩組死亡率無(wú)顯著性差異。基于氨基糖苷類抗菌藥物靜脈給藥其組織穿透力低，難以在肺泡內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度。研究表明，通過(guò)霧化吸入抗菌藥物能使氣道痰液中的藥物濃度達(dá)到體外最低抑菌濃度的20～100倍[26]，遠(yuǎn)高于美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)中規(guī)定的常見革蘭陰性菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥折點(diǎn)，因此霧化吸入組的臨床治愈率更高以及有更強(qiáng)的細(xì)菌清除效果。但是，由于耐藥菌本身屬于難治菌，對(duì)于長(zhǎng)期臥床且免疫力低下患者，其本身預(yù)后較差，抗感染治療并不能很好的改善其臨床結(jié)局，故反映患者預(yù)后的死亡率，霧化吸入治療對(duì)于該類患者可能并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于安全性來(lái)說(shuō)，霧化吸入氨基糖苷類藥物治療的AEs發(fā)生率顯著低于未霧化組。從納入的AEs發(fā)生率數(shù)據(jù)來(lái)看，霧化吸入可能增加患者支氣管痙攣的發(fā)生率，但卻降低了患者的腎毒性且其嚴(yán)重不良反應(yīng)較對(duì)照組更少，患者較易耐受。另外，霧化吸入可在局部形成高濃度藥物累積效應(yīng)，相較于全身用藥所需劑量較小，與全身用藥相比更安全，而且費(fèi)用更低，其安全性及經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)更優(yōu)[18]，但霧化吸入時(shí)臨床醫(yī)生仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者發(fā)生AEs。

敏感性分析結(jié)果表明，種族差異、年齡和隨訪時(shí)間可能并不是異質(zhì)性來(lái)源。通過(guò)對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除后，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源可能受文獻(xiàn)Kollef等[20]、Lucy等[22]及Yohei等[23]的臨床試驗(yàn)方法學(xué)影響。Kollef等[20]提到其臨床治療失敗的原因可能是參與研究的患者來(lái)自歐美多個(gè)國(guó)家，多重耐藥病原體的流行趨勢(shì)分布不均，所以試驗(yàn)結(jié)果可能存在一定的處方偏移；Yohei等[23]的研究年限跨度較大，治療組與對(duì)照組的納入人群并不是同一平行時(shí)間段，醫(yī)療條件和技術(shù)的不斷進(jìn)步可能是該研究治療組死亡率明顯降低的重要原因之一，所以試驗(yàn)結(jié)果可能存在一定的選擇偏移。Lucy等[22]的研究中包含了萬(wàn)古霉素對(duì)耐藥陽(yáng)性細(xì)菌的細(xì)菌清除率，所以試驗(yàn)結(jié)果可能存在一定的檢測(cè)偏移。

本文仍有部分局限性。首先，有效性分析時(shí)按對(duì)照組給藥方法的不同進(jìn)行亞組分析的樣本數(shù)較小，所以小樣本分析可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性或者假陰性結(jié)果。其次，由于各個(gè)納入文獻(xiàn)的治療方案中藥物的給藥劑量不盡相同，本文無(wú)法根據(jù)給藥劑量的大小來(lái)進(jìn)行亞組分析，因此藥物劑量大小可能會(huì)導(dǎo)致一定的處方偏倚。

本Meta分析結(jié)果具有重要的臨床指導(dǎo)意義，但是受研究方法學(xué)的限制，該結(jié)論有待設(shè)計(jì)完善的進(jìn)一步、大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，以期為MDR/XDR肺部感染患者提供更有效的治療措施。

圖5 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組AEs發(fā)生率比較的森林圖Fig.5 Forest plot for the comparison of the rate of AEs between treatment group and control group

圖6 臨床治愈率(A)、死亡率(B)和細(xì)菌清除率(C)的Begg's漏斗圖Fig.6 Begg's funnel plot of the rate of clinical cure (A), the rate of mortality (B) and the rate of bacteria clearance(C)

表2 每個(gè)結(jié)局指標(biāo)各影響因素的亞組分析Tab.2 Subgroupanalysisbasedoninfluence factors of each outcome indicator