甲磺酸阿帕替尼在晚期難治性骨與軟組織肉瘤治療中的臨床應用觀察

康建平 肖硯斌 董蘇偉 李文忠 馬翔 張漾杰 王雷 龔一帆

骨與軟組織肉瘤包括骨肉瘤和軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STSs），是一類罕見且極其異質性較強的惡性腫瘤，從全身的間葉組織發(fā)展而來，如骨骼、肌肉、肌腱、脂肪、血管、淋巴管、神經(jīng)和關節(jié)周圍的組織［1］。肉瘤占成人惡性腫瘤的1%、兒童惡性腫瘤的15%。其中STSs 組織病理亞型多樣，包括超過75種組織病理亞型，因此這些腫瘤常常難以診斷，治療方法有限［2］。手術和化療仍是治療STSs 最主要的手段，阿霉素（ADM）+異環(huán)磷酰胺（IFO）為一線化療主要方案［3］。治療后復發(fā)轉移率＞50%。低惡性的在局部達到廣泛切除后約90%左右可以達到治愈。肉瘤的預后與惡性程度有關，病理高級別的肉瘤患者，初診時10%已發(fā)生轉移，即使腫瘤局部控制良好，術后仍有40%～50%的患者會出現(xiàn)局部復發(fā)，＞50%患者會發(fā)生肺等遠處轉移，預后極差。對于晚期難治性肉瘤的患者，分子靶向治療和腫瘤免疫治療逐漸成為首選的治療方法，國內外已開展多種靶向藥物的臨床研究。截至目前，僅帕唑帕尼被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于晚期軟組織肉瘤的二線治療，但帕唑帕尼在中國尚未上市。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（VEGFR），尤其是VEGFR-2所介導的信號級聯(lián)通路是關鍵的調節(jié)途徑，可以調控血管內皮細胞的增殖、遷移、生存以及通透性的改變，在促進腫瘤血管生成中發(fā)揮了重要作用［4］。目前，有報道研究顯示，阿帕替尼在一些晚期軟組織肉瘤治療中表現(xiàn)出較好的療效［5-7］。本研究回顧性觀察阿帕替尼治療21 例晚期難治性肉瘤的療效及不良反應。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取云南省腫瘤醫(yī)院2017年6月至2018年9月收治的Ⅲ期（根據(jù)Enneking 分期系統(tǒng)）骨與軟組織肉瘤患者21例，納入標準者：1）經(jīng)病理學確診的骨或軟組織肉瘤患者；2）不能手術的局部晚期、復發(fā)或轉移的肉瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 本研究回顧性觀察阿帕替尼治療晚期難治性肉瘤的療效及不良反應，旨在探索阿帕替尼治療晚期或轉移性肉瘤患者的安全性與有效性。

1.2.2 給藥方式 甲磺酸阿帕替尼片，500 mg，1 次/d，餐后0.5 h 服用（每日服藥的時間應盡可能相同），以溫開水送服。28 d為1個給藥周期。至少連用1個周期，發(fā)生完全緩解（complete reponse，CR）、部分緩解（partial response，PR）和病情穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者繼續(xù)給藥直至疾病進展（progressive disease，PD）。不可耐受不良反應或患者要求停藥或PD的患者則終止給藥。出現(xiàn)Ⅲ級及以上不良反應的患者暫停用藥，對癥處理后予減量至250 mg使用，若再次出現(xiàn)Ⅲ級及以上不良反應，則停止用藥。

1.2.3 療效評價 服藥前，全面收集1 次病史，包括既往治療史、生命體征、體格檢查、ECOG PS 評分、血壓檢測和心電圖等，并進行實驗室檢查，包括血常規(guī)、血生化、肝腎功、凝血功能和大小便常規(guī)等，影像學檢查包括原發(fā)病灶部位和（或）轉移病灶部位的CT或MRI，作為對比基線。治療第1 個療程中，每周復查1次上述實驗室檢查項目及血壓等，治療的前4個療程中，每個療程結束時復查1次上述實驗室檢查及影像學檢查，之后改為每2個療程復查上述實驗室檢查及影像學檢查，與基線對比，評估療效。

1.2.4 不良反應評價 根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）4.0標準評價不良事件的嚴重程度，共分為0～Ⅳ級。

1.2.5 隨訪 主要療效指標：無進展生存期（progression free survival，PFS）定義：服用阿帕替尼開始直至腫瘤進展或死亡時間。次要療效指標：總生存期（overall survival time，OS）定義：從阿帕替尼治療開始直至死亡或失訪時間。其余療效指標為：疾病控制率（disease control response，DCR）與客觀緩解率（overall response rate，ORR）。根據(jù)實體瘤療效評定標準RECIST 1.1評價臨床療效［8］，分為CR、PR、SD、PD。ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD。本研究從2017年6月開始隨訪，隨訪方式包括住院、門診及電話隨訪，隨訪截止時間為2019年3月31日。無CR，PR患者2例（9.5%），SD患者7例（33.3%），PD患者12例（57.1%），ORR為9.5%，DCR為（42.8%）。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。所有的檢驗均采用雙側檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier 法，組間差異采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

共有21例可供評價的晚期難治性肉瘤患者，其中男性12例（57%），女性9例（43%），年齡15～77歲，平均年齡38.3歲，19例（90%）患者ECOG評分0～1分，2例（10%）患者ECOG 評分2 分。病理類型：骨肉瘤5 例（23.8%），滑膜肉瘤4例（19.0%），纖維肉瘤2例（9.5%），上皮樣肉瘤2例（9.5%），尤文肉瘤2例（9.5%），軟骨肉瘤1例（4.8%），橫紋肌肉瘤1例（4.8%），惡性纖維組織細胞瘤1例（4.8%），未分化肉瘤1例（4.8%），腺泡狀軟組織肉瘤1例（4.8%），透明細胞肉瘤1例（4.8%）。腫瘤原發(fā)部位：四肢14例（66.7%），軀干7例（33.3%）。主要轉移部位為肺部（81.8%）。18例（81.8%）患者在阿帕替尼治療前接受過手術治療；16例（76.2%）患者在阿帕替尼治療前接受過一線或二線化療，化療藥物包括多柔比星、順鉑、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、長春新堿、甲氨喋呤、依托泊苷等；4例（19.0%）患者在阿帕替尼治療前接受過放療。患者一般情況見表1。

2.2 療效評價

2.2.1 主要療效指標 21 例患者均得到隨訪，本研究中21例患者mPFS為8個月。PFS生存曲線見圖1。

2.2.2 次要療效指標 次要療效指標為OS，本研究中21例患者mOS為14個月。OS生存曲線見圖2。

2.3 影響PFS的單因素分析

在影響PFS 的單因素分析中，對患者的性別、年齡、ECOG評分、組織來源、是否手術、是否化療、是否放療等情況對患者PFS 的影響進行單因素分析。分析結果見表2，圖3。從該分析中可以看出，患者的性別、年齡、ECOG評分、組織來源、是否手術、是否化療對患者PFS的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），服用阿帕替尼前是否有放療史僅該因素對患者PFS 的影響差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），有放療史患者的PFS低于無放療史患者。

圖1 接受甲磺酸阿帕替尼治療的晚期難治性骨與軟組織肉瘤患者無進展生存曲線

圖2 接受甲磺酸阿帕替尼治療的晚期難治性骨與軟組織肉瘤患者總生存曲線

表1 21例Ⅲ期肉瘤患者的一般臨床資料

表2 患者臨床、病理特征和無進展生存時間的單因素分析

圖3 接受阿帕替尼治療前及治療1周期、2周期、5周期后影像

2.4 不良反應觀察

本研究在隨訪觀察中，常見的不良反應依次為手足綜合征、疼痛、高血壓、腹瀉、貧血、氣胸、口腔黏膜炎、蛋白尿、乏力、傷口愈合不良、睡眠障礙、聲嘶、惡心和嘔吐等，其中多數(shù)反應為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級及以上不良反應依次為手足綜合征（14.3%）、氣胸（14.3%）和貧血（4.8%）。具體發(fā)生病例數(shù)及比例見表3。

2.5 典型病例

患者女性，47歲，右大腿纖維肉瘤并肺轉移。接受阿帕替尼治療前及治療1、2 和5 個周期后影像見圖3，可見肺部轉移病灶持續(xù)縮小。該例患者出現(xiàn)的不良反應主要為手足綜合征、高血壓和氣胸。

表3 不良反應發(fā)生病例數(shù)及分級比例

3 討論

目前，對于骨與軟組織肉瘤的治療，仍以手術、化療和放療為主，其目的是抑制腫瘤的增殖、預防轉移，從而提高生存率。但由于肉瘤的病理特點具有高度異質性，晚期難治性肉瘤的治療仍無標準方法，許多指南、專家共識推薦該類患者參加臨床試驗［9-10］。在國內外眾多研究中，關于腫瘤的生長與血管生成之間的關系尤為引人關注，腫瘤血管新生理論之父，美國國家科學院院士Folkman于1971年提出“當腫瘤的體積＞2 mm3的時候，腫瘤的血供消失，腫瘤細胞會分泌出許多細胞因子，其能促進腫瘤的血管生成并使腫瘤出現(xiàn)浸潤和轉移”，隨著該假說的提出，學界開始重點研究腫瘤血管生成的相關理論，并努力嘗試轉化為臨床所用［11］。VEGF及其受體（VEGFR），尤其是VEGFR-2所介導的信號級聯(lián)通路是其中關鍵的調節(jié)途徑，可以調控血管內皮細胞的增殖、遷移、生存以及通透性的改變，在促進腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用［12］。甲磺酸阿帕替尼片是由中國擁有自主知識產(chǎn)權的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑PTK787的衍生化合物，阿帕替尼在很低的濃度即能有效抑制VEGFR，較高濃度還能抑制血小板源性生長因子受體（PDGFR）、c-Kit及c-Src等激酶。藥效學研究表明阿帕替尼可抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結合后的信號傳導，導致腫瘤血管生成抑制。

2014年經(jīng)中國國家食品藥品管理監(jiān)督總局批準（FDA），阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療。對于骨與軟組織肉瘤而言，目前僅帕唑帕尼被FDA批準用于晚期軟組織肉瘤的二線治療、伊馬替尼可用于無法手術切除或復發(fā)、轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤的治療，但帕唑帕尼在中國尚未上市。因此，眾多研究者把目光瞄向了中國自主研發(fā)的小分子VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑-阿帕替尼。2016年ASCO 會議報道青島大學附屬醫(yī)院張曉春教授的阿帕替尼治療晚期肉瘤的初始臨床經(jīng)驗，收集了2014年12月至2015年5月接受阿帕替尼治療的6例肉瘤患者并進行回顧性分析，所有病例診斷均經(jīng)病理證實，其中軟組織肉瘤2 例，腹腔肉瘤1例，骨肉瘤1 例，乳腺肉瘤1例，軟骨肉瘤1 例，男性3例，女性3例。服用阿帕替尼治療1個月后進行影像學評估，6例患者中3例達PR，3例SD。Zhu等［13］的報道中，有31 例骨與軟組織肉瘤患者應用阿帕替尼治療，其臨床獲益率為75.0%，mPFS 時間為4.25 個月，mOS為9.43個月；Zhou等［14］報道了1例骨肉瘤并肺轉移患者應用阿帕替尼療效，其PFS 為11 個月；Ji 等［15］報道了1 例晚期惡性纖維組織細胞瘤患者接受阿帕替尼治療2 個周期后，肺部轉移病灶獲得PR；Li 等［6］報道了16例晚期骨與軟組織肉瘤患者使用阿帕替尼的療效，2例獲得PR，mPFS達8.84個月。在上述個案及小樣本報道的支持下，本研究納入21 例晚期難治性骨與軟組織肉瘤患者予以甲磺酸阿帕替尼治療，以觀察其有效性及安全性。

本研究中，21例患者mPFS為8個月，該結果與Li等［6］所報道的阿帕替尼治療晚期骨與軟組織肉瘤所獲得的結果8.84 個月相仿；與帕唑帕尼治療晚期轉移性軟組織肉瘤所獲得的PFS（4.6 個月）［16］相比，超出3.4 個月。另外，本研究所獲得mOS 為14 個月，該結果遠大于其他研究所獲得的mOS，原因可能并非本研究真正獲得較長的mOS，而是可能和隨訪時間較短引起數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計中刪失結果較多，到達終點事件的結果較少有關；另一方面，部分患者疾病進展出組后，綜合阿帕替尼的治療，轉而嘗試其他靶向藥物的治療，如帕唑帕尼、安羅替尼、舒尼替尼等，上述因素均影響OS。在影響PFS 的單因素分析中，本研究顯示患者的性別、年齡、ECOG 評分、組織來源、是否手術、是否化療對患者PFS的影響未顯示差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），僅服用阿帕替尼前是否有放療史這一因素對患者PFS 的影響顯示差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），有放療史患者的PFS 低于無放療史患者，然而，在其他學者的研究中，放療聯(lián)合抗血管生成藥物治療這一治療模式在多種實體瘤中都顯現(xiàn)出良好的效果［17-19］，分析原因可能是因為有放療史的患者相較無放療史的患者，病情較重，經(jīng)過手術、化療和放療等多種治療辦法后仍不能控制腫瘤生長和轉移，最終選擇使用阿帕替尼治療，最后導致了有放療史患者的PFS低于無放療史患者。同時，本研究有放療史患者4例，樣本量小，有可能是偏倚引起，最終結論有待繼續(xù)擴大樣本量后再行分析。由于本研究中入組患者數(shù)量較少且病種分散，因此僅將入組患者的病灶組織來源簡單地分為骨或軟骨來源、軟組織來源兩大類，盡管統(tǒng)計學結果顯示這兩大類組織來源對患者PFS 無影響，但是從生存曲線上看，骨或軟骨來源的肉瘤顯示出了更好的PFS傾向，在Sulzbacher 等［20］的研究中證明其具有高VEGF 表達的骨肉瘤患者顯示出OS較短的趨勢，而作為小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的阿帕替尼則能夠誘導骨肉瘤細胞的自噬和凋亡通過使VEGFR-2/STAT3/BCL-2 途徑失活［18］，阿帕替尼在骨肉瘤中的療效是否比軟組織肉瘤好亟需進一步研究。

本研究在隨訪觀察中，常見的不良反應依次為手足綜合征、疼痛、高血壓、腹瀉、貧血、氣胸、口腔黏膜炎、蛋白尿、乏力、傷口愈合不良、睡眠障礙、聲嘶、惡心、嘔吐等，其中多數(shù)反應為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級及以上不良反應依次為手足綜合征（14.3%）、氣胸（14.3%）和貧血（4.8%）。對于大多數(shù)Ⅰ～Ⅱ級不良反應，通過藥物調整劑量后可以得到逆轉。對于服藥過程中出現(xiàn)的高血壓癥狀，這可能與體循環(huán)血管阻力增高有關，阿帕替尼抑制血管內皮生長，使得VEGF 信號通路受阻，減少了一氧化氮的釋放，導致血管僵硬致收縮，進而增高血管阻力，引發(fā)高血壓［18］。同時，也與患者的精神壓力有關，由于腫瘤患者往往壓力較大，會促使交感神經(jīng)系統(tǒng)亢奮，使得血漿兒茶酚胺濃度增高，小動脈及毛細管動脈收縮增強，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導致血壓升高［19］。針對高血壓這一不良反應，同樣可以通過藥物劑量調整和（或）輔以使用降壓藥物亦可將血壓調整至140 mmHg/90 mmHg左右。目前，對于抗腫瘤藥物引起手足綜合征的機制尚未明確，但有報道稱，抗腫瘤藥物引起手足綜合征可能是由于血漿濃度達到峰值或是藥物在體內累積劑量過大引起，亦可能與足部、手等部位豐富血液、汗腺發(fā)達、溫度較高、局部壓力、皮膚二氫嘧啶脫氫酶活性低和胸苷磷酸化酶高表達等有關［20］。使用凡士林軟膏、京萬紅軟膏等保持皮膚的濕潤；外出時涂抹防曬霜或者打傘等減少紫外線的吸收；日常運動以散步、慢走為宜；休息時適當抬高肢體可避免血液的瘀積等方法均可緩解這一癥狀［21］。

值得引人注意的是，本研究中曾出現(xiàn)第1例患者氣胸（14.3%）這一不良反應。隨即查閱相關文獻后罕有阿帕替尼治療后出現(xiàn)氣胸的報道。在隨后的觀察隨訪時間里，相繼出現(xiàn)2例患者發(fā)生氣胸癥狀。再次復習相關文獻，既往有國外研究者報道在應用帕唑帕尼過程中出現(xiàn)了氣胸癥狀［22］。關于氣胸的發(fā)生原因有多種原因，有研究［23］認為可能與肺轉移瘤的胸膜侵犯和靶向治療引起的腫瘤壞死及空洞形成有關。另外，劉佳勇等［24］的觀點認為：靶向藥物引起的氣胸還可能與腫瘤的亞型相關。在應用鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb 期多中心臨床試驗中，有14 例腺泡狀軟組織肉瘤被納入實驗組，其中1例腺泡狀軟組織肉瘤患者發(fā)生氣胸，其研究者分析認為腺泡狀軟組織肉瘤特殊的緩慢生長方式可能不易導致胸膜的破壞。因此，在經(jīng)過靶向治療后，腫瘤即使壞死，也并不容易導致氣體滲漏。本研究中隨訪發(fā)現(xiàn)的3 例氣胸很有可能與服用阿帕替尼相關。有研究提示，經(jīng)過帕唑帕尼治療后，氣胸的發(fā)生率約為7.0%～10.3%［25-26］。與本研究對比后可以發(fā)現(xiàn)阿帕替尼治療骨與軟組織肉瘤后引起氣胸癥狀可能性稍大。當然，本研究樣本量較小，證據(jù)尚顯不足。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼在治療晚期難治性骨與軟組織肉瘤中顯現(xiàn)出一定的療效，不良反應總體來說是可預見、可控制和可逆轉的，對于治療依從性良好、無其他治療方法可選擇的晚期難治性骨與軟組織肉瘤的患者可以嘗試使用。但是本研究樣本量小，亟需擴大樣本量進一步研究。