糖尿病痛性神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素的研究

丁勝蘭 劉智平

摘要：糖尿病痛性神經(jīng)病變（PDN）是一種臨床常見(jiàn)以疼痛為主要特征的周圍神經(jīng)病變，患者可出現(xiàn)劇烈的肢體疼痛、伴睡眠障礙及抑郁，同時(shí)易發(fā)生足部潰瘍，甚至導(dǎo)致截肢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前PDN發(fā)病機(jī)制尚未明確，探究PDN的危險(xiǎn)因素對(duì)于疾病早期預(yù)防具有重要意義。本文通過(guò)對(duì)PDN的危險(xiǎn)因素研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為臨床防治PDN及探索發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：痛性神經(jīng)病變;糖尿病;危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)：R587.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.014

文章編號(hào)：1006-1959（2019）23-0051-04

Research on Risk Factors of Painful Diabetic Neuropathy

DING Sheng-lan，LIU Zhi-ping

（Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Painful diabetic neuropathy （PDN） is a common peripheral neuropathy of diabetes characterized by pain， patients with limbs pain， sleep disorders and depression，meanwhile，patients with PDN are prone to foot disease， which can lead to amputations，severely affecting the quality of life. The pathogenesis of PDN is unclear. It is of great significance for early prevention to explore the risk factors of PDN. This article summarizes the current states of risk factors for PDN， in order to provide some reference for clinical treatment and prevention of PDN and exploration the pathogenesis of PDN.

Key words：Painful diabetic neuropathy;Diabetes mellitus;Risk factors

糖尿病痛性神經(jīng)病變（painful diabetic neuropathy，PDN）是一種臨床常見(jiàn)的周圍神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端受累肢體對(duì)稱性疼痛，其發(fā)生率為21%～53.7%[1-3]，且其發(fā)生率隨糖尿病發(fā)生率的增加而不斷增加[4]。與無(wú)痛性神經(jīng)病變（painless diabetic neuropathy）患者相比，PDN患者的睡眠、生活質(zhì)量和工作效率受到嚴(yán)重影響[5，6]，醫(yī)療負(fù)擔(dān)也隨之加重[7]，此類患者常合并焦慮和抑郁等心理問(wèn)題，其焦慮和抑郁的程度與疼痛程度呈正相關(guān)[8]。目前PDN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，探索疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素可幫助臨床醫(yī)護(hù)人員識(shí)別 PDN高危人群，采取針對(duì)性措施防治PDN。本文對(duì)PDN危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在全面了解和評(píng)價(jià)PDN的危險(xiǎn)因素，幫助醫(yī)護(hù)人員識(shí)別PDN的危險(xiǎn)因素及更好的防治PDN。

1人口學(xué)特征

1.1性別? 研究表明，女性糖尿病患者PDN的發(fā)生率高于男性[9，10]，提示性別可能與PDN發(fā)生相關(guān)。Jambart S等[1]流行病學(xué)調(diào)查表明，性別是糖尿病患者發(fā)生PDN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，女性發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)較男性高27%。Abbott CA等[2]研究表明，女性出現(xiàn)疼痛神經(jīng)病變癥狀的風(fēng)險(xiǎn)比男性高50%。Jane SW等[3]研究發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)比男性高68%。Kim SS等[11]研究發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)比男性高49%。上述研究表明女性糖尿病患者更易發(fā)生PDN，其原因可能與女性疼痛感知的敏感性更高有關(guān)[12]。然而有研究表明[13]，在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中女性占比高于男性，而在PDN患者中男性所占的比例高于女性，提示男性發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)可能高于女性，出現(xiàn)這種研究間結(jié)論不一致的情況可能與研究人群和樣本量有關(guān)。

1.2年齡? 年齡與PDN的發(fā)生有關(guān)。Jmbart S等[1]研究結(jié)果顯示，與<50歲的患者相比，50～64歲和≥65歲的患者發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.75倍和1.13倍。Abbott CA等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與2型糖尿病PDN患者相比，年齡與1型糖尿病痛性神經(jīng)病變患者的關(guān)系更加密切。Acker KV等[14]研究表明，年齡每增加10歲，PDN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將增加0.47倍。

1.3民族和地區(qū)? 不同的民族發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)可能是不同的。研究發(fā)現(xiàn)[2]，東南亞人發(fā)生PDN的可能性較非洲加勒比人和歐洲人增加了50%。另一研究結(jié)果顯示[1]，與居住于埃及的糖尿病患者相比，居住地在海灣國(guó)家和黎巴嫩的糖尿病患者發(fā)生痛性神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)將分別降低56%和34%，但這類人群的民族特征未在文中提及。民族和居住地區(qū)對(duì)PDN發(fā)生的影響可能與生活習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療條件有關(guān)。

1.4體質(zhì)指數(shù)（BMI）? BMI由體重（kg）/身高（m2）而得，是衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。BMI與PDN的發(fā)生有一定相關(guān)性。研究表明[15]，BMI是PDN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且BMI每增加1 kg/m2，糖尿病患者發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)增加22%。BMI≥30 kg/m2的糖尿病患者發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)較BMI<30 kg/m2的患者高35%[1]。其相關(guān)機(jī)制可能與以下有關(guān)：①力學(xué)和結(jié)構(gòu)假說(shuō)：重量增加了關(guān)節(jié)和脊柱的負(fù)擔(dān)，是疼痛與肥胖關(guān)系的機(jī)制之一;②肥胖者炎癥因子白介素-6（IL-6））和C-反應(yīng)物蛋白（CRP）的表達(dá)上調(diào)，瘦素水平的增加，維生素D的減少均可能是導(dǎo)致疼痛發(fā)生的機(jī)制[16]。但Pruitt IJ等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PDN患者與無(wú)痛性神經(jīng)病變患者BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組體重比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即無(wú)痛性神經(jīng)病變患者的體重更重。

2疾病相關(guān)特征及合并癥

2.1糖尿病類型? Jambart S等[1]通過(guò)對(duì)387例1型糖尿病（T1DM）患者和3710例T2DM患者行多因素分析，結(jié)果表明T1DM患者發(fā)生PDN的可能性比T2DM患者高約60%。而Abbott CA等[2]通過(guò)對(duì)1338例T1DM患者和14206例T2DM患者進(jìn)行分析，結(jié)果表明T2DM患者出現(xiàn)疼痛的神經(jīng)病變癥狀的危險(xiǎn)度較T1DM患者高83%，調(diào)整年齡和糖尿病病程后，這種危險(xiǎn)度上升到110%。Ahmad SF等[17]研究結(jié)果表明，T2DM患者較T1DM患者有更高的痛性神經(jīng)病變發(fā)生率，但Jambart S等和Ahmad SF等的研究未調(diào)整其他因素，說(shuō)明糖尿病類型可能與PDN的發(fā)生有關(guān)，但T1DM和T2DM在PDN中發(fā)病機(jī)制中的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.2糖尿病病程? 糖尿病病程是周圍神經(jīng)病變的影響因素[18]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程與PDN的發(fā)生有關(guān)，糖尿病病程超過(guò)10年與病程10年以內(nèi)的患者相比，PDN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.43倍[1]，且糖尿病病程每增加1年，PDN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加9%[14];病程每增加5年，PDN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14%[19]。上述研究提示臨床醫(yī)護(hù)人員在對(duì)糖尿病患者進(jìn)行周圍神經(jīng)病變的篩查的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注患者的神經(jīng)疼痛癥狀，并采取針對(duì)性治療和護(hù)理措施。

2.3血糖控制? 空腹血糖、糖化血紅蛋白是糖尿病痛性神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20，21]。Pai YW等[22]研究納入275例T2DM患者進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，結(jié)果表明空腹血糖變異系數(shù)與PDN的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。Oyibo SO等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PDN患者的平均血糖值、血糖漂移的平均振幅和M值（測(cè)量任意點(diǎn)的葡萄糖偏差）均高于無(wú)痛性神經(jīng)病變患者。以上研究結(jié)果提示不論是T1DM還是T2DM，血糖控制相關(guān)的參數(shù)均與PDN的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，提示良好的血糖控制可能對(duì)預(yù)防或延緩PDN的發(fā)生具有重要意義，可進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.4糖尿病并發(fā)癥? 糖尿病并發(fā)癥及其他合并癥糖尿病的并發(fā)癥并非互相獨(dú)立，而是互相影響。有研究表明[1]，糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病痛性神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示微血管病變可能在PDN的發(fā)病機(jī)制起一定作用。此外，高血壓、高血脂、肥胖及既往腦血管病史等[11，14]合并癥的存在與糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)，與非痛性神經(jīng)病變患者相比，痛性神經(jīng)病變患者合并癥更多。踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）可以反應(yīng)外周? ?動(dòng)脈閉塞的情況，不正常的ABI（即ABI<0.9）會(huì)使 糖尿病痛性神經(jīng)病變發(fā)生的可能性增加將近2.5倍，提示動(dòng)脈硬化疾病與糖尿病痛性神經(jīng)病變發(fā)? 生有關(guān)[3]。

2.5神經(jīng)病變檢查? 研究發(fā)現(xiàn)[24]，糖尿病患者自主神經(jīng)功能、振動(dòng)覺(jué)閾值與PDN相關(guān)，提示小纖維神經(jīng)功能與PDN有一定相關(guān)性。密歇根神經(jīng)病變篩查指數(shù)（Michigan neuropathy screening index，MNSI）是評(píng)價(jià)神經(jīng)病變的常用工具之一，MNSI≥2分表示存在糖尿病周圍神經(jīng)病變。Jane SW等[3]研究發(fā)現(xiàn)，MNSI≥2分比MNSI<2分的糖尿病患者發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)增加69%。Spallone V等[15]研究采用改良密歇根糖尿病神經(jīng)病變?cè)u(píng)分（Michigan diabetic neuropathy score，MDNS）工具評(píng)價(jià)糖尿病神經(jīng)病變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MDNS的分值與PDN獨(dú)立相關(guān)，且MNSI每增加1分，發(fā)生PDN的風(fēng)險(xiǎn)增加27%。Themistocleous AC等[25]通過(guò)多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（Toronto clinical scoring system，TCSS）評(píng)估糖尿病患者神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度，TCSS與神經(jīng)性疼痛呈正相關(guān)。Raputova J等[9]研究發(fā)現(xiàn)，改良版的多倫多臨床神經(jīng)病變得分、熱痛覺(jué)、溫度覺(jué)與PDN獨(dú)立相關(guān)。以上研究均說(shuō)明PDN的發(fā)生與大、小纖維神經(jīng)功能均有關(guān)聯(lián)。

3生活方式

有研究表明[26]，改變生活方式可以減少糖耐量受損人群的糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生率、降低糖尿病相關(guān)死亡率，說(shuō)明生活方式對(duì)于糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。不良的生活方式可能會(huì)影響糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。研究表明[27，28]，飲酒和吸煙這兩種不良生活方式與糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)。缺乏運(yùn)動(dòng)也是PDN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。Jane SW等[3]研究將運(yùn)動(dòng)分為規(guī)律運(yùn)動(dòng)和不規(guī)律運(yùn)動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)與PDN的發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)，但值得注意的是不規(guī)律運(yùn)動(dòng)的OR值為1.45。已有的小樣本干預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，短期的運(yùn)動(dòng)干預(yù)（太極或有氧的跑步機(jī)鍛煉）可明顯減輕PDN患者的疼痛? ? 程度、改善患者的生活質(zhì)量[30]。生活方式干預(yù)是一種低成本高收益的方法，為明確生活方式改變對(duì)PDN的影響，可進(jìn)一步開展相關(guān)研究。依從性在疾病治療中常扮演重要角色，2018年沙特阿拉伯一項(xiàng)樣本量? 為242例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)[21]，治療依從性與PDN發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注糖尿病患者健康教育，提高患者依從性，不僅可以加強(qiáng)治療效果，同時(shí)在預(yù)防或延緩并發(fā)癥方面具有重要意義。

4生化指標(biāo)

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是巨噬細(xì)胞分泌的由157個(gè)氨基酸組成的可溶性多肽，主要參與炎癥和免疫反應(yīng)。研究表明[31]，高水平TNF-α是PDN發(fā)生的危險(xiǎn)因素?？赡芘c機(jī)體受到高血糖或其他因素刺激后激活巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生大量炎癥因子TNF-α，誘發(fā)疼痛反應(yīng)的機(jī)制有關(guān)[32]。Doupis J等[33]研究表明，PDN患者的CRP水平和可溶性細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）水平高于無(wú)痛性神經(jīng)病變患者，提示炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙可能與PDN有一定關(guān)聯(lián)。此外，高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、尿蛋白被認(rèn)為糖尿病痛性神經(jīng)病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。維生素D是一種脂溶性維生素，有研究發(fā)現(xiàn)[34]，維生素D與糖尿病痛性神經(jīng)病變獨(dú)立相關(guān)。外源性補(bǔ)充維生素D可以減輕PDN患者的疼痛程度[35]，說(shuō)明維生素D可能在PDN的發(fā)病機(jī)制起一定作用。

5遺傳因素

Galer B等[36]研究報(bào)道，56%的PDN患者有PDN家族史，說(shuō)明遺傳基礎(chǔ)在PDN的發(fā)生發(fā)展中也起一定作用。Cheng KI等[37]研究比較了糖尿病足潰瘍伴疼痛患者和不伴疼痛患者的阿片受體mu 1（OPRM1）的118核苷酸變異情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)118核苷酸變異的糖尿病足潰瘍患者疼痛感受更少。兩項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）[38，39]對(duì)PDN患者和糖尿病對(duì)照患者的基因結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GFRA2、ZSCAN20-TLR12P和HMGB1P46基因與PDN有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)[40]，P2RX7基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與PDN的疼痛敏感性相關(guān)?；蛟赑DN發(fā)病機(jī)制中所起作用是不可改變的，但是通過(guò)探索發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致PDN發(fā)生的基因，對(duì)針對(duì)性疼痛治療具有指導(dǎo)意義。

6總結(jié)

PDN是多種因素導(dǎo)致的疾病，包括性別、年齡、民族及遺傳等不可變危險(xiǎn)因素和BMI、血糖控制、合并癥、生活方式等可變危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)關(guān)注PDN高危人群，并采取措施控制可變危險(xiǎn)因素以預(yù)防和治療PDN。雖然已有研究發(fā)現(xiàn)許多PDN的危險(xiǎn)因素，但由于不同國(guó)家和地區(qū)采取的PDN診斷方式不同和樣本量差異，導(dǎo)致研究結(jié)果間存在爭(zhēng)議性，同時(shí)PDN仍存在未知的危險(xiǎn)因素。因此，未來(lái)的研究應(yīng)采用客觀統(tǒng)一的PDN診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行大樣本多中心的隊(duì)列研究進(jìn)一步研究PDN的危險(xiǎn)因素。

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