腦白質(zhì)高信號(hào)的影像學(xué)研究進(jìn)展

伏清揚(yáng) 李躍華

腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH)多位于腦皮質(zhì)下和/或側(cè)腦室旁，兩側(cè)基本對(duì)稱。磁共振 T2 加權(quán)或 FLAIR上通常表現(xiàn)為高信號(hào)，T1加權(quán)像表現(xiàn)為略低信號(hào)，但其信號(hào)強(qiáng)度明顯高于腦脊液信號(hào)，WMH通常與其他腦小血管病變?nèi)缒X內(nèi)微出血、擴(kuò)張的血管間隙等伴隨出現(xiàn)。許多心血管疾病都和WMH相關(guān)。研究表明，伴有腎功能受損的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腦小血管病發(fā)病率明顯增加，以血管周圍間隙和深部WMH為特征[1]。高血壓、吸煙、糖尿病、年齡、性別等都是WMH相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

腦白質(zhì)高信號(hào)研究的臨床意義

臨床上多將WMH當(dāng)作靜息性病變而將其忽視，但其嚴(yán)重程度影響缺血性卒中患者的預(yù)后，WMH體積越大，患者預(yù)后越差。Wardlaw等[2]在輕度缺血性卒中患者發(fā)病1年后進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)部分患者WMH的體積較前減少，與WMH增加的的患者相比，其再發(fā)生腦血管事件的可能性更小。該研究提示我們部分WMH是可逆的，臨床上采取治療措施阻止或延緩WMH相關(guān)腦損傷可改善患者的預(yù)后。WMH的嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況與腦出血量具有相關(guān)性，腦白質(zhì)損傷的程度可用于預(yù)測(cè)腦出血患者的預(yù)后。值得注意的是，中重度深部WMH患者發(fā)生急性卒中后經(jīng)溶栓治療，癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]，WMH是卒中患者溶栓的相對(duì)禁忌癥，對(duì)于這類患者，應(yīng)謹(jǐn)慎溶栓抗凝治療，積極預(yù)防腦出血，從而改善患者的預(yù)后。

故深入研究WMH對(duì)中老年腦血管病患者的治療和預(yù)后有重要意義，多模態(tài)磁共振技術(shù)的發(fā)展為腦白質(zhì)高信號(hào)的研究提供了巨大幫助。

多模態(tài)磁共振成像

1.結(jié)構(gòu)磁共振成像（structral MRI）

基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(Voxel-based morphometry，VBM)是基于體素水平的分析技術(shù)，可定量計(jì)算腦組織的體積，具有敏感性、客觀性、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，主要包括：空間標(biāo)準(zhǔn)化、組織分割、平滑、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析四個(gè)步驟。Zhuang等[4]運(yùn)用VMB技術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)中年WMH患者多個(gè)功能區(qū)大腦皮質(zhì)變薄，尤其是多模態(tài)聯(lián)合區(qū)、認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能區(qū)。一項(xiàng)比較2D-FLAIR， FSE PD 2D，3D-FLAIR 及FLAIR MIP等序列對(duì)白質(zhì)高信號(hào)檢測(cè)效率的研究發(fā)現(xiàn)，3D-FLAIR序列對(duì)于白質(zhì)病灶的檢測(cè)具有明顯優(yōu)越性，應(yīng)用該序列取代傳統(tǒng)的2D-FLAIR和FSE PD 2D序列進(jìn)行白質(zhì)高信號(hào)的檢測(cè)。

2.靜 息 態(tài) 功 能 磁 共 振 成 像（resting-state functional magnetic resonance imaging ）

靜息態(tài)功能磁共振成像是指患者在全身放松，不進(jìn)行任何的系統(tǒng)思考的條件下進(jìn)行磁共振掃描。血氧水平依賴成像(blood oxygen level dependent，BOLD)是功能MRI的常用技術(shù)。該技術(shù)依賴于血液中含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白的差異，從而反映神經(jīng)元活動(dòng)引起的腦血流量、血容量、氧攝取及代謝變化，并且可以測(cè)量腦血管反應(yīng)（cerebrovascular reactivity，CVR）。WMH與正常表現(xiàn)腦白質(zhì)（normal appearing white matter，NAWM）相比，不僅靜息血流參數(shù)異常，腦血管反應(yīng)（CVR）也明顯降低，且伴有彌散和灌注的異常。血管功能異常、血流量的減低加重了WMH區(qū)域腦白質(zhì)的損害。

WMH與大腦廣泛的功能異常相關(guān)，可通過靜息態(tài)磁共振測(cè)量并反映這種功能異常。WMH患者與對(duì)照組相比大腦左側(cè)海馬旁回低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)值顯著降低，左側(cè)下半月小葉及右額葉眶上回ALFF值增高。右側(cè)島葉與右額葉眶上回之間、右側(cè)距狀裂皮質(zhì)與左側(cè)海馬旁回間功能連接增高，右側(cè)島葉與右額葉眶上回間功能連接與Fazekas評(píng)分相關(guān)。

WMH相關(guān)的皮質(zhì)下血管認(rèn)知功能受 損（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)，WMH患者左前扣帶回及右海馬旁回BOLD信號(hào)與對(duì)照組相比明顯降低，而左側(cè)尾狀核、右側(cè)額葉、顳上回/頂下回BOLD信號(hào)明顯增高[5]，這表明靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能改變的不同可能是皮質(zhì)下血管認(rèn)知功能受損與遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者的區(qū)分特征。

3.擴(kuò)散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)

擴(kuò)散張量成像是在擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的技術(shù)，可檢測(cè)腦白質(zhì)早期的微結(jié)構(gòu)變化。常用參數(shù)有：部分各向異性指數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，DR)和軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，DA)。

腦白質(zhì)的完整性與卒中后早期癥狀的改善相關(guān)，正常表現(xiàn)腦白質(zhì)NAWM的MD值可作為早期預(yù)測(cè)神經(jīng)癥狀改善的獨(dú)立影像學(xué)指標(biāo)。Etherton等[6]對(duì)急性缺血性卒中患者進(jìn)行磁敏感對(duì)比增強(qiáng)掃描及擴(kuò)散張量成像掃描，早期神經(jīng)癥狀有改善的患者其梗塞灶對(duì)側(cè)大腦半球正常表現(xiàn)腦白質(zhì)MD值明顯降低，即早期癥狀改善的患者白質(zhì)完整性相對(duì)較好。急性腦卒中患者病變對(duì)側(cè)表現(xiàn)正常腦白質(zhì)（NAWM）DTI成像中FA值降低的患者其卒中發(fā)病90天后mRs評(píng)分結(jié)果更差[7]，該評(píng)分結(jié)果表示其功能恢復(fù)情況相對(duì)較差。

白質(zhì)纖維示蹤技術(shù)（TBSS）是DTI的一種運(yùn)用，利用該技術(shù)可在活體中無創(chuàng)觀察腦白質(zhì)纖維束的走行及其完整性。Regino等利用纖維束示蹤成像技術(shù)對(duì)彌散參數(shù)進(jìn)行定量測(cè)量，發(fā)現(xiàn)胼胝體及扣帶回內(nèi)穿過白質(zhì)變性區(qū)的纖維束彌散性能減低，即WMH破壞了傳導(dǎo)纖維束的完整性。DTI可以早期檢出腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變。

4.體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM)

IVIM可同時(shí)測(cè)量大腦微血管灌注和腦實(shí)質(zhì)擴(kuò)散水平。WMH負(fù)荷越重的患者正常表現(xiàn)腦白質(zhì)的灌注分?jǐn)?shù)f值、純擴(kuò)散系數(shù)D值與對(duì)照組相比更高，反映其微結(jié)構(gòu)的損傷，體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像有潛力成為評(píng)估腦小血管病進(jìn)展的影像學(xué)指標(biāo)之一。

5.動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像(arterial spin labeling，ASL)

動(dòng)脈自旋標(biāo)記是無需注射外源性對(duì)比劑，利用血液作內(nèi)源性示蹤劑的方法。van Dalen等[8]對(duì)老年高血壓患者進(jìn)行3D FLAIR及ASL掃描，發(fā)現(xiàn)WMH體積越大，該區(qū)域內(nèi)灌注水平越低，而正常表現(xiàn)腦白質(zhì)及灰質(zhì)中未見明顯灌注減低，故認(rèn)為老年高血壓患者白質(zhì)變性是由于局灶性微循環(huán)的改變，而不是由于大腦整體腦灌注的損傷。然而另一項(xiàng)3D偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（3D pseudocontinuous arterial spin labeling， pcASL）對(duì)高血壓患者的掃描分析結(jié)果顯示，除了胼胝體膝部、扣帶回、杏仁核、蒼白質(zhì)、殼核和丘腦區(qū)域，大腦半球灰質(zhì)及正常表觀腦白質(zhì)腦血流量CBF與對(duì)照組相比均明顯降低[9]。3D pCASL可在高血壓發(fā)病早期檢測(cè)正常表觀腦白質(zhì)血流動(dòng)力學(xué)的異常改變。

6.動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像

Li等通過動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（DCE）測(cè)量血腦屏障通透性，發(fā)現(xiàn)較高的血腦屏障通透性與更嚴(yán)重的WMH負(fù)荷、認(rèn)知功能受損相關(guān)，提示血腦屏障完整性受損可能是WMH發(fā)病的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)研究通過結(jié)構(gòu)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI評(píng)估血腦屏障通透性，腦小血管病患者血腦屏障通透性顯著增高，該表現(xiàn)可見于正常表觀腦白質(zhì)、WMH區(qū)、皮質(zhì)灰質(zhì)區(qū)，提示血腦屏障完整性受損介導(dǎo)與腦小血管病相關(guān)的腦損傷[10]。

7.磁共振波譜成像

磁共振波譜成像是一種無創(chuàng)的、可反映腦組織代謝變化的成像技術(shù)。N-乙酰天冬氨酸（NAA）可反映神經(jīng)元和軸突完整性、活動(dòng)性及功能性。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性WMH患者側(cè)腦室前后區(qū)域、下丘腦區(qū)域N-乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酸（CR）比值水平下降，與執(zhí)行功能受損相關(guān)。WMH患者 WMH區(qū)NAA/Cr及NAA/Cho比值明顯降低，與認(rèn)知功能受損相關(guān)。氫質(zhì)子波譜可作為L(zhǎng)A患者認(rèn)知功能受損的影像學(xué)指標(biāo)之一。

腦白質(zhì)高信號(hào)與人工智能

臨床上常用視覺評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估WMH，常用量表有：年齡相關(guān)的白質(zhì)改變(Age-Related White Matter Changes，ARWMC)量 表、Fazekas量 表等。Fazekas量表將WMH分為腦室旁高信號(hào) (periventricular hyperintensity，PVH)和深部白質(zhì)高信號(hào)( subcortical deep whitematter hyperintensity，SDWMH)，對(duì)兩部分評(píng)分然后相加，操作簡(jiǎn)便，臨床應(yīng)用最廣。一項(xiàng)Fazekas量表評(píng)估WMH與腦電活動(dòng)相關(guān)性的研究表明，WMH嚴(yán)重程度與腦電慢波發(fā)放顯著相關(guān)[11]。

但是視覺評(píng)分系統(tǒng)耗時(shí)長(zhǎng)，易受主觀因素的影響。傳統(tǒng)的人工勾畫感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）的方法同樣易受主觀因素的影響，且耗時(shí)長(zhǎng)，可重復(fù)性較差。有研究對(duì)手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)、視覺評(píng)分系統(tǒng)、自動(dòng)分割WMH算法LST [Statistical Parametric Mapping (SPM8) Lesion Segmentation Toolbox]三種不同方法對(duì)WMH總體積評(píng)估進(jìn)行相關(guān)性分析，提示該自動(dòng)分割的算法可替代視覺評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估WMH的總體積。

機(jī)器學(xué)習(xí)根據(jù)是否需要人工標(biāo)記分為監(jiān)督式學(xué)習(xí)、非監(jiān)督式學(xué)習(xí)、半監(jiān)督式學(xué)習(xí)三大類。用于檢測(cè)、自動(dòng)分割WMH的BIANCA算法，是基于K最鄰近算法的的完全自動(dòng)、監(jiān)督式學(xué)習(xí)方法。該算法可測(cè)量空間信息，局部空間平均信號(hào)強(qiáng)度，并且可以對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)的部位及數(shù)目進(jìn)行選擇。其可重復(fù)性高，是人工手動(dòng)分割WMH的有效替代方法。

Moeskops等[12]運(yùn)用基于多尺度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，該方法可自動(dòng)分割腦白質(zhì)、灰質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦、腦干、側(cè)腦室腦脊液、周圍腦脊液以及WMH區(qū)。經(jīng)交叉驗(yàn)證，該方法不影響對(duì)腦組織的分割且可以精確分割WMH區(qū)，機(jī)器自動(dòng)測(cè)量與人手動(dòng)測(cè)量的WMH體積高度相關(guān)（Spearman'sP=0.83）。該研究表明，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分割方法在伴有不同程度腦部疾病如腦梗塞、掃描時(shí)伴移動(dòng)偽影的老年人群中可精確分割腦組織及WMH區(qū)。傳統(tǒng)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不能在決策中整合解剖位置信息，Ghafoorian等通過在訓(xùn)練時(shí)給出明確的定位特征、加入多尺度補(bǔ)丁等方法，將解剖定位信息加入CNN，定位敏感性卷CNN明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的病灶分割方式。

WMH病灶隨年齡增長(zhǎng)持續(xù)演變，Sudre等[13]在現(xiàn)有的病灶自動(dòng)分割算法基礎(chǔ)上提出一種新的算法，可縱向評(píng)估白質(zhì)變性的進(jìn)展。腦梗塞灶與WMH一致，在FLAIR上也表現(xiàn)為高信號(hào)，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的uResNet算法可鑒別白質(zhì)變性病灶和梗塞灶。

WMH的發(fā)生部位及其形態(tài)學(xué)特征有助于分析其病因，II型糖尿病患者與對(duì)照組相比，傳統(tǒng)標(biāo)記物WMH體積沒有明顯不同，但Ⅱ型糖尿病患者非點(diǎn)狀的白質(zhì)高信號(hào)病灶數(shù)相對(duì)更多，且深部點(diǎn)狀白質(zhì)高信號(hào)的形態(tài)特征（偏心率）與對(duì)照組相比不同，未來可進(jìn)一步在更廣人群范圍中研究WMH的部位及形態(tài)特征，及其與患者功能障礙之間的關(guān)系。研究人員在傳統(tǒng)的腦白質(zhì)高信號(hào)標(biāo)記物（部位和體積）基礎(chǔ)上，引入融合度總分(confluency sum score， COSU)[14]這一概念來描述腦白質(zhì)高信號(hào)總體形態(tài)的不規(guī)則性，發(fā)現(xiàn)大腦特定區(qū)域的認(rèn)知功能與白質(zhì)高信號(hào)形態(tài)不規(guī)則性的相關(guān)度比與白質(zhì)高信號(hào)體積的相關(guān)度更高。COSU是診斷老年認(rèn)知功能受損伴腦白質(zhì)高信號(hào)患者有意義的影像學(xué)指標(biāo)。

研究表明，偏頭痛患者WMH尤其是深部白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展較快，而現(xiàn)有的分割方法對(duì)于檢出細(xì)微的深部白質(zhì)高信號(hào)有局限性。Park等[15]開發(fā)出名為DEWS 的全自動(dòng)檢測(cè)流水線方法，該方法包括腦白質(zhì)的提取、白質(zhì)高信號(hào)的檢測(cè)、假陽性病灶的去除等三個(gè)步驟。該方法成功檢出細(xì)微的白質(zhì)高信號(hào)的陽性預(yù)測(cè)值達(dá)到0.98，真陽性率達(dá)0.68，與其他方法相比具有明顯的優(yōu)越性。

目前有多種分類算法用于WMH的分割，但何種分類算法最優(yōu)尚不明確。一項(xiàng)研究比較了十種線性與非線性的分類算法（貝葉斯網(wǎng)絡(luò) 、邏輯回歸、決策樹、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、k近鄰算法、boost和bagging等集成算法）并在三大數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行驗(yàn)證，得出隨機(jī)森林的算法相似性指數(shù)Dice Kappa similarity index (SI)、類內(nèi)相關(guān)性Intra-Class Correlation (ICC)最高，是檢測(cè)老年WMH患者的最優(yōu)分類算法。

綜上所述，隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，多種新算法可應(yīng)用于腦白質(zhì)高信號(hào)病灶的分割，但腦白質(zhì)高信號(hào)病因相關(guān)的算法研究較少，未來研究者可聯(lián)合利用多種磁共振成像技術(shù)，輔以人工智能技術(shù)，對(duì)白質(zhì)變性病理生理過程進(jìn)行深入研究。