胰島素抵抗與肌少癥關(guān)系的研究

陳月 任偉

摘要：肌少癥是肌肉功能喪失相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少，其與衰弱、殘疾和死亡密切相關(guān)，是當(dāng)前主要的公共衛(wèi)生問題之一。糖尿病是肌少癥發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，糖尿病人群中胰島素抵抗（IR）和肌少癥常合并出現(xiàn)，與單獨IR或肌少癥患者相比，這些個體患有不良健康事件的風(fēng)險明顯增加。本文通過綜述IR與肌少癥之間可能的影響機制，旨在為臨床改善IR及治療肌少癥提供思路。

關(guān)鍵詞：胰島素抵抗;肌少癥;糖尿病

中圖分類號：R587? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.011

文章編號：1006-1959（2019）23-0042-03

Study on the Relationship Between Insulin Resistance and Sarcopenia

CHEN Yue，REN Wei

（Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

Abstract：Muscle dystrophy is a muscle mass loss associated with loss of muscle function. It is closely related to weakness， disability and death and is one of the major public health problems. Diabetes is an important risk factor for the development of sarcopenia. Insulin resistance （IR） and sarcopenia often occur in diabetic populations. These individuals have a significantly increased risk of adverse health events compared with IR or sarcopenia alone.This article aims to provide a rationale for clinical improvement of IR and treatment of sarcopenia by reviewing the possible mechanisms of influence between IR and sarcopenia.

Key words：Insulin resistance;Sarcopenia;Diabetes

肌少癥（sarcopenia）是與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少和肌肉力量下降，與身體殘疾，生活質(zhì)量差和虛弱密切相關(guān)[1]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指對消耗葡萄糖的外周組織例如肌肉中胰島素的敏感性降低，是與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)展相關(guān)的主要因素。由于骨骼肌是體內(nèi)最大的胰島素敏感性組織，因此肌少癥中的肌肉質(zhì)量低很可能導(dǎo)致葡萄糖處理能力下降，從而導(dǎo)致IR。肌肉組織中脂質(zhì)的積累和線粒體功能的降低是導(dǎo)致胰島素敏感性降低的其他因素[2]。有研究表明，肌少癥患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險增高[3，4]，而2型糖尿病患者表現(xiàn)出肌肉質(zhì)量和功能的加速喪失，這可能會進一步增加代謝和功能下降的風(fēng)險[5，6]。目前IR與肌少癥的關(guān)系尚未明確，本文主要就IR與肌少癥的關(guān)系作一綜述，分析T2DM和肌少癥之間潛在的機制和途徑，旨在為臨床治療肌少癥及改善IR提供參考。

1肌少癥的定義和診斷

肌少癥由 Rosenberg于1989年提出，被定義為進行性、廣泛性的骨骼肌質(zhì)量及力量下降，引起肌肉功能喪失。肌少癥在社區(qū)醫(yī)療保健的老年人中患病率高達29%，在長期護理患者中高達14%～33%，給全球經(jīng)濟造成重大負擔(dān)。2014年亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）根據(jù)2010年歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）的診斷標準，在亞洲人群中對肌少癥的診斷標準做出了調(diào)整：①肌量減少：利用雙能X線吸收（DEXA）法測定四肢骨骼肌指數(shù)（Appendicular skeletal muscle index，ASMI），男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2;或生物電阻抗法測定ASMI，男性<7.0 kg/m2，女性< 5.7 kg/m2。②肌肉功能下降：利用日常步速評估法，日常步速<0.8 m/s。③肌力下降：用優(yōu)勢手握力評估，男性<26 kg，女性<18 kg。滿足第一點，加上②、③中任意一條，可診斷為肌少癥。2018年，EWGSOP發(fā)布肌少癥最新歐洲共識[7]，認為肌少癥是一種肌肉疾病，其發(fā)展開始于生命的早期，低肌力取代低肌肉質(zhì)量成為主要的決定因素。指南強調(diào)肌肉力量比質(zhì)量更能預(yù)測不利結(jié)果，肌力下降時就應(yīng)警惕肌少癥發(fā)生。

2肌少癥的病因和發(fā)病機制

肌少癥的主要內(nèi)分泌病因是糖尿病和男性性腺機能減退。胰島素具有促進肌內(nèi)蛋白質(zhì)合成的作用，T2DM患者中的胰島素抵抗增加可能對肌肉結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負面影響[8]。因睪酮對肌肉質(zhì)量和肌肉功能作用較雌激素更為明顯，有研究者推測男性骨骼肌質(zhì)量下降速率比女性快的機制可能與男性隨年齡增加睪酮分泌減少有關(guān)。其他原因包括身體活動減少、運動神經(jīng)元單位減少、體重減輕、炎性細胞因子、肌肉血流減少、25（OH）Vit D水平降低、生長激素和胰島素樣生長因子1減少等。按不同原因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性肌少癥。原發(fā)性肌少癥是指衰老引起的機體變化造成的肌肉減少，包括性激素減少、細胞凋亡和線粒體功能障礙。繼發(fā)性肌少癥與活動（廢用、臥床休息和非負重）、疾病（心臟、肺、肝、腎、腦、炎癥和內(nèi)分泌激素紊亂）和營養(yǎng)（蛋白質(zhì)和膳食攝入不足）有關(guān)[9]。

肌少癥的發(fā)病機制涉及蛋白質(zhì)合成、蛋白質(zhì)水解、神經(jīng)肌肉完整性和肌肉脂肪含量等。在肌少癥個體中，可能同時涉及以上多種機制，并且各個機制的相互影響可能隨時間發(fā)生變化。

3 IR與肌少癥

肌少癥與IR互相影響。IR是T2DM的主要發(fā)病機制，其可導(dǎo)致患者血糖控制不佳及高胰島素血癥，從而引起蛋白質(zhì)降解增加及合成降低，造成肌肉力量和質(zhì)量的損失[10]。研究顯示[11]，高血糖及IR可能導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降和身體機能狀態(tài)受損。另一方面，肌少癥可能導(dǎo)致較低的肌肉葡萄糖攝取，高血糖和高胰島素血癥以及最終的IR。Hong S等[3]對2型糖尿病患者的研究顯示，低肌肉質(zhì)量和強度與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。在正常人群中，骨骼肌對葡萄糖的清除率可達80%[12]，而在肌少癥人群中低骨骼肌質(zhì)量會減少葡萄糖的吸收，導(dǎo)致IR的發(fā)生。

3.1肌肉組織脂肪異位沉積? 肌少癥被認為伴有肌肉脂肪浸潤增加。肌肉中的異常脂肪生成和過量的細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積都與肌肉質(zhì)量下降相關(guān)。Santanasto AJ等[6]的觀察性研究對受試者進行了長達5年的隨訪，記錄了腿部成分、力量和肌肉質(zhì)量的動態(tài)變化。最后結(jié)果顯示在所有受試者中，肌肉質(zhì)量均顯著下降，與此形成鮮明對比的是，受試者的肌間脂肪面積均顯著增加。有研究顯示，肌束之間的脂肪細胞浸潤增加與步態(tài)受損和IR相關(guān)[13]。Sachs S等[14]研究表明，肌肉深筋膜下的脂肪細胞組成的肌間/肌內(nèi)脂肪組織與人類的衰老、肥胖和IR呈正相關(guān)。為了給以上關(guān)系提供更多的分子或細胞學(xué)證據(jù)，Laurens C等[15]研究發(fā)現(xiàn)由肥胖人群骨骼肌中培養(yǎng)獲取的脂肪干細胞可產(chǎn)生功能性白色脂肪細胞，這相當(dāng)于一種前糖尿病物質(zhì)，可減少胰島素介導(dǎo)的非氧化性葡萄糖處理和胰島素信號傳導(dǎo)。此外，Pellegrinelli V等[16]研究在肥胖受試者的肌管細胞與內(nèi)臟脂肪細胞共同培養(yǎng)基里觀察到收縮蛋白表達減少，這表明內(nèi)臟脂肪組織的擴張與肌肉萎縮之間存在一種機制聯(lián)系。在肥胖和2型糖尿病個體或其胰島素感知能力受損的其他個體中能觀察到更高的肌內(nèi)脂質(zhì)含量[17]，越來越多的研究支持肌內(nèi)脂肪的積累會造成骨骼肌IR[18]，研究顯示[19]觀察到糖尿病肥胖組的肌內(nèi)脂質(zhì)水平高于非糖尿病肥胖組。雖然許多研究表明肌內(nèi)脂質(zhì)與IR之間存在緊密聯(lián)系，但其機制仍需進一步探究。

3.2肥胖和肌肉炎癥? 在與年齡相關(guān)的身體成分變化中，肌肉減少通常與脂肪量增加共存，且為皮下脂肪減少，內(nèi)臟脂肪增加[20，21]。已知內(nèi)臟脂肪和肌肉質(zhì)量是相互關(guān)聯(lián)的，并且它們具有共同的炎癥途徑。此外，肌少癥造成體力活動下降，能量消耗減少，故導(dǎo)致肥胖風(fēng)險增加[19]。同時，內(nèi)臟脂肪誘發(fā)炎癥，這可能導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)展，而同時發(fā)生肌少癥和肥胖癥的情況，被稱為肌肉減少性肥胖癥。在肥胖脂肪組織中，脂肪細胞發(fā)生肥大、增生和活化，導(dǎo)致促炎巨噬細胞等免疫細胞的積累，各種脂肪因子的分泌失調(diào)，與衰老細胞、免疫細胞釋放的細胞因子和趨化因子一起形成局部促炎狀態(tài)。此外，肥胖脂肪組織的特點在于產(chǎn)生過量脂質(zhì)并降低儲存脂質(zhì)的能力，使其在骨骼肌中異位積累[22]。肥胖是一種亞臨床炎癥狀態(tài)，其特征在于脂肪組織炎癥細胞浸潤增加，尤其是巨噬細胞。有研究通過控制野生小鼠高脂飲食10周后，測得小鼠骨骼肌內(nèi)巨噬細胞的標志物明顯增加[23]。巨噬細胞和脂肪酸之間的相互協(xié)同作用可導(dǎo)致胰島素作用受損，這是導(dǎo)致骨骼肌IR的因素之一。另一種機制是與肥胖相關(guān)的血脂異常會激活細胞應(yīng)激信號通路，從而激活骨骼肌細胞凋亡和萎縮[24]。脂肪組織來源的外泌體miR-27a在糖尿病前期和2型糖尿病肥胖個體的血清中高度表達，有研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童血清miR-27a水平與肥胖和IR呈正相關(guān)，來自脂肪組織的miR-27a通過參與肥胖發(fā)展的抑制基因的表達，在骨骼肌細胞中誘導(dǎo)IR[25]。

3.3維生素D與肌少癥及IR的作用? 維生素D的水平可以改變促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡，從而影響胰島素作用，脂質(zhì)代謝和脂肪組織功能和結(jié)構(gòu)。研究表明[26，27]，維生素D濃度與促炎標志物、IR及肥胖呈負相關(guān)。維生素D缺乏導(dǎo)致IR可能與炎癥相關(guān)，因為維生素D缺乏與炎癥標志物增加有關(guān)[28]。近期一些觀察性研究及薈萃分析的結(jié)果證實了維生素D與肌肉和骨骼健康之間的潛在相互作用，結(jié)果表明在維生素D缺乏的人群中，維生素D水平與發(fā)生肌肉減少癥的幾率顯著相關(guān)，補充維生素D可顯著改善肌肉力量[29]。2型糖尿病患者中常有維生素D缺乏，而維生素D缺乏可能通過循環(huán)鈣的改變導(dǎo)致肌肉力量減弱，部分研究也證明當(dāng)維生素D水平較低時，補充維生素D可減少肌少癥的發(fā)生。這表明維生素D可能是介導(dǎo)IR與肌少癥發(fā)展的新機制，但該結(jié)論需要更多的研究證明。

4總結(jié)

IR是預(yù)測肌少癥的重要因素，同時肌少癥可能通過增加IR導(dǎo)致2型糖尿病的進一步進展。雖然目前缺乏更多的研究證據(jù)支持該結(jié)論，但IR與肌少癥之間的關(guān)系仍為部分2型糖尿病甚至多種代謝紊亂的臨床診治提供了新思路，其具體調(diào)控機制值得進一步深入研究。

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收稿日期：2019-9-17;修回日期：2019-10-14

編輯/錢洪飛