褪黑素晝夜節(jié)律紊亂對圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

宋亞男 綜述 郭向陽

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

隨著全球人口期望壽命的延長和外科手術(shù)安全性的提高，老年患者對手術(shù)的需要量不斷增長。譫妄是老年患者術(shù)后常見并發(fā)癥之一，導(dǎo)致住院時間延長，醫(yī)療費用增加，康復(fù)延遲，認(rèn)知功能和軀體功能降低，甚至病死率增加。睡眠對于維持人體正常的生理、心理、精神健康至關(guān)重要，而術(shù)后睡眠障礙在大手術(shù)、老年患者中非常普遍，會給腦功能帶來危害，增加術(shù)后譫妄的發(fā)生。褪黑素是人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其主要生理功能是通過外界的光信息向機(jī)體傳達(dá)晝夜節(jié)律信息，用于機(jī)體睡眠覺醒節(jié)律、機(jī)體中心溫度、糖代謝等生物節(jié)律的調(diào)控，是機(jī)體生物鐘的內(nèi)源性同步因子。褪黑素參與機(jī)體睡眠節(jié)律及認(rèn)知功能調(diào)節(jié)過程，并可能在麻醉手術(shù)后生物節(jié)律紊亂及圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙中起關(guān)鍵作用。本文對褪黑素晝夜節(jié)律紊亂對圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在加強(qiáng)對圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙的認(rèn)識，探究其發(fā)生機(jī)制，更好地加速患者康復(fù)[1,2]。

1 圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙的定義及其研究意義

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)包括術(shù)前已存在的認(rèn)知功能改變、術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)(術(shù)后7天內(nèi))、術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)(術(shù)后30天～12個月出現(xiàn))[3,4]。其中術(shù)后譫妄是一種急性短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，以意識水平紊亂、注意力損害、認(rèn)知功能改變、精神運(yùn)動障礙和睡眠-覺醒周期紊亂等為特征。譫妄發(fā)生機(jī)制仍不清楚，是多種因素綜合作用的結(jié)果，涉及到神經(jīng)遞質(zhì)、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及生物節(jié)律等學(xué)說[5,6]。近年來，圍術(shù)期生物節(jié)律改變、松果體分泌的褪黑素晝夜節(jié)律異常引起的睡眠-覺醒周期紊亂，及其與術(shù)后譫妄的關(guān)系逐漸引起關(guān)注，成為研究的熱點[7]。譫妄影響術(shù)后生活質(zhì)量，與病死率增加、住院時間延長和醫(yī)療費用增加有關(guān)[8]。深入探究術(shù)后譫妄的發(fā)病機(jī)制，對預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生，加速康復(fù)，有積極的理論價值及社會意義[1,2]。

2 褪黑素及其晝夜節(jié)律

褪黑素(melatonin，Mel)是松果體合成并分泌的具有神經(jīng)內(nèi)分泌作用的激素，又稱松果體素[9,10]。褪黑素具有脂溶性，70%與白蛋白結(jié)合，主要在肝內(nèi)降解，在微粒體羥化酶的作用下生成6-羥基褪黑素，結(jié)合硫酸根或葡萄糖醛酸，最終形成6-羥基硫酸褪黑素(6-sulphatoxymelatonin,6-SMT)從尿中排出[11]。褪黑素的分泌量與年齡有關(guān)，3～6歲分泌達(dá)到最高峰，大約每10年衰減10%～15%，這種衰減被認(rèn)為是腦老化的標(biāo)志[12]。褪黑素分泌具有晝夜節(jié)律性變化，白天分泌受抑制，夜間的分泌遠(yuǎn)高于白天，凌晨(2～4時)為分泌高峰，而后逐漸減少，至午間降到最低[10]。褪黑素具有抗氧自由基、抗腫瘤、調(diào)節(jié)人體生物節(jié)律、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫功能等作用[13,14]。

生物節(jié)律是指人體生命活動的內(nèi)在周期性節(jié)律，包括睡眠-覺醒周期、激素分泌節(jié)律、體溫節(jié)律、糖類代謝等。晝夜節(jié)律是指生物節(jié)律隨著約24小時周期而變化的過程。晝夜節(jié)律紊亂常表現(xiàn)為睡眠-覺醒周期失調(diào)，其臨床特征是睡眠和覺醒不能與社會活動所要求的睡眠、覺醒周期相同步。褪黑素通過外界的光信息向機(jī)體傳達(dá)關(guān)于晝夜節(jié)律的信息，啟動機(jī)體神經(jīng)激素和內(nèi)分泌激素的合成和分泌，使它們的內(nèi)源性生物節(jié)律與環(huán)境周期同步，在機(jī)體睡眠-覺醒節(jié)律、認(rèn)知及學(xué)習(xí)記憶等生命活動中起重要調(diào)節(jié)作用[15,16]。褪黑素與下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)廣泛分布的高親和性G蛋白偶聯(lián)受體MT1和MT2結(jié)合，通過受體后機(jī)制調(diào)控SCN的沖動和發(fā)放頻率，從而參與睡眠時相的調(diào)節(jié)，其中MT1抑制神經(jīng)元活動，調(diào)節(jié)睡眠，MT2主要誘導(dǎo)相位的轉(zhuǎn)變，具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的作用[15]。

3 圍術(shù)期睡眠-覺醒節(jié)律紊亂

睡眠按電生理特性分為2個時相，即快動眼(rapid eye movement，REM)和非快動眼(non-rapid eye movement，NREM)，其中NREM分為N1期、N2期、N3期。在整個睡眠周期里，REM睡眠與認(rèn)知模式和情感反應(yīng)有關(guān)，NREM睡眠與體力和腦功能恢復(fù)有關(guān)[17]。隨著年齡增長，大腦處于逐步老化狀態(tài)，睡眠結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，包括總睡眠時長和睡眠效率下降、睡眠片段化以及REM睡眠和慢波睡眠減少等，且睡眠障礙發(fā)生率顯著增加。圍術(shù)期因手術(shù)應(yīng)激、麻醉藥物、炎癥及免疫反應(yīng)等因素會引起不同程度的睡眠-覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)和晝夜節(jié)律系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為多發(fā)性的短暫覺醒、NREM減少、REM初始抑制后反跳性增加以及睡眠節(jié)律紊亂，即睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量都發(fā)生損害，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月[18]。

4 褪黑素晝夜節(jié)律紊亂與圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切

術(shù)后譫妄的典型特征之一是睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律紊亂，褪黑素相關(guān)通路可能與術(shù)后譫妄存在一定的相關(guān)性[14]。此外，老年人更容易因視交叉上核變性而引起睡眠障礙，從而導(dǎo)致術(shù)后血褪黑素水平降低，這可能是導(dǎo)致睡眠-覺醒周期紊亂和老年患者譫妄風(fēng)險增加的原因[14]。睡眠-覺醒周期和褪黑素分泌缺乏同步性可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，大量研究證實術(shù)后褪黑素分泌節(jié)律紊亂導(dǎo)致術(shù)后譫妄的發(fā)生[18,19]。

Leung等[20]對非心臟大手術(shù)患者自入院連續(xù)6天使用體動記錄儀監(jiān)測睡眠質(zhì)量，結(jié)果表明，發(fā)生術(shù)后譫妄者(7例)術(shù)前夜間睡眠覺醒占總睡眠時間的比例顯著高于未發(fā)生術(shù)后譫妄者(43例)[(44±22)% vs.(21±20)%,P=0.012]。Yoshitaka等[21]觀察40例重癥監(jiān)護(hù)室的患者，發(fā)生術(shù)后譫妄者(13例)術(shù)后1 h褪黑素水平明顯低于未發(fā)生術(shù)后譫妄者(P=0.036)，提示血褪黑素水平可預(yù)測術(shù)后譫妄的發(fā)生。研究[22～24]表明，不論手術(shù)大小，術(shù)后血褪黑素及尿褪黑素代謝物6-SMT節(jié)律均被擾亂，表現(xiàn)為白天分泌量增加，夜間/白天分泌量比值下降。Wu等[25]對95例非心臟大手術(shù)患者于術(shù)后1天和術(shù)后1周進(jìn)行神經(jīng)心理評估，采集術(shù)日及術(shù)后第1、2、7天晨尿標(biāo)本，結(jié)果顯示尿6-SMT波動組(尿6-SMT水平較術(shù)前基線升高或下降2倍及以上)術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率(21/39)顯著高于對照組(9/56)(P<0.01)，提示6-SMT有助于預(yù)測早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

5 外源性褪黑素干預(yù)對圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙的防治作用

褪黑素在圍術(shù)期應(yīng)用，通過改善晝夜節(jié)律紊亂，降低圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率，對于老年人更為顯著[26]。由于褪黑素有較好的藥物安全性，有關(guān)褪黑素及其受體激動劑防治圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的研究逐年增多[27]。褪黑素是人自然產(chǎn)生的，不僅能縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間，且對睡眠周期沒有明顯影響，更有利于恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律和保證良好的睡眠質(zhì)量，從而具有改善術(shù)后認(rèn)知功能的潛力[28]。

然而，2項高質(zhì)量的多中心隨機(jī)雙盲對照試驗得出不一致的結(jié)論：Hatta等[29]的研究包括67例內(nèi)科老年重癥患者，與對照組相比，褪黑素受體激動劑雷美替胺8 mg/d連續(xù)口服7天，可有效降低譫妄的發(fā)生率[3%(1/33) vs. 32%(11/34)，P=0.003]。de Jonghe等[30]的研究包括378例髖部骨折的老年患者，自入院后連續(xù)5天夜間給予褪黑素3 mg或安慰劑預(yù)處理，入院后1～2天接受手術(shù)，結(jié)果顯示，與對照組相比，褪黑素組入院后8天內(nèi)譫妄的發(fā)生率并無差異[25.5%(49/192) vs. 29.6%(55/186)，95%CI：-0.05～13.1]。Chen等[31]的meta分析包括4個隨機(jī)對照研究669例老年患者，與對照組比較，褪黑素組降低譫妄發(fā)生率(RR=0.41，95%CI：0.15～1.13，P<0.05)；在內(nèi)科老年患者的亞組分析中，補(bǔ)充褪黑素可使譫妄發(fā)生率降低75%(RR=0.25，95%CI：0.07～0.88，P=0.03)，但不存在睡眠-覺醒障礙(RR=1.24，95%CI：0.51～3.00，P=0.64)。該研究認(rèn)為外源性褪黑素預(yù)處理對譫妄有預(yù)防作用。但目前還沒有足夠的證據(jù)支持褪黑素是通過調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期來預(yù)防術(shù)后譫妄的假說，有必要進(jìn)行臨床大樣本觀察。

6 小結(jié)與展望

睡眠對于維持人體正常的生理、心理及精神健康至關(guān)重要，而術(shù)后睡眠障礙在老年患者、大手術(shù)中非常普遍，會給腦功能帶來危害，增加術(shù)后譫妄的發(fā)生率。褪黑素分泌節(jié)律變化參與機(jī)體睡眠-覺醒節(jié)律及認(rèn)知功能調(diào)節(jié)過程，并可能對麻醉手術(shù)后睡眠紊亂及術(shù)后譫妄起關(guān)鍵作用。但褪黑素影響腦功能的內(nèi)在信號通路仍需進(jìn)一步研究。外源性補(bǔ)充褪黑素，重建褪黑素生物節(jié)律，對圍術(shù)期神經(jīng)功能障礙有一定防治作用，但仍需進(jìn)一步的臨床大樣本研究；此外，其給藥方式、給藥劑量、遠(yuǎn)期效果及毒副作用尚需進(jìn)一步觀察。