ACTN3基因R577X多態(tài)性與速度及力量外其他運動表型及 機體衰老的關聯(lián)研究述評

周文婷

摘????? 要：作為運動能力遺傳學研究的熱點目標基因，ACTN3基因R577X多態(tài)性與優(yōu)秀速度及力量素質間的關聯(lián)性已被廣泛證實。但除此以外，該多態(tài)位點的其他生理學效應研究多年來在我國尚未廣泛開展。對國際上迄今為止該多態(tài)位點與其他運動相關表型（運動適應性、運動恢復及運動損傷風險）及機體衰老間相關性研究的主要成果進行了綜述，旨在為我國開展相關研究提供參考，并為未來運動訓練方案的個性化實施和老年病的個性化防治提供新的視角。

關? 鍵? 詞：ACTN3基因;基因多態(tài)性;運動適應性;運動恢復;運動損傷風險;機體衰老;綜述

中圖分類號：G804.2??? 文獻標志碼：A??? 文章編號：1006-7116（2019）06-0139-06

Abstract： As the hot topic target gene of research on sports ability genetics， ACTN3 R577X polymorphisms correlation with excellent speed and strength qualities has been widely confirmed. But besides that， research on the other physiological effects of this polymorphism has not been widely developed in China for many years. The author gave an overview of the main results of international research on the correlation between R577X polymorphism and other sports phenotypes （sports adaptation， sports recovery and sports injury risk） as well as body aging so far， so as to provide reference for developing related research in China， and to provide a new perspective for the individualized implementation of sports training programs and the individualized prevention and treatment of aged diseases in the future.

Key words： ACTN3;polymorphism;sports adaptation;sports recovery;sports injury risk;body aging;overview

體質與運動能力是受多因素影響的復雜表型，多種微效基因及環(huán)境因素對其發(fā)揮重要作用，并存在基因-基因及基因-環(huán)境間的相互效應[1]。自1997年起體質與運動能力的遺傳學研究在全球范圍內廣泛開展，但迄今發(fā)現(xiàn)的200多個與運動能力或訓練效果相關的多態(tài)位點中，大約僅20個與優(yōu)秀運動能力確切關聯(lián)[1]，而其中，ACTN3基因R577X多態(tài)位點被國內外大量研究證實是優(yōu)秀速度及力量素質的分子標記，更被冠以“冠軍基因”用于優(yōu)秀運動員的基因選材[2]。雖然目前的R577X多態(tài)研究大多圍繞其與優(yōu)秀運動能力之間的關聯(lián)展開，但各種文獻表明，該位點也可能對其他的一系列生理表型發(fā)揮作用，如運動適應性、運動恢復和運動損傷風險，以及機體衰老過程中的肌肉功能、骨密度和能量代謝[3-8]。為此，本文綜述了迄今為止上述研究領域中的主要結果，旨在為我國研究者開展相關研究提供參考，為運動員運動訓練方案的個性化實施和老年病的個性化防治提供參考。

1? ACTN3基因R577X多態(tài)位點概述

α-輔肌動蛋白（Alpha-actinin，ACTN） 是肌動蛋白的結合蛋白，分布于骨骼肌Z線，可與細肌絲相結合來維持肌纖維的有序排列和收縮功能[9]。ACTN有4種形式，其中ACTN2和ACTN3表達于人類骨骼肌，但后者僅特異性表達于快肌纖維，并對肌動蛋白的錨定和肌纖維收縮的調節(jié)起重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，R577X多態(tài)位點定位于ACTN3基因的第16外顯子，由于發(fā)生了C→T多態(tài)，導致其編碼的577位精氨酸變?yōu)椴痪幋a蛋白的X，從而使攜帶純合型X等位基因者ACTN3缺失，表現(xiàn)為較低的快肌纖維比率[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，XX基因型的分布頻率具有顯著的種族差異，在亞洲人中約25%、歐洲白人中約18%、埃塞俄比亞人中約11%、牙買加人和非洲裔美國人中約3%、肯尼亞和尼日利亞人中則僅有1%表達該基因型[3]。目前已知，全世界ACTN3表達缺失的人口大約為15億，但由于其基本功能可由 ACTN2補償，因此其表達缺失并不致引起肌肉疾病[9]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，人類的ACTN2和ACTN3在氨基酸水平上存在80%以上的相似性，故二者間的這種強序列保守性及ACTN3的高度組織特異性表達均表明，ACTN3蛋白在快肌纖維中可發(fā)揮特殊作用[2]。

2? ACTN3基因R577X多態(tài)性與多種運動相關表型間的關聯(lián)

ACTN3基因R577X位點與優(yōu)秀運動能力間的關聯(lián)研究始于2003年。Yang等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，該多態(tài)位點的XX基因型在具有優(yōu)秀爆發(fā)力素質的運動員中分布頻率顯著低于優(yōu)秀耐力運動員和對照組，而此后研究者在世界各種族中均反復驗證了R等位基因和RR基因型與優(yōu)秀速度、爆發(fā)力及力量素質間的關聯(lián)[2，9]，并涉及了一系列的肌肉相關生理表型[2]（見表1）。而根據當前文獻，R577X多態(tài)性對運動能力外的多種運動相關表型也具有潛在影響，以下分別進行概述。

2.1? R577X多態(tài)性與運動適應性

業(yè)已證實，個體間的運動能力與運動適應性差異均受遺傳影響。然而，相較于運動能力，個體運動適應性的遺傳學研究進展較慢，截至目前，僅5項研究對R577X多態(tài)性與運動適應性間的關聯(lián)進行了探索，其中4項研究為抗阻訓練[12-15]，1項研究為有氧訓練[4]。結果發(fā)現(xiàn)，在抗阻訓練研究中，R577X多態(tài)性對個體抗阻訓練后適應性的影響程度不盡相同。其中，Erskine等[15]在對51名無訓練經歷年輕男性施加9周單邊膝伸肌抗阻訓練后發(fā)現(xiàn)，ACTN3基因型對抗阻訓練適應性無影響;而Clarkson等[12]發(fā)現(xiàn)，在對非支配臂進行12周漸進式肘屈-伸抗阻訓練后，女性中X等位基因組比RR基因型組具有更好的最大肌力提高量;Delmonico等[13]和Pereira等[14]則在分別對不同老人群體施加10周單邊膝伸肌力量訓練和12周高速爆發(fā)力訓練后發(fā)現(xiàn)，RR基因型組的爆發(fā)力和力量增加比XX基因型組更多。究其原因，上述結果間的差異可能既與各研究所采用的運動訓練方案不同有關，又與不同基因型基線水平間的異質性較大有關。但鑒于以往研究中R等位基因多見于兼?zhèn)鋬?yōu)秀速度、爆發(fā)力和力量素質的運動員中，因此有理由相信，該等位基因攜帶者會對速度、爆發(fā)力和力量訓練產生較好的適應，這一方面可能是由于R等位基因攜帶者在爆發(fā)力訓練中會發(fā)生更多的mTOR和p70S6k磷酸化，從而誘導骨骼肌肥大[16]，另一方面則可能與R等位基因攜帶者具有更高的睪丸激素水平相關[17]。

再看R577X多態(tài)性對耐力訓練后吸氧量提高水平的影響，可見18周耐力訓練后，206名男性新招募警察中XX基因型組的基線吸氧量測試分數更高。然而，這一差異在訓練后即消失，說明RR基因型攜帶者在訓練后吸氧量提高幅度更大，也就是具有更好的運動適應性[4]。盡管此前大量研究均已證實X等位基因可用于杰出耐力運動員的選材，但由于在該研究中的實驗對象是新招募的警察，故目前難以確定該結論能否反過來適用于優(yōu)秀耐力運動員，因此接下來需開展更多的耐力性訓練研究，以探索該多態(tài)性與訓練后運動員有氧能力提高間的確切關聯(lián)。

2.2? R577X多態(tài)性與運動恢復

除了運動適應性，現(xiàn)有研究結果還發(fā)現(xiàn)R577X多態(tài)性與運動引起的肌肉損傷相關[18-20]。由于在實踐中，運動員肌肉損傷的增多會減慢其恢復速度，因此，研究者推測該多態(tài)性可能對運動后的恢復具有潛在影響。在迄今為止的8項有關該位點與運動后恢復的研究中，6項研究結果顯示，X等位基因和（或）XX基因型攜帶者的肌肉損傷水平更高[6，18-22]，1項研究發(fā)現(xiàn)該多態(tài)位點對運動恢復無影響[23]，1項研究則稱訓練后RR攜帶者比XX基因型攜帶者力量降低更多[24]。

盡管上述6項研究既包括離心收縮訓練又包括長時間的耐力運動，但結果均較為一致，即X等位基因和（或）XX基因型與運動后更高的肌肉損傷表征指標水平相關。如前所述，ACTN3僅特異性表達于快肌纖維，且XX基因型會導致ACTN3的表達缺失，故快肌纖維中的 ACTN2會上調表達以補償ACTN3的功能缺失[9]。但是，因ACTN2和ACTN3均為骨骼肌內Z線的主要結構成分，Z線本身在離心收縮中又極易受損，而基因敲除小鼠模型也證實ACTN2的濃度增加會降低Z線在肌肉收縮中的穩(wěn)定性[25]，由此可以推測，運動后XX基因型攜帶者肌肉損傷的增多和恢復速度的下降主要是蛋白結構改變的結果。但要強調的是，上述研究結果涉及的實驗對象樣本量均較低（總數376名，平均47名），其中樣本量最高的研究又發(fā)現(xiàn)R577X多態(tài)性與訓練后的肌肉損傷無關[23]，因此上述結果能否推廣尚不明確。另外，由于人群中XX基因型的分布頻率較低，而上述研究中XX基因型最多僅48名，且結果未能證實該多態(tài)性與訓練后肌肉損傷的關聯(lián)，故未來需進一步增加實驗對象樣本量以明確該多態(tài)性對運動恢復的確切影響。

2.3? R577X多態(tài)性與運動損傷風險

關于R577X多態(tài)性與運動損傷風險間的關聯(lián)，迄今為止共有6項相關研究，其中3項聚焦于踝關節(jié)扭傷[5，26-27]，另3項則分別研究了非接觸性損傷[28]、職業(yè)足球運動員的損傷情況[29]和勞累性橫紋肌溶解癥（exertional rhabdomyolysis，ER）[30]。在上述研究中，多數研究者發(fā)現(xiàn)，R等位基因和（或）RR基因型具有抗損傷保護效應[5，26-29]，而唯一與上述結果相悖的研究則報道稱，女性中R等位基因攜帶者比X等位基因攜帶者具有更高的肌肉損傷風險[28]。分析可知，ER的產生機制其實與運動后肌肉損傷的發(fā)生機制十分類似，均為運動中Z線的損傷增多，而踝關節(jié)扭傷的發(fā)病機制則可能與肌肉功能相關，即由于R等位基因攜帶者具有更高水平的肌肉量（尤其是Ⅱ型肌纖維），因此更易于獲得力量素質[9]。而綜合前面研究中R等位基因具有抗損傷保護效應的發(fā)現(xiàn)可知，R等位基因的這種抗損傷保護效應其實是該等位基因在力量素質及運動后肌肉損傷方面效應的綜合體現(xiàn)[3]，至于在女性中發(fā)現(xiàn)的相反結果，則需更多研究進一步確認。

3? ACTN3基因R577X多態(tài)性與機體衰老間的關聯(lián)

隨著人類壽命的延長和老齡化時代的來臨，人們因機體衰老導致的運動受限情況越來越多，不僅降低了個人的生活品質，也造成了社會醫(yī)療開支的大幅攀升。健康受多種因素影響，因此，當前的研究熱點多集中于老年病預防與老齡期身體機能維持領域，一系列與健康性衰老相關的身體機能指標被納入研究，如何維持肌肉力量則是其中的重要內容。鑒于R577X多態(tài)性與優(yōu)秀運動員的多種肌肉相關表型均顯著相關（見表1），故研究者推測該多態(tài)性也可影響機體的健康性衰老。

3.1? R577X多態(tài)性與機體衰老過程中的肌肉量和肌肉功能

伴隨年齡增長，骨骼肌的肌肉量和功能均會下降，即臨床上的肌少癥。事實上，該過程并非始于中、老年，而是從約25歲時就已開始，到40歲時可減少肌肉量峰值凈重的10%，70歲時則可減少40%[31]，從而導致老年人跌倒風險的上升和機體整體機能的衰退。迄今為止，有多項涉及R577X多態(tài)性與老年人肌肉量及功能間關聯(lián)的研究出現(xiàn)，多數結果認為R577X多態(tài)性對老年人的肌少癥風險及維持老年人肌肉功能、肌肉量具有潛在協(xié)調作用，R等位基因攜帶者的肌少癥患病風險更低而肌肉力量及功能更好[32-37]，少數研究則未發(fā)現(xiàn)該多態(tài)與老年人肌肉相關表型及功能間存在關聯(lián)[38-39]。

為何老年R等位基因攜帶者具有更低的肌少癥風險和更高的肌肉力量與肌肉功能？分析可知，其背后機制源于該等位基因在Ⅱ型肌纖維中的表達量較高[33-34]。已知Ⅱ型肌纖維的萎縮是肌少癥的特征之一，而攜帶R等位基因的老人因更利于維持快肌纖維的大小與數量，從而不僅肌肉功能更好，跌倒與肌少癥的風險也更低。此外，鑒于抗阻訓練是目前預防肌少癥的一項重要手段，而前述研究已證實R577X多態(tài)性會影響受試者的運動適應性[12-15]，即抗阻訓練后，老年人中的R等位基因、特別是RR基因型攜帶者不僅肌肉力量更好，爆發(fā)力提高效果也更顯著[13-14]，故由此可知，該多態(tài)與老年人的抗阻訓練適應性同樣相關，而R等位基因攜帶者具有更好的抗阻訓練適應性。

3.2? R577X多態(tài)性與機體衰老過程中的骨密度

低骨密度水平通常與全因死亡率、中風死亡及骨折風險的增加相關。因此，對老人而言，骨密度下降與骨質疏松的風險遠比肌肉量下降及肌肉功能缺失危害性更大，后果也更嚴重[31]。截至目前，3項研究對老年人中R577X多態(tài)與骨密度缺失間的關系進行了探索，結果表明，R等位基因是抗老齡性骨密度缺失的保護性遺傳標記[37，40-41]。對于該效應的作用機制，目前存在兩種解釋。第一種解釋發(fā)現(xiàn)，握力及增加的肌肉量均與骨密度成正相關[7]，因此，表達R等位基因所導致的肌肉量及力量的增加可保護其攜帶者不致出現(xiàn)骨密度缺失。而由于老年人中該等位基因攜帶者往往肌肉量與肌肉功能更好，故他們在生活中更樂于運動，日常骨架的承重也更多，從而更利于其骨骼結構的維持，骨密度缺失也更少[31]。另一種解釋發(fā)現(xiàn)，缺失ACTN3的基因敲除小鼠骨密度更低，且ACTN3可表達于骨組織并參與骨質疏松的發(fā)生，而與此同時，小鼠的成骨細胞數下降，成骨細胞活動則增強[40]。鑒于上述兩種機制可分別較好地解釋R等位基因及XX基因型對骨密度的影響，因此可以認為，R577X位點不同基因型老人中骨密度缺失間的個體差異其實可能是上述兩種機制共同作用的結果。

3.3? R577X多態(tài)性與機體衰老過程中的能量代謝水平

除了肌肉量與骨密度下降，一系列的代謝相關疾病，如胰島素抵抗和2型糖尿病，也多發(fā)于老年人中。盡管目前全球此類疾病的致死率持續(xù)下降，但它們卻可引起未來健康風險的增加與認知能力的下降[31]。鑒于高水平的肌肉量通常與較好的胰島素敏感性相關[32]，而R等位基因攜帶者又通常具有更大的肌肉橫截面積和較好的肌纖維類型[36]，因此研究者推測R577X多態(tài)性對老年人的2型糖尿病風險可發(fā)揮直接或間接的作用。當前，涉及此領域的研究數量有限，但研究者已發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人中的XX基因型分布頻率顯著高于對照組[42]，表明X等位基因可提高老年人的2型糖尿病風險。究其原因，研究者認為這與XX基因型可潛在增加脂肪酸氧化和糖原儲存，從而導致骨骼肌的代謝改變有關，并在ACTN3基因敲除小鼠中得到了驗證[43]，但遺憾的是，此結果目前并未在人類中進行檢驗，故該多態(tài)是否與老年人2型糖尿病的患病風險相關，仍需進一步明確。

除2型糖尿病外，研究者認為ACTN3基因還可通過造成其他代謝紊亂來影響健康。在2017年的一項鼠模型研究中，研究者發(fā)現(xiàn)XX基因型具有抗肥胖的保護效應[8]，但在后續(xù)人類研究中未發(fā)現(xiàn)上述關聯(lián)[8，44];而與此類似，有研究報道稱，年輕人中的X等位基因可正向影響其他健康指示指標（如血壓[45]和HDL-C[46]），但上述結果在老年人中是否具有同樣適用目前仍需進一步檢驗。

綜上所述，迄今為止已有大量研究證實了遺傳對運動員優(yōu)秀運動能力的影響，而其中，ACTN3基因的R577X多態(tài)是研究的熱點之一。但事實上，大量研究表明該多態(tài)性不僅可影響速度、爆發(fā)力和力量素質，還可影響其他的運動相關表型及老年人的肌肉、骨骼和糖、脂代謝情況，其中RR基因型與較好的運動后適應性、更低的訓練后肌肉損傷水平、較低的運動損傷風險、老年人中較好的肌肉功能、骨密度及潛在代謝健康水平相關，XX基因型則各項表型均較差。因此，盡管當前該基因的多態(tài)研究仍主要集中于優(yōu)秀運動能力方面，在前述領域中開展研究較少且結論時有不同，但鑒于上述研究結果一旦確認即可用于未來運動員訓練方案的個性化實施和老年病的個性化防治，從而提高運動員的訓練效果和老年人的生活品質，故未來應在上述領域投入更多的資源與關注，并對當前研究中的各個未確定結論逐一加以確認，而本文則旨在拋磚引玉，為我國相關研究的開展提供參考和新的視角。

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