氨甲環(huán)酸在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的應(yīng)用

熊達(dá) 任文俊 韓斌

1 體外循環(huán)與凝血功能紊亂

體外循環(huán)心臟手術(shù)后二次開(kāi)胸止血率達(dá)5%以上。體外循環(huán)術(shù)后出血50%以上并非外科原因所致, 而是術(shù)后凝血功能紊亂所致。心臟手術(shù)后或術(shù)中大量出血預(yù)示著致殘率和致死率增加。體外循環(huán)圍術(shù)期患者凝血功能紊亂的機(jī)制主要有3 個(gè)方面［1］：①體外循環(huán)中由于血液與體外循環(huán)管道表面的接觸、體外循環(huán)的非生理性的平流灌注、血液稀釋、體溫波動(dòng)、大劑量的肝素、手術(shù)創(chuàng)傷打擊等原因都必然導(dǎo)致患者術(shù)后血小板數(shù)量及質(zhì)量嚴(yán)重下降；②凝血因子的大量消耗及異常激活導(dǎo)致正常的凝血途徑受阻；③隨著凝血因子和血小板的大量消耗, 繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)可導(dǎo)致纖維蛋白降解產(chǎn)物增加,抑制纖維蛋白原聚合, 進(jìn)一步加劇出血。

為了減輕體外循環(huán)對(duì)凝血功能的損害, 減少體外循環(huán)心臟手術(shù)術(shù)中、術(shù)后出血, 減少用血量和減少出血及輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、改善預(yù)后, 血液保護(hù)和血液麻醉是體外循環(huán)研究的重點(diǎn)。

所謂血液麻醉是在體外循環(huán)中選擇性的抑制血液成分,使之處于冬眠狀態(tài), 不被激活, 待手術(shù)結(jié)束后再使之蘇醒或恢復(fù), 因類似全身麻醉過(guò)程而得名。為改善體外循環(huán)后的預(yù)后, 越來(lái)越多的研究者將目光集中在纖溶亢進(jìn)上。纖溶酶抑制劑如抑肽酶、氨甲環(huán)酸等是重要的血液麻醉用藥。

2 體外循環(huán)與全身炎癥反應(yīng)

體外循環(huán)導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)是患者預(yù)后不良的又一重要因素。體外循環(huán)心臟手術(shù)中, 血液與體外循環(huán)管路的接觸和直接暴露使炎性因子及炎癥反應(yīng)過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)出現(xiàn)異常復(fù)雜的情況。體外循環(huán)心臟手術(shù)中的非生理性平流灌注必然導(dǎo)致各重要臟器發(fā)生缺血——再灌注損傷。在手術(shù)中, 腹腔空腔臟器的缺血、缺氧容易導(dǎo)致腸道細(xì)菌的移行, 一旦細(xì)菌入血將演變?yōu)閮?nèi)毒素血癥。手術(shù)創(chuàng)傷以及血液與體外循環(huán)管路、膜肺等接觸將激活體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板,引起各種促炎介質(zhì)和炎癥因子的大量釋放, 繼而形成逐級(jí)放大的失控的瀑布樣效應(yīng), 一旦機(jī)體炎性反應(yīng)失控發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS), 顯著增加致死率和致殘率。

全身炎癥反應(yīng)綜合征可導(dǎo)致全身多器官功能不全, 包括心力衰竭、中樞神經(jīng)功能障礙、呼吸衰竭、急性腎功能不全及腎衰竭、肝損傷及肝衰竭以及免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的功能不全。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子的持續(xù)表達(dá)可顯著降低心臟功能。目前抑制炎癥反應(yīng)的藥物包括抗氧化劑、自由基清除劑和絲氨酸蛋白酶抑制劑等。其中, 絲氨酸蛋白酶抑制劑能有效減少I(mǎi)L-6、白細(xì)胞介素-8(IL-8)的產(chǎn)生, 同時(shí)增加白細(xì)胞介素-10(IL-10)的生成, 從而打破瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng), 減輕全身炎癥反應(yīng)并改善重要器官的缺血再灌注損傷, 對(duì)心臟及其他重要臟器起到保護(hù)作用。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí), 在體外循環(huán)心臟手術(shù)中氨甲環(huán)酸同時(shí)具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。

3 氨甲環(huán)酸替代抑肽酶成為重要的體外循環(huán)血液保護(hù)藥物

抑肽酶具有確切的血液保護(hù)作用, 曾廣泛應(yīng)用于體外循環(huán)心臟外科手術(shù)中。2006 年, 多項(xiàng)報(bào)道提示使用抑肽酶可增加腎功能衰竭、心肌梗死或心力衰竭以及腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn),增加絕對(duì)死亡率2%［2］。由此, 抑肽酶在全球范圍內(nèi)被停用。隨之, 體外循環(huán)心臟手術(shù)術(shù)后出血量一度明顯增加, 過(guò)多的術(shù)后引流量和過(guò)高的二次開(kāi)胸止血率甚至造成了一定的恐慌, 大家積極尋找更理想的血液保護(hù)藥物。

1994 年, Blauhut 等［3］首次報(bào)道了氨甲環(huán)酸在體外循環(huán)中血液保護(hù)作用, 證實(shí)氨甲環(huán)酸能有效減少術(shù)后出血量和輸血。由于其抗纖溶作用及保護(hù)血小板、抗炎作用較抑肽酶弱,長(zhǎng)期以來(lái)應(yīng)用較少。但隨著抑肽酶因用藥安全性問(wèn)題被停用,從2007 年開(kāi)始, 因氨甲環(huán)酸的止血效果確切、不良反應(yīng)較抑肽酶少, 且價(jià)格低廉, 氨甲環(huán)酸取代抑肽酶成為目前最主要的體外循環(huán)中抗纖溶藥物。近年多項(xiàng)研究結(jié)果都發(fā)現(xiàn), 氨甲環(huán)酸具有明確的減少心臟外科術(shù)后出血的效果, 雖然其效果稍弱于抑肽酶, 但目前并未發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的并發(fā)癥或死亡率的增加。

4 氨甲環(huán)酸的適應(yīng)證及不良反應(yīng)

氨甲環(huán)酸又稱傳明酸, 化學(xué)名為對(duì)氨甲基環(huán)己烷甲酸、反式-4-氨甲基-環(huán)己烷甲酸。氨甲環(huán)酸是一種氨基酸類化合物, 其可競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn),減少纖溶酶原激活物纖維蛋白三元復(fù)合體的產(chǎn)生, 抑制纖溶酶, 降解纖維蛋白原和纖維蛋白單體, 起到抗纖溶的作用。氨甲環(huán)酸還可通過(guò)減少纖溶酶對(duì)血小板膜糖蛋白受體的降解作用而保護(hù)血小板功能?？估w溶藥物能減輕心臟外科手術(shù)出血及凝血功能障礙, 氨甲環(huán)酸被優(yōu)先推薦作為體外循環(huán)心臟手術(shù)中的抗纖溶藥物。

氨甲環(huán)酸廣泛適用于前列腺、尿道、肺、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺、肝等富有纖溶酶原激活物臟器的外傷或手術(shù)出血；氨甲環(huán)酸可拮抗溶栓藥, 如組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、鏈激酶及尿激酶等；可治療人工流產(chǎn)、胎盤(pán)早期剝落、死胎和羊水栓塞引起的纖溶性出血；可用于局部纖溶性增高的月經(jīng)過(guò)多、眼前房出血及嚴(yán)重鼻出血；氨甲環(huán)酸對(duì)于血友病患者的活動(dòng)性出血, 如因子Ⅷ或因子Ⅸ缺乏的血友病患者拔牙或口腔手術(shù)后的出血也有預(yù)防和治療作用。氨甲環(huán)酸也可用于中樞動(dòng)脈瘤破裂所致的輕度出血, 減少遺傳性血管性水腫的發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度, 并且, 氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑有確切療效。

氨甲環(huán)酸的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心及嘔吐、經(jīng)期不適(經(jīng)期血液凝固所致), 并偶有藥物過(guò)量所致顱內(nèi)血栓形成和出血。氨甲環(huán)酸能夠透過(guò)血腦屏障, 氨甲環(huán)酸劑量＞80 mg/kg甚至＞100 mg/kg 時(shí)可增加術(shù)后驚厥、癲癇以及腎功能不全的發(fā)生［4］。

5 氨甲環(huán)酸的藥代動(dòng)力學(xué)

氨甲環(huán)酸的半衰期約為80 min, 在給藥后1、3、24 h 時(shí)分別有約30%、55%及90%從尿液中排出, 單次劑量后血清抗纖溶活力可維持7～8 h, 組織內(nèi)可維持17 h。氨甲環(huán)酸血漿藥物濃度10 μg/ml 時(shí)就開(kāi)始發(fā)揮纖溶抑制作用, 當(dāng)血漿藥物濃度達(dá)到16 μg/ml 左右則可以有效的抑制纖溶酶誘導(dǎo)的血小板激活。

國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道氨甲環(huán)酸可減少圍術(shù)期失血量25%～30%［5］。但氨甲環(huán)酸在國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道中的給藥方案與使用劑量差別巨大, 使用劑量從5.5～285 mg/kg不等且相差較大,而給藥方式包括單次給藥、分次給藥和持續(xù)泵入、負(fù)荷量+維持量給藥、心包腔內(nèi)局部用藥等。到目前為止, 氨甲環(huán)酸尚無(wú)統(tǒng)一的給藥方式。

氨甲環(huán)酸的藥代動(dòng)力學(xué)受到體外循環(huán)的影響, 文仁國(guó)等［6］研究提示, 氨甲環(huán)酸在體外循環(huán)開(kāi)始前、體外循環(huán)期間、關(guān)胸期間排泄率無(wú)顯著性差異。Horrow 等［7］學(xué)者比較了5 組不同氨甲環(huán)酸給藥劑量在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的止血效果, 結(jié)果表明負(fù)荷劑量1 mg/kg 加維持劑量10 mg/kg 可以使氨甲環(huán)酸的血藥濃度在圍手術(shù)期維持在有效治療濃度之上, 可以有效減少體外循環(huán)后出血, 進(jìn)一步增加氨甲環(huán)酸劑量并不能獲得更佳的止血效果。Sigaut 等［8］學(xué)者研究提示,高劑量氨甲環(huán)酸不會(huì)降低輸血率, 但可以明顯降低平均輸血量、患者出血量、降低再手術(shù)率。更多的研究表明小劑量與大劑量氨甲環(huán)酸對(duì)于患者血液保護(hù)及抑制炎癥反應(yīng)反面無(wú)顯著性差異。單次劑量后持續(xù)輸注的方案不具有進(jìn)一步改善凝血功能、減少術(shù)后出血量以及減少術(shù)后異體血輸血量的作用。

氨甲環(huán)酸與其他止血藥, 如烏司他丁、氨基乙酸、止血顆粒、去氨加壓素、注射用血凝酶及冷沉淀等, 聯(lián)合運(yùn)用的研究, 均提示氨甲環(huán)酸具有明確的血液保護(hù)、減少出血量、抑制炎癥反應(yīng)的作用, 聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用氨甲環(huán)酸的效果, 但對(duì)于聯(lián)合用藥后安全性的問(wèn)題缺乏研究［9］。

6 氨甲環(huán)酸應(yīng)用于體外循環(huán)心臟手術(shù)中存在的問(wèn)題

目前, 國(guó)內(nèi)外對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸的研究還不完善, 特別是在以下方面還需要進(jìn)一步研究［10-13］：①應(yīng)用劑量及給藥方法。由于各文獻(xiàn)對(duì)氨甲環(huán)酸的使用劑量與給藥方法等報(bào)道差異較大, 所以臨床應(yīng)對(duì)氨甲環(huán)酸的劑量進(jìn)行統(tǒng)一。目前, 很多文獻(xiàn)比較了大劑量氨甲環(huán)酸與小劑量氨甲環(huán)酸對(duì)患者的治療效果的差異, 提示止血效果一致。但是, 大劑量的氨甲環(huán)酸是否可以減少輸血量, 在臨床中尚未明確, 需要進(jìn)一步研究。對(duì)于體外循環(huán)術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸的劑量給藥、時(shí)機(jī)、選擇體外循環(huán)預(yù)充還是靜脈輸注、間斷還是持續(xù)用藥等這些問(wèn)題均需要進(jìn)一步研究并規(guī)范。②以往研究觀察的重點(diǎn)集中在出血量和輸血量?jī)蓚€(gè)方面, 缺乏相關(guān)的臨床結(jié)局, 如住院時(shí)間和死亡率、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)時(shí)間等有效性、安全性評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中,這些指標(biāo)應(yīng)重點(diǎn)觀察。③需要進(jìn)一步研究氨甲環(huán)酸的不良反應(yīng), 特別是應(yīng)用于體外循環(huán)后的不良反應(yīng)和并發(fā)癥?，F(xiàn)階段,對(duì)氨甲環(huán)酸的不良反應(yīng)主要集中在血栓栓塞事件和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等, 其對(duì)術(shù)后心功能恢復(fù)的影響、是否增加心律失常的發(fā)生率、增加術(shù)后腎功能損害等安全性問(wèn)題, 尤其是大劑量的安全性還需進(jìn)一步研究。④近年來(lái), 關(guān)于氨甲環(huán)酸對(duì)于體外循環(huán)手術(shù)中的炎癥反應(yīng)方面的研究逐步增多, 但研究尚不深入, 僅限于TNF-α、IL-6等較少的幾個(gè)炎癥因子的觀察。尚需更多的客觀指標(biāo)及更大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。

7 小結(jié)

體外循環(huán)心臟術(shù)后凝血功能異常及術(shù)后出血等并發(fā)癥增加手術(shù)的病死率和致殘率。氨甲環(huán)酸主要通過(guò)對(duì)纖溶酶產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用起到抗纖溶的作用, 能顯著改善術(shù)中、術(shù)后凝血功能, 減少出血量［14］。同時(shí), 氨甲環(huán)酸能通過(guò)減少纖溶酶對(duì)血小板膜糖蛋白受體的降解作用起到保護(hù)血小板功能的作用。氨甲環(huán)酸還具備減輕體外循環(huán)后炎癥反應(yīng)的作用［15］。但是, 氨甲環(huán)酸不能對(duì)病理性纖溶及生理性纖溶進(jìn)行區(qū)分［16］。理論上, 抑制所有纖溶特別是生理性纖溶可能會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞等不良反應(yīng)發(fā)生。目前有報(bào)道氨甲環(huán)酸增加癲癇等不良反應(yīng)發(fā)生, 其用藥安全性尚需進(jìn)一步深入研究。氨甲環(huán)酸在體外循環(huán)中的用藥劑量、給藥時(shí)機(jī)、給藥方式需要進(jìn)一步研究和規(guī)范。