以神經(jīng)性肌強直為主要表現(xiàn)的抗CASPR2抗體綜合征1例

王嫻 王丹丹 劉宇 劉愛華

神經(jīng)性肌強直（neuromyotonia，NMT）是一種以肌肉顫搐、痙攣、無力為特點的周圍神經(jīng)過度興奮，可合并重癥肌無力、橋本氏甲狀腺炎等自身免疫性疾病[1]。接觸蛋白相關(guān)蛋白 2（contactin-associated protein-2，CASPR2）是抗電壓門控性鉀離子通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）復(fù)合物的結(jié)構(gòu)蛋白之一，表達(dá)在中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)髓鞘纖維近結(jié)旁區(qū)，協(xié)助VGKC復(fù)合物正確定位、聚集，1995年在部分神經(jīng)性肌強直患者身上發(fā)現(xiàn)抗VGKC抗體[2]，2010年在抗VGKC抗體陽性患者體內(nèi)檢測出抗CASPR2抗體[3]，后者在北美的檢出率為 1.30%（51/3910）[4]，國內(nèi)尚無相關(guān)的流行病學(xué)研究。本病臨床較為罕見，癥狀形式多樣，易被臨床醫(yī)生忽視或誤診為焦慮抑郁障礙、僵人綜合征、代謝性疾病等。本文報告1例以神經(jīng)性肌強直為主要表現(xiàn)為抗CASPR2抗體綜合征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對其發(fā)病特點、預(yù)后、影響因素等進(jìn)行探討，以期提高臨床醫(yī)生對抗CASPR2抗體綜合征的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者，女，28歲，因“雙下肢酸脹麻木 1個月，伴肌肉抽動、無力25 d”入院。患者1個月前“感冒”后出現(xiàn)腰部、雙下肢持續(xù)性酸脹不適，伴雙足麻木，按“腰椎病”行中醫(yī)針灸理療無效，25 d前出現(xiàn)雙下肢“肌肉抽動、疼痛”，逐漸向上進(jìn)展至雙上肢、軀干，伴肢體無力、活動不耐受，下肢重于上肢，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“焦慮抑郁、腰椎病”診治，癥狀進(jìn)行性加重，3 d前不能自行站起或行走，雙上肢不能提重物、可持碗筷，伴尿意不明顯、大便不盡感，遂轉(zhuǎn)入我院行進(jìn)一步診治。既往體健，按計劃接種疫苗，個人史、家族史無特殊。

1.2 體格檢查體溫36.3℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓112 mmHg/76 mmHg。神清語利，高級皮層功能及顱神經(jīng)檢查無異常，雙下肢可見自發(fā)性肌肉顫搐，雙上肢肌力5-級，雙下肢肌力近端 3+級、遠(yuǎn)端 4-級，雙上肢腱反射（++），膝腱反射、踝反射未引出，雙側(cè)T8水平以下針刺覺減退，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)及以下振動覺減退，雙側(cè)指鼻試驗穩(wěn)準(zhǔn)，跟膝脛試驗稍欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征（-）。腹軟無壓痛，心律齊，雙肺未聞及干濕性啰音，雙下肢無水腫。

1.3 輔助檢查腰椎穿刺：壓力180 mmH2O，CASPR2-Ab（血清）陽性，滴度為 1：320，CASPR2-Ab（腦脊液）陰性；腦脊液常規(guī)、生化、涂片、病毒全項、細(xì)胞學(xué)等均未見明顯異常；血和腦脊液抗GM1相關(guān)抗體、24 h IgG合成率、MBP、副腫瘤相關(guān)抗體譜、NMDAR抗體、LGI1抗體、GABABR抗體、IgLON5抗體、AQP4抗體、NMO-IgG抗體、乙酰膽堿受體抗體等均為陰性。

電生理檢查：腦電圖可見各導(dǎo)聯(lián)混有少量低中幅5～7 Hz慢波，以前頭部導(dǎo)聯(lián)為著，在睡眠中，右側(cè)額、中央、顳前、顳中導(dǎo)聯(lián)偶見中高幅尖波發(fā)放，為癲癇樣放電。肌電圖可見所檢神經(jīng)的運動和感覺纖維傳導(dǎo)速度正常，脛前肌、股內(nèi)肌、股外肌、肱二頭肌、三角肌均時限不同程度偏窄，左三角肌、左股內(nèi)肌呈二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)的運動單位放電，考慮為神經(jīng)性肌強直。

血液檢查：游離 T4為 22.52 pmol/L（正常值：12.00～22.00 pmol/L）；CA72-4為 29.81U/mL（正常值：0.00～10.00U/mL）；血鈣為 2.61 mmol/L（正常值：2.10～2.60 mmol/L）。 血常規(guī)、血沉、糖化血紅蛋白、凝血六項、輸血八項、維生素B12、尿常規(guī)、肝腎功、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、毒物篩查未見明顯異常。

其他檢查：腹部、盆腔、心臟超聲、胸部CT+增強、頭頸胸腰椎MRI、全身PET-CT檢查未見明顯異常；動態(tài)心電圖示竇性心律，偶發(fā)房早，房早連發(fā)伴室內(nèi)差異性傳導(dǎo)，偶發(fā)室早。

1.4 診斷、治療與隨訪結(jié)合患者病史、查體、檢查結(jié)果等，明確診斷為：抗CASPR2抗體綜合征。入院后第6天開始給予甲潑尼龍沖擊治療（1 g起始，每3 d階梯減半，至120 mg靜脈滴注3 d后，替換為口服醋酸潑尼松 60 mg每天1次，以后每2周減5 mg），約1周后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，雙上肢肌力 5級，雙下肢肌力5-級，四肢腱反射（++），深淺感覺無減退，無肌肉顫搐、痙攣等，仍有小便不盡感，復(fù)查腦電圖無異常。出院3個月后復(fù)診（口服醋酸潑尼松30 mg每天1次），患者未再出現(xiàn)肌肉顫搐、無力、感覺障礙等，二便通暢，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性，血清CASPR2-Ab轉(zhuǎn)陰，肌電圖示所檢神經(jīng)的運動和感覺纖維傳導(dǎo)速度正常，左三角肌、右肱二頭肌多相電位增多，未再出現(xiàn)時限偏窄或持續(xù)性運動單位放電，腦電圖、頭MRI均無異常。出院6個月后隨訪，已停醋酸潑尼松，活動自如，基本康復(fù)完全。

2 討論

本病例的主要特點：青年女性，急性起病，進(jìn)行性加重，主要表現(xiàn)為肌肉顫搐、疼痛、肢體無力，伴感覺異常、二便異常，查體可見肌力減退、肌肉自發(fā)性顫搐、感覺減退，腦電圖可見前頭部為主的慢波、癲癇樣放電，肌電圖可見二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)的運動單位放電活動，CASPR2-Ab（血清）陽性，明確診斷為抗CASPR2抗體綜合征?？笴ASPR2抗體并不影響CASPR2的內(nèi)化，而是通過抑制CASPR2與接觸蛋白2的結(jié)合，阻礙VGKC復(fù)合物形成[5]，引起認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、小腦性共濟失調(diào)、神經(jīng)性肌強直、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、慢性神經(jīng)痛、體重減輕等癥狀。

抗CASPR2抗體綜合征患者中，NMT出現(xiàn)率為21%[5]，而NMT患者中抗CASPR2抗體陽性檢出率為31.6%（6/19）[6]。本例患者臨床表現(xiàn)為肌肉顫搐、無力、感覺異常，肌電圖可見自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)運動單位放電活動，符合NMT的臨床特征，激素沖擊治療后，患者癥狀消失，復(fù)查血清CASPR2-Ab轉(zhuǎn)陰，肌電圖未再記錄到持續(xù)性運動單位放電，提示抗CASPR2抗體與NMT的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸有關(guān)，LEE等[7]也發(fā)現(xiàn)抗 CASPR2抗體滴度下降與NMT的臨床癥狀、電生理結(jié)果好轉(zhuǎn)相一致。此外，抗CASPR2抗體在不同條件下對周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)的損害程度不同，如年齡越大、抗體滴度越高，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的可能性越大[8]，血清抗CASPR2抗體陽性與NMT有關(guān)，腦脊液抗CASPR2抗體陽性與邊緣性腦炎有關(guān)[2]，本病例患者較為年輕，血清抗CASPR2抗體陽性，周圍神經(jīng)損害更為明顯，和既往報道一致。

脊髓損害在抗CASPR2抗體綜合征中罕見，僅有少量文獻(xiàn)報道，如HINES曾報告1例脊髓肌陣攣伴血清抗CASPR2抗體陽性的患者（T6以下腹直肌肌陣攣，T9～L1最為明顯）[9]，宣武醫(yī)院曾收治1名脊髓神經(jīng)根受累的抗CASPR2抗體綜合征患者（T8以下可疑針刺絕減退，雙下肢麻痛、無力、痙攣，血清抗CASPR2抗體陽性），激素沖擊治療后癥狀緩解[10]。本病例患者存在類似癥狀，表現(xiàn)為脊髓束性感覺障礙平面（T8以下針刺覺減退），伴自主神經(jīng)功能異常、肢體無力等，提示脊髓受累，但上述患者的脊髓MRI均未發(fā)現(xiàn)異常信號，可能存在脊髓傳導(dǎo)通路的過度興奮或其他損害，但患者未完成體感誘發(fā)電位檢查，在今后的病例中可彌補這一工作。

大多抗CASPR2抗體綜合征患者對激素沖擊、靜注人免疫球蛋白或血漿置換等治療反應(yīng)較好，合并腫瘤者反應(yīng)差。在抗CASPR2抗體綜合征患者中，腫瘤發(fā)現(xiàn)率為0～32%，胸腺瘤最為常見，肺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌等也有報道[11]。本病例患者CA72-4升高，但無月經(jīng)紊亂、消瘦、厭食等癥狀，全身PET-CT檢查未發(fā)現(xiàn)異常代謝灶，對激素治療反應(yīng)好，提示非腫瘤性的可能性大。

綜上所述，NMT是抗CASPR2抗體綜合征中相對特異性的一種癥狀，患病年齡、有無合并腫瘤、抗體滴度、抗體存在于腦脊液/血清等與臨床癥狀有關(guān)。抗CASPR2抗體綜合征可同時存在中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)損害，累及多個系統(tǒng)，擴大CASPR2抗體相關(guān)的疾病譜很有必要。在今后的臨床工作中，遇到周圍神經(jīng)過度興奮、脊髓功能障礙、自主神經(jīng)功能異常、癲癇等癥狀時，需警惕抗CASPR2抗體綜合征可能，及時、早期給予免疫治療，有助于疾病的轉(zhuǎn)歸。