長鏈非編碼RNA在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生發(fā)展中的作用*

賀玉欽 高文 綜述 陳文明 審校

隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的認(rèn)識(shí)不斷加深，新型檢測技術(shù)，如原位熒光雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）、高通量測序（highthroughput sequencing）、基因芯片（gene microarray）和定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）的迅速發(fā)展，對(duì)MM的細(xì)胞遺傳學(xué)異常有了更為深入的了解。MM 危險(xiǎn)分層（Mayo stratification of myeloma and risk- adapted therapy，mSMART）分為低危、中危、高危3個(gè)等級(jí)，對(duì)應(yīng)不同的預(yù)后及治療策略［1］。不同的等級(jí)對(duì)應(yīng)的基因異常的類型和嚴(yán)重程度均不同。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）的數(shù)目變化與MM的基因異質(zhì)性密切相關(guān)，通過遺傳學(xué)檢測技術(shù)已發(fā)現(xiàn)部分關(guān)鍵的lncRNA并揭示其功能［2］。本文旨在對(duì)MM細(xì)胞遺傳學(xué)異常領(lǐng)域的部分問題進(jìn)行綜述。

1 lncRNA的概念

在對(duì)基因組轉(zhuǎn)錄的過程中發(fā)現(xiàn)，部分轉(zhuǎn)錄組并不能作為蛋白翻譯的模板，稱為非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNAs），根據(jù)核苷酸的長度，分為短鏈和長鏈，其中長鏈非編碼RNA（lncRNA）指核苷酸數(shù)超過200個(gè)，占轉(zhuǎn)錄組長度的一半之多，進(jìn)化程度高且保守。哺乳動(dòng)物基因組序列中4%～9%序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本為lncRNA，國際上收錄lncRNA的LNCipedia數(shù)據(jù)庫包含120 353個(gè)已標(biāo)記的人類lncRNA［3］。lncRNA有很大的基因異質(zhì)性，參與細(xì)胞生理和基因組活動(dòng)的多個(gè)過程，部分lncRNA被歸因?yàn)榕c腫瘤的形成、進(jìn)展、凋亡、分化、轉(zhuǎn)移和侵襲等過程有關(guān)，部分有致腫瘤作用，部分有抑制腫瘤的作用，甚至與放化療的敏感性有關(guān)。但是，多數(shù)lncRNA相關(guān)的疾病事件機(jī)制并未明確，除了參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展，lncRNA還可作為腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)的生物標(biāo)記物，甚至可以用于藥物分子作用靶點(diǎn)［4］。

2 lncRNA與腫瘤

有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性主要表現(xiàn)在lncRNA具有組織特異性表達(dá)及調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，對(duì)細(xì)胞周期、細(xì)胞生存和免疫應(yīng)答等具有獨(dú)特的影響，導(dǎo)致正常細(xì)胞分化成不同表型的腫瘤細(xì)胞［5］。1）部分lncRNA通過腫瘤抑制物或癌基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，85%非編碼區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNP）與疾病相關(guān)［6］，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)的SNP 位于lncRNA 神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1（neuroblastoma associated transcript 1，NBAT1），與NBAT1差異性表達(dá)有關(guān)。NBAT1通過沉默神經(jīng)元特異性轉(zhuǎn)錄因子REST抑制細(xì)胞分化和侵襲［7］。2）通過分析lncRNA與不同組織細(xì)胞生物學(xué)過程的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)lncRNA與癌癥發(fā)生的主要通路相關(guān)，通過作用在一些控制癌癥發(fā)生的關(guān)鍵部位達(dá)到致癌作用。如控制腫瘤抑制因子（p53）、分化和生存因子（NF-κB）、哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR）、轉(zhuǎn)錄因子E2F、雄激素或雌激素受體等均提示lncRNA和蛋白編碼基因類似，為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，控制著關(guān)鍵的腫瘤抑制因子和原癌基因通路。3）lncRNA在轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)方面也發(fā)揮作用，如mRNA的剪切、翻轉(zhuǎn)、輸出和翻譯，甚至對(duì)翻譯后蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和修飾也有影響［8］?？傊?，lncRNA在腫瘤中的作用包括作為腫瘤的抑制因子和原癌基因、順式/反式作用元件和參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。

3 lncRNA與MM

諸多研究提示lncRNA與MM關(guān)系密切，在漿細(xì)胞發(fā)生癌變事件的各個(gè)時(shí)期，如出現(xiàn)IgH易位、發(fā)生超二倍體和NRAS/BRAF基因激活等事件的過程中，不同的lncRNA會(huì)發(fā)生情況各異的表達(dá)，部分進(jìn)行上調(diào)表達(dá)，部分進(jìn)行下調(diào)表達(dá)，并參與到基因變化的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制中。當(dāng)癌變的漿細(xì)胞到達(dá)最終漿細(xì)胞白血病時(shí)，多數(shù)關(guān)鍵的lncRNA均發(fā)生變化。因此，lncRNA的作用機(jī)制與MM的惡性度關(guān)系密切［9］。不同的lncRNA生物學(xué)來源和作用機(jī)制差異較大，本文針對(duì)有定論的lncRNA特點(diǎn)，對(duì)比和總結(jié)這些lncRNA的不同生物學(xué)行為。

3.1 轉(zhuǎn)移相關(guān)性肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1

轉(zhuǎn)移相關(guān)性肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）為一種假腫瘤源性lncRNA，由染色體11q13轉(zhuǎn)錄，在部分實(shí)體腫瘤中過度表達(dá)［10］。有研究表明，MALAT1上調(diào)與細(xì)胞周期相關(guān)分子通路、p53 介導(dǎo)的DNA 損傷修復(fù)、mRNA 成熟過程相關(guān)，復(fù)發(fā)或進(jìn)展的MM 患者M(jìn)ALAT1 表達(dá)增高［9］。MALAT1 的表達(dá)趨勢與DNA結(jié)合蛋白高運(yùn)動(dòng)組盒1（high mobility group box 1，HMGB1）一致，HMGB1 維持骨髓瘤細(xì)胞生存和增殖的關(guān)鍵物質(zhì)，為細(xì)胞自噬的介導(dǎo)因子［11］。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)的小鼠MM 細(xì)胞系中，敲除MALAT1 減少HMGB1 的表達(dá)水平并伴隨自噬基因Beclin-1 和LC3B 的下降，顯著降低MM 細(xì)胞的活性，增加其凋亡［12］。MALAT1 沉默導(dǎo)致細(xì)胞周期素D1（cyclin D1）和細(xì)胞周期素E（cyclin E）表達(dá)下調(diào)，激活半胱天冬酶-3（caspase-3）和半胱天冬酶-9（caspase-9），增加促凋亡蛋白BAX，降低抗凋亡蛋白BCL-2 表達(dá)［13］。上述研究結(jié)果提示，MALAT1 促進(jìn)MM 的自噬，上調(diào)HMGB1 的表達(dá)，促進(jìn)凋亡的抑制和延長腫瘤細(xì)胞生存。有研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1可能與MM的髓外浸潤有關(guān)，尤其是發(fā)生在多次化療后，提示與耐藥性相關(guān)，降低總生存率（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS），通常提示不良預(yù)后［14］。此外，MALAT1 在間充質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄性激活臨近反義蛋白編碼基因3（latent-transforming growth factor beta-binding protein 3，LTBP3）的表達(dá)，該基因可正性調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）的活性，并抑制終末期成骨細(xì)胞生成［15］?？梢奙ALAT1 在MM 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，與MM疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展相關(guān)。

3.2 結(jié)直腸腫瘤差異性表達(dá)物

結(jié)直腸腫瘤差異性表達(dá)物（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）是一個(gè)定位于16q12.2的lncRNA，在直腸癌中表達(dá)上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，該lncRNA在早期人類發(fā)育、部分實(shí)體腫瘤及白血病和MM中均表達(dá)升高［16］。Meng等［17］采用qRT-PCR研究發(fā)現(xiàn)，在MM細(xì)胞系和患者中的CRNDE表達(dá)增加，與不良的OS及腫瘤侵襲進(jìn)展相關(guān)。在CRNDE敲除的細(xì)胞系（U266和RPMI-8826）中引起凋亡增加和細(xì)胞周期停止在G0/G1期，通過小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）轉(zhuǎn)染細(xì)胞系并敲除CRNDE，miR-451的表達(dá)大幅增加。通過生物信息學(xué)和雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-451和CRNDE的3′-UTR為假性互補(bǔ)作用，MM的CRNDE和miR-451呈負(fù)相關(guān)，可能為CRNDE通過競爭性內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）的分子海綿作用負(fù)性靶向調(diào)節(jié)miR-451實(shí)現(xiàn)。提示對(duì)miR-451的抑制可以補(bǔ)償CRNDE敲除后的效應(yīng)，抑制腫瘤的發(fā)生。

3.3 母系表達(dá)基因3

母系表達(dá)基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）為位于14q32.2的lncRNA，是一種通過p53依賴或非依賴的腫瘤調(diào)節(jié)物，控制腫瘤的表觀遺傳學(xué)表達(dá)，功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)轉(zhuǎn)染并表達(dá)MEG3和其同等亞型，顯著上調(diào)p53的蛋白水平，增加p53增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)錄［18］。通過研究MM患者中MEG3的表達(dá)，Benetatos等［19］發(fā)現(xiàn)60%患者差異甲基化區(qū)域（differentially methylated region，DMR）的高度甲基化與疾病的分期及亞型有關(guān)。2/3的IgG型MM和所有IgM型MM表現(xiàn)出表觀遺傳學(xué)改變，但是無一例IgA型的MM有高度甲基化DMR。提示MEG3 lncRNA增強(qiáng)子可能與DMR高度甲基化有關(guān)，表達(dá)降低與MM腫瘤發(fā)生有關(guān)。在骨的分化過程中，MM患者的間充質(zhì)細(xì)胞（MM-MSC）較正常供者的（ND-MSC）MEG3表達(dá)程度略低。過表達(dá)MEG3可以促進(jìn)MM-MSC分化，而敲除MEG3對(duì)ND-MSC的骨生成有減弱作用。MEG3通過轉(zhuǎn)錄一種TGF家族的基因-骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）來促進(jìn)骨生成。MEG3和BMP4均定位于14號(hào)染色體，MEG3直接作用于轉(zhuǎn)錄因子SRY 基因相關(guān)高運(yùn)動(dòng)組盒2（SRY related high mobility group box 2，SOX2），促進(jìn)其與BMP4增強(qiáng)子分離并決定BMP4的表達(dá)增加［20］。

3.4 尿道上皮癌相關(guān)因子1

尿道上皮癌相關(guān)因子1（urothelial cancer associated 1，UCA1）為位于19p13.12 的lncRNA，通過基因表達(dá)分析和基因芯片篩選的方法首先在膀胱移行上皮癌中發(fā)現(xiàn)，診斷膀胱癌的特異性91.8%（78/85）和敏感性80.9%（76/94）均較高［21］。Zhang 等［22］采用qRTPCR 檢測MM 患者骨髓樣本的UCA1 和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），提出UCA1 可能是與MM 預(yù)后相關(guān)的lncRNA，下調(diào)UCA1顯著抑制細(xì)胞系的增殖，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，正性調(diào)節(jié)TGF-β，過表達(dá)TGF-β 部分抵消UCA1 的敲除作用。在83 例MM 骨髓樣本中，27 例lncRNA 差異性表達(dá)，UCA1 在MM 的患者中顯著低于健康對(duì)照，與白蛋白水平呈正相關(guān)，與血清單克隆免疫球蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。高水平的UCA1 與不良的OS 和發(fā)生del（13q14）、1q21+或t（4；14）易位相關(guān)［23］。在膀胱癌細(xì)胞中UCA1 和轉(zhuǎn)錄因子cAMP 反應(yīng)要素結(jié)合蛋白（cAMP response element binding，CREB）之間的聯(lián)系提示，UCA1 通過PI3K-AKT 途徑激活CREB 影響細(xì)胞周期調(diào)控［24］。

3.5 蛋白二硫化物異構(gòu)酶家族A成員3假基因1

蛋白二硫化物異構(gòu)酶家族A成員3假基因1（protein disulfide isomerase 3 peudogene 1，PDIA3P1）為一種符合lncRNA特征的假基因，位于染色體1q21.1，長度為2 099 bp。Sun等［25］研究發(fā)現(xiàn)，PDIA3P1在口腔鱗狀上皮癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中過度表達(dá)和該類腫瘤的預(yù)后相關(guān)，通過siRNA抑制細(xì)胞周期素2（cyclin D2，CCND2）蛋白沉默該基因后可以減少Ki-67抗原的增殖表達(dá)，抑制腫瘤生長。PDIA3P1通過抑制siRNA負(fù)性調(diào)節(jié)miRNA-185-5p，但對(duì)信使RNA（messenger RNA，mRNA）水平無影響。Reece等［26］研究提示，部分lncRNA在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因均表達(dá)，作用于腫瘤發(fā)展調(diào)節(jié)因子，如CCCTC結(jié)合因子、c-myc和p53等。PDIA3P1在MM中也存在過表達(dá)，與MM的生存率呈正相關(guān)。PDIA3P1通過葡萄糖6-磷酸脫氫酶（Glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PD）和磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）調(diào)節(jié)MM的生長與耐藥，且與c-myc相互作用增強(qiáng)其反式激活并結(jié)合于G6PD增強(qiáng)子，導(dǎo)致G6PD 過表達(dá)以及PPP 活化［27］。因此，PDIA3P1可以作為MM診治的潛在新靶點(diǎn)。

3.6 p53調(diào)節(jié)相關(guān)lncR NA

約11%MM中的染色體類型為del（17p），相對(duì)應(yīng)的基因?qū)W異常為抑癌基因p53 缺失［26］。p53 調(diào)節(jié)相關(guān)lncRNA（p53 regulation associated lncRNA，PRAL）位于17p13.1，與p53的表達(dá)密切相關(guān)［28］。Avet-Loiseau等［29］研究表明，PRAL與MM的疾病進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)，發(fā)現(xiàn)PRAL在原發(fā)性MM細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，在del（17p）的情況下更為顯著，并與MM 的國際分期系統(tǒng)（international staging system，ISS）分期和D-S（Durie-Salmon）分期相關(guān)。低PRAL患者無病生存期（disease free survival，DFS）和OS均降低，為DFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因素。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PRAL3增強(qiáng)硼替佐米（bortezomib，BTZ）的抗MM作用。miRNA-210為PRAL的靶點(diǎn)，miRNA-210過表達(dá)降低了PRAL對(duì)BTZ的作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）為miRNA-210的靶點(diǎn)，PRAL通過吸附在miRNA-20上不降低對(duì)BMP2的抑制作用。對(duì)于MM伴有del（17p）的患者，PRAL可能成為新型的，對(duì)MM的診治和預(yù)后具有重要價(jià)值的lncRNA［30］。

3.7 OPA作用蛋白5反義轉(zhuǎn)錄本1

lncRNA OPA 作用蛋白5 反義轉(zhuǎn)錄本1（OPA-interacting protein 5 antisense transcript 1，OIP5-AS1）位于人染色體15q15.1，主要正性調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G2/M期，在多種腫瘤中有促細(xì)胞增殖的作用［31］。有研究證實(shí)［32］，lncRNA OIP5-AS1在MM細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，lncRNA OIP5-AS1與miRNA-410構(gòu)成的信號(hào)軸可能在細(xì)胞分化過程中發(fā)揮負(fù)性作用，缺乏lncRNA OIP5-AS1會(huì)介導(dǎo)MM細(xì)胞中的miRNA-410積累，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展和凋亡抑制。Zhang等［33］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA OIP5-AS1在肝母細(xì)胞癌中的作用與在MM中相似，敲除OIP5-AS1后上調(diào)miRNA-186a-5p和下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子鋅指E盒結(jié)合同源盒1（zinc finger E box binding homeobox 1，ZEB1）抑制肝母細(xì)胞瘤的繁殖和轉(zhuǎn)移，提示lncRNA OIP5-AS1具有高度致癌特性。

3.8 H19

lncRNA H19的作用首先在乳腺癌中提出，Sun等［34］在篩選與乳腺癌相關(guān)的lncRNA時(shí)發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的MCF-7乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)。敲低lncRNA H19降低了細(xì)胞的生存并且阻礙了雌激素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。Pan等［35］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19位于MM細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，并通過體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多數(shù)lncRNA H19可能通過ceRNA調(diào)節(jié)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)BTZ的耐藥過程。通過生物信息學(xué)進(jìn)行推測，miRNA-29b-3p 可能為lncRNA H19 的靶向miRNA，其靶蛋白為骨髓瘤細(xì)胞白血病序列-1（myeloid cell leukemia sequence-1，MCL-1），MCL-1屬于抗凋亡蛋白Bcl-2家族，通過蛋白酶體進(jìn)行泛素化降解，在多種腫瘤中有表達(dá)。lncRNA H19在MM進(jìn)展過程中可能起到癌基因的作用，過表達(dá)lncRNA H19可能顯著增加腫瘤生長，抵消miRNA-29b的抗腫瘤作用。Corrado等［36］研究提出，lncRNA H19為不同的分子介導(dǎo)體，通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α）的激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。在缺氧（O2濃度為1%）MM細(xì)胞系中可以發(fā)現(xiàn)lncRNA H19過表達(dá)，MM發(fā)生擴(kuò)散，與表達(dá)缺氧誘導(dǎo)基因C-X-C模序細(xì)胞因子受體4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）有關(guān)。此外，lncRNA H19減少缺氧條件下間充質(zhì)細(xì)胞的黏附，蛋白印記實(shí)驗(yàn)表明lncRNA H19對(duì)受損的HIF-1α的核仁易位有沉默作用。由此可見，lncRNA H19在腫瘤增殖方面的多個(gè)機(jī)制上起到促進(jìn)作用。

3.9 FEZ家族鋅指蛋白1反義RNA1

FEZ 家族鋅指蛋白1 反義RNA1（FEZ family zinc finger 1 antisense RNA 1，F(xiàn)EZF1-AS1）為一個(gè)與腫瘤不良預(yù)后相關(guān)的lncRNA，在視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤中為一個(gè)上調(diào)的原癌基因，高水平的FEZF1-AS1 顯著降低生存率，沉默F(xiàn)EZF1-AS1抑制該腫瘤的細(xì)胞增殖、侵襲和遷移［37］。在MM 中，F(xiàn)EZF1-AS1 顯著下調(diào)，Li等［38］通過細(xì)胞系驗(yàn)證FEZF1-AS1 抑制MM 細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞周期靜止在G0/G1期，并在體外介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，該研究證實(shí)FEZF1-AS1 在MM 細(xì)胞中作為ceRNA抑制AKT3調(diào)節(jié)miRNA-610的表達(dá)。

3.10 漿細(xì)胞瘤易位轉(zhuǎn)化物1

漿細(xì)胞瘤易位轉(zhuǎn)化物1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）由位于myc基因的下游的PVT1基因編碼，近年來大量研究表明PVT1在人類腫瘤中過表達(dá)。Yang等［39］通過qRT-PCR發(fā)現(xiàn)，PVT1在MM骨髓樣本和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，miRNA-203a為下調(diào)，兩者的表達(dá)具有相關(guān)性（P＜0.05）。體外功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PVT1抑制MM細(xì)胞的繁殖并誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡（P＜0.05），生物信息學(xué)方法預(yù)測PVT1對(duì)miRNA-203a起到分子海綿（ceRNA）作用，抑制其表達(dá)。PVT1/miRNA-203a軸為探討MM致癌性的機(jī)制之一［39］。

3.11 NR_046683

lncRNA NR_046683 為通過高通量lncRNA 篩選確定的1 個(gè)lncRNA，除MM 外在其他腫瘤中暫無報(bào)道。Dong等［40］采用qRT-PCR對(duì)細(xì)胞系MM組和對(duì)照組進(jìn)行檢測，相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，lncRNA NR_046683與MM的預(yù)后評(píng)價(jià)密切相關(guān)，同時(shí)在腫瘤細(xì)胞系KM3 和U366 中檢測出來，特別是在耐藥細(xì)胞系KM3/BTZ和MM1R中更為顯著。lncRNA NR_046683在不同的MM 亞型和時(shí)期的表達(dá)存在明顯差異。過度表達(dá)的lncRNA NR_046683與β-2微球蛋白的含量密切相關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)該lncRNA 與染色體變異如del（13q14）、1q21+、t（4；14）易位相關(guān)。據(jù)此推斷，lncRNA NR_046683 可以作為潛在的藥物靶向型生物標(biāo)記物和判斷MM預(yù)后的新型分子。

4 展望

綜上所述，lncRNA在MM的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同的lncRNA所在的染色體部位不同，所起到的生物學(xué)作用差異性較大。本文列舉了已發(fā)現(xiàn)的與MM相關(guān)的lncRNA，但仍有較多的lncRNA與MM的關(guān)系亟需得到闡釋。此外，即使是功能上已有定論的lncRNA，可能在其他未知機(jī)制上也有不同的作用。lncRNA與上游分子mRNA、及下游分子miRNA的關(guān)系較為密切，形成了復(fù)雜的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，其關(guān)系和機(jī)制亟需進(jìn)一步研究。lncRNA有望作為MM的特異性腫瘤標(biāo)志分子和藥物治療靶點(diǎn)，期待未來通過lncRNA對(duì)MM的發(fā)病機(jī)制能有更新的認(rèn)識(shí)。