慢性乙肝合并淋巴瘤1 例病例分析

邢文斌

1 臨床資料

患者, 男, 38 歲, 啤酒量約7 瓶/次(乙醇含量≈56 g),3 次/周, 連續(xù)10 年, HBV 攜帶史不詳?；颊咭浴胺α?、左上腹脹痛2 個(gè)月, 加重1 周”入院。病來(lái)無(wú)發(fā)熱, 盜汗, 食欲尚可, 無(wú)體重下降。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院, 超聲提示：肝實(shí)質(zhì)回聲增粗, 膽囊壁水腫, 脾大, 上腹部多發(fā)實(shí)性占位。門診以“肝硬化、肝臟實(shí)性占位性質(zhì)待查”收入院住院。查體：一般狀況可, 皮膚鞏膜無(wú)黃染, 未見(jiàn)肝掌, 無(wú)蜘蛛痣, 頜下、耳后、頦下、雙側(cè)腋窩及腹股溝可觸及大小約1～2 cm 不等多發(fā)腫大淋巴結(jié), 活動(dòng)度差, 質(zhì)地硬, 無(wú)觸痛。心肺未見(jiàn)異常, 腹平坦, 無(wú)腹壁靜脈曲張, 腹軟, 無(wú)壓痛及反跳痛, 肝肋下及劍下未及, 脾肋下10 cm, 質(zhì)地中等, 無(wú)觸痛, 移動(dòng)性濁音陰性, 雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血細(xì)胞分析：白細(xì)胞(WBC)5.7×109/L,紅細(xì)胞(RBC)4.65×1012/L, 血紅蛋白(Hb)127 g/L, 血小板計(jì)數(shù)(PLT)203×109/L, 中性粒細(xì)胞百分比(N%)77.3 %, 凝血酶原時(shí)間(PT)10.4 s, 凝血酶原活動(dòng)度(PTA)135.7 %, 血清甲胎蛋白(AFP)2.47 ng/ml, 糖類抗原(CA)199 28.37 U/ml, 癌胚抗原(CEA)0.843 ng/ml；肝功：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)49.2 U/L, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)25.7 U/L, 白蛋白(A)40.5 g/L, 前白蛋白(pre-ALB)231 g/L,總膽紅素(TBil)11.3 umol/L, 膽堿酯酶(CHE)6360 U/L, 乳酸脫氫酶(LDH)1407.2 U/L, 乙肝表面抗原(HBsAg)＞250.00 IU/ml,乙型肝炎E 抗原(HBeAg)146.575 S/Co, 乙型肝炎核心抗體免疫球蛋白G 型(抗HBc-IgG)8.74 S/Co, 乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV-DNA)8.2×106IU/L。超聲：肝臟形態(tài)尚可, 被膜不光滑, 肝實(shí)質(zhì)回聲彌漫增強(qiáng), 增粗, 不均勻, 脾大166 mm×50 mm, 門靜脈13.2 mm, 脾靜脈9.8 mm, 慢性肝損害, 不除外硬化。核磁共振檢查提示：慢性肝損害, 肝右葉血管瘤, 多發(fā)小囊腫, 脾多發(fā)異常強(qiáng)化灶, 腹膜后彌漫性淋巴結(jié)腫大。外院腋窩淋巴結(jié)病理示：彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。6 個(gè)月后HBV-DNA 2.8×104IU/L, 肝功能正常。

2 診斷依據(jù)

2.1 淋巴瘤 乏力, 左上腹脹痛2 個(gè)月, 加重1 周, 查體：頜下、耳后、頦下、雙側(cè)腋窩及腹股溝淋巴結(jié)均無(wú)痛性腫大,活動(dòng)度差, 質(zhì)地硬, 脾巨大, 乳酸脫氫酶1407.2 U/L；核磁共振檢查：脾多發(fā)異常強(qiáng)化灶, 腹膜后彌漫性淋巴結(jié)腫大。外院腋窩淋巴結(jié)病理示：彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。

2.2 病毒性肝炎乙肝慢性輕度 依據(jù)：輕度乏力, 食欲尚可,皮膚鞏膜無(wú)黃染, 未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣, HBsAg＞250.00 IU/ml,HBeAg 146.575 S/Co, 抗HBc-IgG 8.74 S/Co, HBV DNA 8.2×106IU/L, 肝功能正常, 凝血酶原活動(dòng)度(PTA)135.7%, 超聲被膜不光滑, 肝實(shí)質(zhì)回聲彌漫增強(qiáng), 增粗。

3 討論

我國(guó)屬于HBV 感染中高流行地區(qū)。2006 年的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查顯示, 1～59 歲人群中HBsAg 陽(yáng)性率為7.18%［1］, 由此推算我國(guó)有慢性HBV 感染者9300 萬(wàn)人。淋巴瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率(12%)較高, 尤其是NHL 患者(12%～30%), 明顯高于一般人群(7%)［2］。B 細(xì)胞NHL 患者的HBsAg 陽(yáng)性率(30%)顯著高于T 細(xì)胞NHL 患者(20%)和其他腫瘤患者(15%)［3］。HBV 感染者發(fā)生NHL 的風(fēng)險(xiǎn)是非感染者的2～3 倍。HBV 是嗜肝及淋巴組織病毒, 能夠感染淋巴組織及外周血單個(gè)核細(xì)胞并復(fù)制增殖, HBV 也能在肝外組織中大量復(fù)制, 包括淋巴結(jié)及骨髓, 有HBV 感染的NHL 患者核細(xì)胞中, 可檢測(cè)到HBV DNA, 尤其是HBV X 基因, HBV X 基因蛋白通過(guò)與B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞上的NF-κB 位點(diǎn)結(jié)合, 最終導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的惡性克隆性增殖［4］。研究中發(fā)現(xiàn)B 細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生與HBV 感染關(guān)系可能比T 細(xì)胞淋巴瘤更加密切, HBV 感染主要與彌漫性大B 淋巴瘤和濾泡淋巴瘤有關(guān)［5,6］。本次研究中患者為NHL, 彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤與該研究一致。可能與HBV 直接感染B 淋巴細(xì)胞導(dǎo)致致癌基因過(guò)度表達(dá)或抑癌基因表達(dá)下調(diào)、慢性抗原刺激引起的免疫反應(yīng)以及HBV 編碼的x 蛋白抑制B 淋巴細(xì)胞內(nèi)的p53 導(dǎo)致其惡性轉(zhuǎn)換等相關(guān)［7］。

目前針對(duì)B 淋巴細(xì)胞的治療主要是應(yīng)用單克隆抗體利妥昔單抗治療時(shí), 應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性患者的HBV DNA 和HBsAg, 若轉(zhuǎn)陽(yáng)則應(yīng)及時(shí)采取抗病毒治療［8,9］。對(duì)于伴有活動(dòng)性乙型肝炎者, 應(yīng)當(dāng)接受抗病毒治療, 已經(jīng)開(kāi)始治療者則應(yīng)繼續(xù)治療；因這類患者大多需要長(zhǎng)期治療, 故應(yīng)優(yōu)先考慮選擇強(qiáng)效、低耐藥的核苷(酸)類抗病毒藥物恩替卡韋或替諾福韋酯。B 細(xì)胞淋巴瘤的靶向藥物利妥昔單抗可耗竭循環(huán)中的B 細(xì)胞, 尤其是前者還可耗竭T 細(xì)胞, 從而導(dǎo)致機(jī)體抗HBV 免疫失調(diào), 因此, 在HBsAg 陰性/抗-HBc陽(yáng)性的患者也可引起HBV 再激活［10,11］, 都應(yīng)在化療前加上抗病毒藥物。本次研究中患者加用恩替卡韋進(jìn)行抗HBV治療,在隨訪過(guò)程中未出現(xiàn)病毒反彈及肝功能惡化, 但病毒含量的下降速度較慢, 恩替卡韋治療6個(gè)月病毒含量下降2個(gè)log值。

本次研究中患者有長(zhǎng)期大量飲酒及HBV 感染等致肝硬化病因, 超聲示：慢性肝損害, 不除外硬化、脾大, 脾靜脈增寬, 臨床醫(yī)生如果忽略淋巴結(jié)的觸診, 易誤診為乙肝后肝硬化, 導(dǎo)致淋巴瘤漏診。此次診斷啟示：①臨床醫(yī)師查體一定認(rèn)真仔細(xì), 不要漏查任何環(huán)節(jié)；②體征與化驗(yàn)檢查不符時(shí), 化驗(yàn)檢查與診斷不符, 要認(rèn)真分析, 查找病因。本次研究中患者脾臟巨大, 但無(wú)脾功能亢進(jìn)的表現(xiàn), 血象三系均正常, 與肝硬化引起脾臟淤血腫大, 脾功能亢進(jìn)不符；該患肝功能均正常, 前白蛋白、白蛋白、膽堿酯酶及凝血酶原等肝臟合成功能無(wú)下降, PTA 135.7%, 與乙肝后肝硬化的診斷不符。③無(wú)明顯原因解釋的乳酸脫氫酶明顯增高患者, 應(yīng)警惕淋巴瘤。