臨床前阿爾茨海默病患者主觀認知下降研究進展

劉夢嬋 袁波 周竹青 王建春王新園 王誠

主觀認知下降（subjective cognitive decline，SCD）是指患者主觀感受自身較正常狀態(tài)有認知下降，但常規(guī)神經(jīng)心理客觀測試在正常范圍的狀態(tài)。目前認為具有臨床前阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）特點的 SCD是 AD發(fā)展的最初階段，隨病程進展逐漸發(fā)展為輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）甚至 AD[1]。 2011 年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會 （National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA）重新定義了 AD 不同階段的診斷標準，明確提出了“臨床前AD”的概念及用于研究的標準。根據(jù)神經(jīng)元損傷標志物及輕微認知改變的證據(jù)，臨床前AD可分為三個階段[2]，其中第三階段出現(xiàn)認知下降但未達到MCI的標準，即為具有臨床前AD特點的SCD。本文就該階段流行病學、生物標記物、神經(jīng)心理學進行綜述，擬為早期識別AD高危人群并在適合的窗口期采取有效的干預措施提供依據(jù)。

1 SCD的概念

SCD的概念最早于1982年由REISBERG等[3]提出，直到2014年JESSE等[1]確定了這一術語。有下列癥狀時，被認為是臨床前AD的SCD可能性大：①記憶下降是最突出的主訴；②發(fā)病時間＜5年；③發(fā)病年齡≥60歲；④擔憂認知減退相關問題；⑤自我感受記憶力比同年齡組他人差；⑥知情者證實患者有記憶力下降；⑦基因檢測含有APOEε4等位基因；⑧有AD生物標記物的證據(jù)。

2 SCD流行病學特點及與AD的關系

SCD在中老年人群中常見，發(fā)病率與年齡呈正相關。流行病學資料顯示，年齡＜65歲SCD的發(fā)病率為20%，年齡≥65歲發(fā)病率為25%～50%[4]。一項隨訪7年的研究顯示，SCD組轉(zhuǎn)化為癡呆較非SCD組高4.5倍，且54%的SCD最終發(fā)展成MCI或癡呆，而非SCI組該數(shù)據(jù)只有15%[4]。SCD 是 MCI前階段（pre-MCI）。

在AD緩慢的病程進展中，腦結(jié)構(gòu)與功能的異常改變貫穿始終，在MCI出現(xiàn)前的10～20年已發(fā)生神經(jīng)病理改變[5]。國外一項研究對比了生前認知功能正常及SCD、癡呆三組患者的尸檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)SCD組呈現(xiàn)出更多的AD病理改變[6]。以上證據(jù)提示SCD可以作為早期發(fā)現(xiàn)AD的信號。

3 SCD的生物標記物

生物學標記物的檢測已成為AD重要的輔助診斷措施。早在AD臨床癥狀出現(xiàn)前即已出現(xiàn)神經(jīng)病理改變，生物標記物往往起著疾病預測的作用。因為常規(guī)神經(jīng)測量量表的局限性，實驗室及影像學技術的發(fā)展給AD早期診斷帶來更多的證據(jù)。目前常用的生物標記物主要有腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）及影像學生物標記物兩方面。

3.1 腦脊液生物標記物

腦脊液生物標記物包括 β淀粉樣蛋白 1-42（Aβ1-42）、總 tau蛋白（T-tau）、磷酸化 tau蛋白（P-tau）等。 CSF 改變先于影像學出現(xiàn)[7]。2017年一個旨在評估腦脊液生物標記物對MCI及SCD轉(zhuǎn)化為AD預測能力的研究[8]顯示，MCI及SCD組出現(xiàn)腦脊液標記物tau蛋白介導的神經(jīng)變性比率分別為67.8%和46.3%，出現(xiàn)Aβ沉積的比例為40.3%和35.4%，MCI組高于SCD組。AD事件的發(fā)生率上，MCI組也明顯高于SCD組（26.1%：12.2%）。在隨訪中，有22%的SCD患者進展為MCI。該研究還指出，CSF tau蛋白及β淀粉樣蛋白是MCI及SCD臨床進展強有力的預測因子，可為SCD的診斷提供有效的支持證據(jù)。2015年一項大型國際多中心研究[9]評價了CSF Aβ1-42、P-tau和T-tau在區(qū)分AD和其他類型的癡呆癥方面的診斷價值，結(jié)果顯示，在所有CSF生物標記物中，Aβ1-42具有最高的診斷準確率。但COLIJN[10]的回顧研究發(fā)現(xiàn)，以上腦脊液生物標記物從SCI到MCI，再到AD，變得越來越不正常，可對比SCD和健康對照組，以上指標似乎無法起到辨別作用。值得一提的是，雖然Aβ及tau生物標記物不足以區(qū)別SCD及健康人群，但標記物陽性的SCD患者出現(xiàn)認知下降的概率似乎更高，有著潛在的臨床意義。

3.2 影像學標記物影像學標記物的應用及研究主要集中于磁共振成像技術（magnetic resonance imaging，MRI）及正電子發(fā)射斷層掃描（position emission computed tomography，PET）兩方面。已可通過多模態(tài)神經(jīng)成像技術檢測Aβ沉積，評估神經(jīng)退行性改變，用于預測SCD患者預后。

AD患者皮質(zhì)萎縮具有一定分布特點和發(fā)展規(guī)律，而SCD患者皮質(zhì)萎縮與AD患者具有相似性[11]。SCD患者海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、后扣帶回及內(nèi)顳葉等可較正常老年人更早出現(xiàn)萎縮，且以顳葉為著[12]。功能性MRI（functional MRI，fMRI）方面，神經(jīng)退行性變大腦改變可以影響默認網(wǎng)絡（default mode network，DMN）的功能連接進而提示認知功能的改變。HONG等[13]的研究納入正常對照組（28例）、SCD 組（28 例）、MCI組（29 例），利用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）分析灰白質(zhì)、海馬體積，結(jié)果顯示SCD組胼胝體扣帶回與正常對照組相比有更多的白質(zhì)改變，并且在額葉、顳葉及頂葉有更明顯的萎縮，但萎縮程度不及MCI明顯。

AD的確診主要依賴于病理。特定的多模態(tài)神經(jīng)成像技術能夠突出顯示神經(jīng)退化與局部Aβ沉積之間的關系，使診斷從病理層面上升到生物學層面。基于AD的神經(jīng)病理基礎和腦脊液生物標志物，現(xiàn)代醫(yī)學技術發(fā)展了多種放射性示蹤劑，用于匹配不同的淀粉樣蛋白 （例如Aβ或Tau）。匹茲堡化合物 B（Pittsburgh compound B，PiB）是使用最多的示蹤劑之一，可以與Aβ原纖維和低聚體結(jié)合，使用碳11標記的PiB正電子放射斷層掃描（11C-PiB PET或PiB PET）可檢測活體內(nèi)的Aβ，比較不同患者不同腦區(qū)的Aβ 沉積情況[14]。 FDG-PET（18F-fluorodeoxyglucose PET）采用放射性示蹤劑氟18標記葡萄糖進行檢查，通過測定腦葡萄糖代謝率而反映腦功能變化。與健康對照組相比，SCD患者側(cè)腦室周圍、頂葉、額葉的葡萄糖低代謝率降低[15]。在FDG-PET所見的腦室區(qū)域內(nèi)的低代謝率可能作為癡呆前的預測生物標記物，而頂葉區(qū)域葡萄糖代謝減少可能反映了認知退化的進展[15]。其他特異性tau蛋白顯像劑，還有咪唑-嘧啶類衍生物（以18F-T807、18F-T808為代表）及喹啉類衍生物（以18F-THK523、18F-THK 5105、18F-THK 5105為代表），其在腦內(nèi)穿透性較佳，且對tau蛋白的選擇結(jié)合能力強[16]，研究發(fā)現(xiàn)其在AD患者的顳頂葉及海馬均有沉積，尤其在海馬的沉積量最多[17]。因此tau-PET有可能成為評價AD前期SCD的有效影像學檢查方法[14]。但是，有學者提出使用FDG-PE來檢測AD、SCD人群神經(jīng)退行性早期征象的證據(jù)仍欠充分[18]，因此，該小組不建議在這些臨床情況下常規(guī)使用FDG-PET，目前主要是為了研究而保留它。

4 神經(jīng)心理學檢測

神經(jīng)心理學量表的應用在癡呆患者的診斷及病情評估方面意義重大。但是由于SCD以主觀癥狀表現(xiàn)突出，客觀認知損害尚未達到MCI診斷標準，因此，常規(guī)的標準化神經(jīng)心理學量表很難發(fā)現(xiàn)到目標人群認知下降的證據(jù)。目前臨床上對SCD的評價方法不一，從簡單的幾個問題到較為全面的心理學量表，各研究選入標準不一。2015年，一項薈萃SCD概念啟動組（SCD-I）所屬的19項有關SCD研究的系統(tǒng)評價顯示[19]，所納入研究采取了34種患者自我評價量表評估SCD患者的認知功能，所采用的評價工具側(cè)重了不同認知域。該薈萃分析中最常用的量表是主觀記憶問卷（MAC-Q）及日常認知量表（everydaycognition，ECog）。

通常認為，SCD主要為排他性診斷，傳統(tǒng)的簡易精神狀態(tài)檢查量表 （MMSE）及蒙特利爾認知評估量表基礎版（MoCA-B）對中重度認知功能障礙識別具有很高的敏感性及特異性，但對輕度認知功能障礙的識別假陰性較高[20]。BONDI等[21]提出的旨在平衡敏感性和可靠性的精算神經(jīng)心理學方法可大大降低診斷結(jié)果的假陰性率，且可操作性強，被我國SCD的專家共識所采納[22]。另外，SCD-I的薈萃分析研究顯示SCD最常見的認知損害領域是情景記憶，其次是執(zhí)行功能[23]。針對認知域的評估可提高診斷的陽性率。此外，必要時還需加入睡眠及焦慮抑郁測評，以對結(jié)果進行綜合分析。

5 SCD的干預與治療進展

目前針對AD尚缺乏有效的治療措施，了解危險因素并盡早在臨床前期干預很有必要。一項334例SCD患者隨訪發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高信號與臨床進展、記憶力、注意力、執(zhí)行能力記憶全面的認知下降均相關，而微小出血和腔隙性梗死灶與臨床進展記憶認知下降無相關性。因此對于SCD患者而言，白質(zhì)高信號可能是其未來客觀認知功能下降的危險因素[24]。另外遺傳因素、低學歷、低社會接觸、抑郁、缺乏體力活動、糖尿病、高血壓、肥胖、吸煙、酗酒均與任何年齡組的SCD及AD患者顯著相關[25-26]。除以上因素外，SCD的患病率與年齡的增加以及危險因素的數(shù)量呈正相關。

目前SCD的防治主要是生活方式的干預。對65歲以上人群進行定期篩查，爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。具體措施有控制高血壓等危險因素，冥想練習和音樂聆聽[27]，加強社會接觸，增加知識儲備，增加有氧氣運動，另外葉酸、維生素E/C、咖啡等可作為飲食方面的保護因子[28]。

目前認為，SCD是AD的臨床前期階段，因其僅表現(xiàn)為患者主觀認知下降，傳統(tǒng)檢查難以發(fā)現(xiàn)認知功能障礙的客觀證據(jù)，故具有一定的隱蔽性。目前癡呆相關的腦脊液及影像學生物標記物在鑒別SCD與正常人群之間有一定的價值，對SCD人群的預后可產(chǎn)生一定的預測作用。適用的神經(jīng)心理學量表方面仍缺乏統(tǒng)一的標準，改進的MCI診斷方法可提高陽性率，但有待統(tǒng)計建模。具臨床前AD特點的SCD作為AD的危險因素，早期發(fā)現(xiàn)AD高危人群并在適合的窗口期有效的干預是該疾病的預防重點。