動脈自旋標(biāo)記在兒童先天性心臟病中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用價值

孫 燕 鐘玉敏

先天性心臟?。ê喎Q先心病）是常見的先天性畸形，占活產(chǎn)新生兒6‰-8‰，其中青紫型約占30-40%。隨著心臟外科早期手術(shù)及體外循環(huán)等技術(shù)的成熟和進步，先心病患兒生存率明顯提高，但先心病伴隨的和手術(shù)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題日益突出并引起關(guān)注[1]。近年來，隨著磁共振硬件和軟件的發(fā)展、新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，動脈自旋標(biāo)記（arterial spin label，ASL）作為一種非對比劑增強的磁共振灌注成像技術(shù)，已被越來越多地應(yīng)用于科研和臨床[2]。本文就動脈自旋標(biāo)記在兒童先天性心臟病中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用價值做一綜述。

先天性心臟病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常

先心病患兒有較高的風(fēng)險發(fā)生腦發(fā)育異常、腦損傷及遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育問題。部分腦發(fā)育異常和損傷早期臨床癥狀不明顯，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)存活患兒存在腦發(fā)育缺陷，如學(xué)齡期低智商，精細(xì)運動機能、視覺空間機能、認(rèn)知功能（記憶力、注意力等）、高級語言機能等發(fā)育遲滯和降低[1]，這給個人、家庭、社會帶來巨大損失。因此，認(rèn)識先心病兒童腦發(fā)育的風(fēng)險、改善其神經(jīng)功能缺損成為目前先天性心臟病治療面臨的最重要的挑戰(zhàn)之一。

1.腦發(fā)育異常

據(jù)報道，患有左心發(fā)育不良綜合征或大動脈轉(zhuǎn)位的新生兒其頭圍及腦容量比正常足月兒小[3]。Ortinau等[4］發(fā)現(xiàn)術(shù)前先心患兒腦體積改變有區(qū)域性差別，額葉和腦干體積小最明顯。Licht等[5]發(fā)現(xiàn)左心發(fā)育不全及大動脈轉(zhuǎn)位的足月兒術(shù)前腦體積較小、成熟度降低，推測這種腦發(fā)育延遲可能促成術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后腦損傷的易感性。

2.腦損傷

先心病患兒腦損傷的表現(xiàn)多樣，不同文獻提及的名稱有差異，目前沒有統(tǒng)一意見，常見的描述有：白質(zhì)損傷( white matter injury，WMI) 、腦室旁白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）和腦卒中。WMI是先心病患兒最常見的腦損傷形式，起因尚不明確，很可能是多因素共同作用的結(jié)果，可能與不成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞等與髓鞘形成有關(guān)的細(xì)胞對損傷的易感性有關(guān)。研究顯示先心足月兒腦成熟度的異常與早產(chǎn)兒相似，這可能造成其對白質(zhì)損傷的易感性。PVL是由于缺血缺氧造成的腦室旁白質(zhì)局灶或廣泛的T2高信號，廣義講也是一種白質(zhì)損傷形式，其程度較重，常進展為囊樣改變，與遠(yuǎn)期預(yù)后不良有關(guān)。先心病患兒的PVL的形式類似早產(chǎn)兒PVL，程度較輕，而早產(chǎn)兒PVL與腦低灌注有關(guān)，由此對引發(fā)先心病患兒腦灌注的思考。腦卒中包括急性缺血性、出血性卒中，還包括分水嶺樣損傷。

影 像 檢 查

傳統(tǒng)的解剖成像可以反映先心病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常，但無法滿足對其遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育問題的研究需求，此時功能磁共振顯示出不能比擬的優(yōu)越性。磁共振新技術(shù)，如MRS（magnetic resonance spectrum， MRS）、DTI (diffusion tensor imaging，DTI)，為在活體狀態(tài)下研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常提供了新的途徑。

N-乙酰天冬氨酸（N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA）在神經(jīng)元中濃度較高，會隨著腦成熟進程而增加，乳酸(Lac)是無氧酵解產(chǎn)物，通過MRS檢測NAA和乳酸的改變可評價與腦發(fā)育及損傷有關(guān)的代謝異常。俞宏真等[6]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重紫紺組NAA/Cr低于紫紺組，且明顯低于正常對照組，而Lac/Cr高于紫紺組及對照組。Mahle等[7]也發(fā)現(xiàn)術(shù)前53%（10/19）先心患者MRS顯示白質(zhì)乳酸水平增高，提示組織缺氧的存在。

DTI反映MR掃描范圍內(nèi)每個像素水分子的彌散情況，為檢測腦微結(jié)構(gòu)的發(fā)育和成熟度、白質(zhì)纖維束和腦內(nèi)連接提供了一種精細(xì)敏感的方法。有研究顯示，紫紺型先心新生兒大腦平均擴散系數(shù)的平均值較正常對照組明顯增高，腦白質(zhì)部分各項異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy， FA)降低，表明紫紺型先心新生兒腦成熟度降低、風(fēng)險較高[8]。

最初對危險因素的研究主要集中在術(shù)中因素，如低體溫停循環(huán)，體外循環(huán)。越來越多的證據(jù)表明術(shù)前因素也會影響短期和長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。術(shù)前頭圍小、PVL、白質(zhì)乳酸增高等，引起人們對腦低灌注的關(guān)注，腦灌注對先心病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響亟待研究。

動脈自旋標(biāo)記

腦灌注是指單位體積內(nèi)腦組織的血流灌注，可反映腦代謝需求和神經(jīng)元功能，是腦損傷及恢復(fù)的重要指標(biāo)。早先常用于腦灌注成像的技術(shù)主要有靜脈團注造影劑、超聲或核醫(yī)學(xué)手段，然而這些用于兒童群體有技術(shù)難度或有倫理方面的問題。動脈自旋標(biāo)記作為一種新興的非對比劑增強的磁共振灌注技術(shù)，自問世以來，其序列研究得到不斷深入和完善，目前主要應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和研究。

1.ASL基本原理

ASL的原理是利用射頻脈沖對感興趣組織近端的動脈血中的水分子進行標(biāo)記，經(jīng)過一定延遲時間，標(biāo)記的動脈血流入成像層面時，進行圖像采集，通過與無標(biāo)記的圖像進行成對比較來確定組織灌注[9]。由于灌注像信號強度較小，信噪比低，常需多次采集才能獲得較理想圖像。

標(biāo)記后延遲（post-labeling delay， PLD）時間是指從動脈內(nèi)分子被標(biāo)記到被標(biāo)記的水分子到達(dá)目標(biāo)成像層面的時間，不同PLD可能會對血流灌注的評估存在差異，理論上PLD應(yīng)該大于動脈通過時間（arterial transit time，ATT），當(dāng)PLD小于或大于ATT時，可能低估或高估CBF值，無法真實評價腦血流灌注狀態(tài)。兒童不同時期最佳PLD不同，新生兒適合2000ms，兒童適合1500ms[9]。

2.ASL可靠性及優(yōu)勢

自ASL應(yīng)用以來，大量理論和實驗研究致力于改善其測定CBF的準(zhǔn)確性。研究顯示，利用ASL獲得的腦灌注結(jié)果，與PET和MR動態(tài)磁敏感對比增強技術(shù)獲得的結(jié)果一致；利用ASL測得靜息態(tài)和任務(wù)激發(fā)時的腦灌注在不同的時間間隔下具有高度重復(fù)性[10]。

ASL應(yīng)用之前，主要有動態(tài)磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast，DSC)、超聲、核醫(yī)學(xué)等灌注成像方法。前者需要建立靜脈內(nèi)導(dǎo)管，高壓注射器或手動注射順磁性對比劑，引起弛豫率的變化，根據(jù)對比劑通過組織的時間-濃度曲線，得出腦灌注多種參數(shù)，包括腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）、平均通過時間（MTT）、達(dá)峰時間（TTP）。然而對于嬰兒和小兒童來說在技術(shù)上相對有一定的難度：其一，兒童血管細(xì)小，注射困難，難以承受快速大量團注造影劑；其二，由于累積效應(yīng)，該方法不能在一個階段重復(fù)進行，且在縱向研究中多次掃描之間的比較在沒有絕對定量的情況下是困難的。超聲無創(chuàng)、便攜，但是只能測量血液流速，且受探測角度影響，無法進行半定量或定量測量。核醫(yī)學(xué)有輻射，用于科研涉及倫理問題，無法用于多次成像隨訪對比。ASL的出現(xiàn)彌補了這些方法的不足，由于ASL不需要靜脈注射造影劑或放射性示蹤劑，具有較高的安全性，尤其適合兒科人群，從新生兒到青少年大范圍年齡段均適用。此外，可以在相同的掃描間期根據(jù)需要重復(fù)ASL掃描，沒有累積效應(yīng)，可用于研究中前后對比。

2. ASL 分類

傳統(tǒng)的ASL根據(jù)標(biāo)記方式的不同分為兩種，連續(xù)式動脈自旋標(biāo)記（continuous arterial spin labeling，CASL）和脈沖式動脈自旋標(biāo)記（pulse arterial spin labeling，PASL）[9]。CASL 最 早 由Detre提出，其原理是動脈血流過標(biāo)記平面時，在一個持續(xù)的梯度下，動脈血的磁化被持續(xù)的射頻脈沖連續(xù)反轉(zhuǎn)。CASL能降低動脈通過時間對灌注的影響，圖像信噪比高，但是其對磁共振儀器要求較高，目前的硬件設(shè)備難以提供持久的射頻脈沖，實際應(yīng)用有一定困難。PASL對設(shè)備要求較低，但對動脈通過時間敏感，血液標(biāo)記一致性較差，信噪比低。

隨著MR硬件的發(fā)展，準(zhǔn)連續(xù)式動脈自旋標(biāo)記（pseudo-CASL，pCASL）在硬件要求和信噪比之間有較好的平衡，是目前臨床和科研應(yīng)用最廣泛的ASL技術(shù)。它通過切換梯度場和多個短脈沖組合，使CASL高信噪比和PASL高標(biāo)記效率結(jié)合，實現(xiàn)CASL長脈沖效果。Wu等[11]發(fā)現(xiàn)3.0T磁共振pCASL的SNR比PASL高出50%，pCASL的標(biāo)記有效率比CASL高出18%。Gevers等[12]在3個影像中心對6例健康被試均進行pCASL、CASL和PASL檢查，發(fā)現(xiàn)pCASL聯(lián)合背景抑制法得到的數(shù)據(jù)差異性最小。

3D-ASL技術(shù)依托于高穩(wěn)定性和高保真度的射頻系統(tǒng)，可在1.5s內(nèi)完成1000次以上的連續(xù)標(biāo)記，實現(xiàn)大范圍全腦容積灌注成像，克服了傳統(tǒng)ASL技術(shù)的信噪比低、灌注不均勻等缺點。3D-ASL采用的基于快速自旋回波的螺旋K（spiral K）空間采集技術(shù)，是目前采集效率最高的采集方式，也可提高信噪比和降低運動偽影，MR成像系統(tǒng)將spiral K空間原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，重建出高保真度的影像。

ASL在先心病患兒神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用

ASL具有背景抑制充分、數(shù)據(jù)采集高效、信噪比高以及能定量分析等優(yōu)點的同時，沒有電離輻射、無需靜脈注射對比劑，使其在科研和臨床上應(yīng)用、發(fā)展迅速[2]。國內(nèi)兒科影像領(lǐng)域，ASL的研究正在起步，有限的研究涉及兒童腦血管病及新生兒缺血缺氧腦病，ASL在先天性心臟病兒童神經(jīng)系統(tǒng)的研究國內(nèi)尚未見文獻報道，在國外正是研究熱點。

Licht等[13]運用PASL評價25個需要進行體外循環(huán)心臟手術(shù)的新生兒術(shù)前腦灌注情況，發(fā)現(xiàn)其術(shù)前腦灌注低于其他學(xué)者用PET測量的腦血流參考值，且部分患者腦灌注顯著降低，PVL與腦灌注的降低有一定相關(guān)性。Usha等[14]用pCASL比較先心病與正常新生兒整體和局部腦灌注情況，發(fā)現(xiàn)紫紺組先心病患兒術(shù)前腦灌注異常，其丘腦腦灌注較正常對照組降低，丘腦、基底節(jié)區(qū)、枕葉腦白質(zhì)灌注較非紫紺組降低，均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示ASL對于有腦缺血風(fēng)險的新生兒可能是一種有用的評估手段。Fogel等[15]發(fā)現(xiàn)單心室病人在手術(shù)重建的不同階段腦損傷的數(shù)目和腦血流量有差異，用ASL測得的腦血流指標(biāo)與腦損傷呈負(fù)相關(guān)，該團隊正在進行的研究是驗證采用不同的醫(yī)療手段提高CBF是否能改善高風(fēng)險先心病患兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。

CO2是有效的大腦微動脈血管擴張劑和同樣有效的肺小動脈血管收縮劑，近紅外光譜研究表明增加吸入氣體中CO2濃度，可以提高HLHS混合靜脈血氧濃度，也可以提高低體溫體外循環(huán)時的CBF。CBF對CO2的反應(yīng)性是腦血管床生理儲備的標(biāo)志物。有研究表明CO2反應(yīng)性受損可能與不良的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果及患兒高死亡風(fēng)險有關(guān)。ASL可重復(fù)操作的特點為先心患者CO2反應(yīng)性研究提供了便利條件。Licht等[13]用ASL的方法對復(fù)雜先心病新生兒腦灌注對二氧化碳的反應(yīng)性進行研究，結(jié)果表明CO2反應(yīng)性降低與PVL有一定相關(guān)性。

綜上所述，認(rèn)識先心病兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、優(yōu)化遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果是目前先天性心臟病管理和研究的重點，先心病患兒腦發(fā)育和腦損傷是潛在的可變因素，ASL是無創(chuàng)、高效的腦灌注測量方法，其在先心病的應(yīng)用有利于高風(fēng)險患者的評估及早期干預(yù)，ASL未來有望在先心病患兒腦灌注研究方面發(fā)揮重要作用。