急性缺血性卒中血管再通治療的理論和技術衍進

戴正澤 徐格林

2015年發(fā)表的五項隨機對照試驗(MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT、SWIFT-PRIME)證實，前循環(huán)大血管閉塞引起的卒中在發(fā)病6 h內實施機械取栓是有效的[1-5]。這五大研究使取栓成為學術界的熱門話題，用于急性卒中患者的血管內介入技術也迅速在臨床普及。有關血管再通的新理念、新技術、新方法、新器材、新設備不斷涌現(xiàn)。隨之而來的理論革新和技術進步使血管內取栓的難度逐漸降低，使取栓時間不斷縮短，使患者預后逐步提升。但取栓在腦血管病中的應用仍屬新技術，尚有很多理論問題和技術問題有待探討。

1 缺血性卒中再通治療的理論衍進

針對缺血性卒中患者開展血管再通治療的理論依據(jù)是半暗帶學說。1981年，英國學者Astrup等[6]提出的半暗帶學說認為，供應腦組織的血管閉塞后，在缺血核心區(qū)迅速形成壞死區(qū)，而在壞死區(qū)周圍存在缺血半暗帶。由于缺血缺氧，半暗帶內的神經細胞處于功能休眠狀態(tài)，尤其是細胞膜的電活動處于靜息狀態(tài)，但細胞結構尚屬完整。如果能及時使閉塞血管再通或建立有效的側支循環(huán)，處于半暗帶內的瀕死細胞就可恢復正常功能。如果不能及時恢復血流灌注，半暗帶內的瀕死細胞就會發(fā)生結構性改變，最終以各種方式死亡。因此，半暗帶是一個時間依賴的概念，隨著時間推移，半暗帶的范圍迅速縮小，這是再通治療需要爭分奪秒的原因所在。

因此，半暗帶存在的時間就是血管再通治療的時間窗。但是，半暗帶存在的時間具有高度個體差異性，其主要影響因素包括：血管閉塞部位、閉塞原因、閉塞程度、側支循環(huán)狀態(tài)等[7]。另外，年齡、性別、種族、高血壓、糖尿病等也會影響半暗帶存在的時間[8]。有些患者半暗帶存在的時間僅有幾十分鐘，有些患者半暗帶存在的時間超過24 h。這種高度的個體差異為制定統(tǒng)一的再通時間窗帶來了巨大挑戰(zhàn)。

形成這種挑戰(zhàn)的原因是，對半暗帶業(yè)已消失的卒中患者開展再通治療，不僅不會改善預后，反而會增加顱內出血的風險。隨著缺血時間的推移，血管內皮細胞發(fā)生壞死，動脈、靜脈和毛細血管的完整性均會遭到破壞[9]。這時再恢復灌注，很容易在壞死區(qū)形成出血。

為了確保再通治療的安全性，早期靜脈內藥物溶栓的時間窗設置相對較窄。1995年，美國國立神經病學和卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)開展的重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓研究將治療時窗設為3 h[10]。在證明這一治療時窗的安全性和有效性的基礎上，ECASSⅢ研究又將靜脈溶栓時窗延長至4.5 h[11]。但3～4.5 h的靜脈溶栓適應證較3 h內的適應證更加嚴格，主要是為了降低出血風險。

動脈取栓的再通率較高，患者獲益率也較高，因此最初設置的治療時窗(6 h)寬于靜脈溶栓的時窗(4.5 h)。在MR CLEAN等研究證實前循環(huán)6 h取栓治療的有效性和安全性之后[1-5]， DAWN根據(jù)臨床影像不匹配篩選出適宜再通的晚到患者[12]。同樣，DEFUSE-3根據(jù)低灌注梗死不匹配篩選出適宜再通的晚到患者[13]。在這些研究中，確定治療時窗和篩選策略完全遵循了半暗帶理論。在6 h內，大部分患者存在半暗帶，這時無需進行影像篩查，因為影像篩查會延誤治療時機，增加醫(yī)療開支。在6 h之后，存在半暗帶的患者比例大幅降低，這時必需進行影像篩查，否則會增加顱內出血的風險。

2 缺血性卒中再通治療的技術衍進

2001年，大血管閉塞所致缺血性卒中采用Merci裝置取代血管再通[14]，卒中治療從此進入機械取栓時代。雖然Merci和Penumbra等第一代取栓裝置目前已不再使用，然而這兩種裝置分別代表了支架取栓和抽吸取栓兩個技術方向。

第二代取栓裝置在技術構成上有較多更新，使血管再通率明顯提升。其中應用最廣泛的是以Solitaire為代表的支架樣取栓裝置。這種取栓裝置配合球囊導管，可以將再通率提升至80%以上[15]。若輔以中間導管開展抽吸(Solumbra技術)，可進一步提高再通率[16]。Solumbra技術還可減少取栓次數(shù)，縮短手術時間，減少血栓脫落的風險[17]。

抽吸技術源于Penumbra裝置，其原理是通過導管用負壓將血栓抽出體外。抽吸技術的優(yōu)勢是操作簡便、再通較快，但對抽吸導管的技術要求較高，不同血管形態(tài)和結構可能需要不同的抽吸導管。在比較抽吸和支架取栓的ASTER研究中，抽吸取栓組達到腦梗死溶栓(thrombolysis in cerebral infarction,TICI)分級2b/3級再通的比例為85.4%，支架取栓組為83.1%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.53)；兩組患者90 d良好預后率差異無統(tǒng)計學意義[45.3%(82/181)比50.0%(91/182)，OR=0.83(95%CI:0.54～1.26)，P=0.380][18]。另一項比較抽吸取栓和支架取栓的COMPASS研究表明，盡管兩組患者90 d良好預后率差異無統(tǒng)計學意義，但抽吸取栓組在穿刺45 min內實現(xiàn)TICI 3級再通的比例更高[34% (45/133) 比23% (31/134)，OR=1.7 (95%CI:1.0～3.0)，P=0.049]，從穿刺至TICI≥2b級再通所需時間更短[HR=1.36 (95%CI：1.05～1.75)，P=0.019][19]。最近開展的薈萃分析顯示，與支架取栓相比，抽吸取栓3個月良好預后率更高(OR=0.77，95%CI：0.66～0.97，P=0.030)，抽吸取栓還有縮短再通時間的趨勢[平均差值，-8.77(95%CI：-18.90～1.37) min，P=0.09][20]。2018年，在北美完成的一項多中心隨機對照研究表明，支架聯(lián)合抽吸組血管再通率為87.2%，單純抽吸組血管再通率為82.3%，兩者差異無統(tǒng)計學意義(差值4.9%，90%CI：-3.6%～13.5%)。兩組90 d良好預后率差異無統(tǒng)計學意義[45.3%(39/86)比45.8%(44/96)，差值-0.48%，95%CI：-14.98～14.01，P>0.99]，研究表明單純抽吸并不劣于支架聯(lián)合抽吸取栓[21]。

雙支架取栓術可作為部分取栓失敗病例的補救措施。急性頸內動脈末端閉塞常同時累及大腦中動脈和大腦前動脈，形成“T”形血栓或“L”形血栓，其血栓負荷量較大，同時形成分叉，用單支架取栓治療再通時間長，效果差。小樣本觀察性研究表明，雙支架取栓可提高再通率[22]。此外，部分血栓負荷重的基底動脈閉塞，特別是累及基底動脈尖的血栓，也有采用雙支架取栓的報道[23]。

3 缺血性卒中再通治療的器材革新

Merci取栓支架和Penumbra碎栓抽吸系統(tǒng)作為第一代機械取栓裝置雖然相比于靜脈溶栓提高了血管再通率，但源于裝置本身設計的問題，療效有限，目前臨床已不再使用。五項隨機對照試驗除MR CLEAN外[1]，其他四項研究均使用Solitaire支架樣取栓裝置[2-5]。支架樣取栓裝置的安全性和有效性由此得到證實。DAWN和DEFUSE-3使用了Trevo支架，在延長取栓時間窗的同時，也證明了Trevo支架的安全性和有效性[12-13]。為了進一步提高血管再通率，縮短手術時間，降低手術并發(fā)癥，新一代的取栓裝置也逐漸在臨床應用。

Eric是由5個燈籠樣結構連接起來的取栓裝置。該裝置的獨特設計能使取栓支架與血栓快速結合，提高血栓取出率，同時減少支架與血管壁的接觸面積，有利于減輕取栓對血管壁的損傷。該裝置使用0.043 cm微導管輸送，相比于其他裝置采用0.053 cm微導管輸送，增加了通過性和可操控性。在取栓時，還可根據(jù)血栓大小和血管形態(tài)，選擇釋放部分燈籠樣結構以提高再通率，減輕血管壁損傷[24]。

EmbotrapⅡ支架為雙層鎳鈦合金結構，其內嵌有強支撐力的金屬環(huán)(閉環(huán)支架)。這種獨特的結構使支架展開時管腔得以快速恢復，從而建立有效血流。在金屬環(huán)外包繞著支撐力較低網籠，能與血栓有效嵌合。EmbotrapⅡ支架遠端設計有類似保護傘的裝置，可防止血栓逃逸[25]。

Penumbra 3D 再通裝置由自膨式鎳鈦合金支架與抽吸導管組成，能同時發(fā)揮支架取栓及抽吸取栓的功能。在德國開展的兩項臨床研究證實了這類支架的技術有效性和安全性[26-27]。

NeVa取栓裝置在分段設計的基礎上融入了多個功能區(qū)。該裝置自近端向遠端由3個不同的功能區(qū)組成，近端為傳統(tǒng)的支架樣取栓裝置，展開后可與血栓緊密結合；中間區(qū)為移行區(qū)，此處金屬覆蓋率低，可使每個區(qū)域呈90°彎曲，以最大限度與血栓結合；遠端為封閉的網籃，可收集脫落的血栓防止其逃逸。2019年在西班牙完成的臨床研究表明，使用NeVa取栓裝置首次開通率(改良TICI≥2b級)高達63%，最終再通率高達93%，未發(fā)生與裝置有關的嚴重不良事件[28]。

4 改善再通治療預后的可能策略

改善再通治療患者的預后有兩種策略，其一是縮短治療時間，盡早開通閉塞血管；其二是用藥物或物理方法延長半暗帶的存在時間，為再通治療贏得時間，同時改善患者預后。

根據(jù)半暗帶理論，再通治療越早越好。最新的臨床研究也證實，實施血管內再通治療的患者，發(fā)病至治療時間每縮短1 min，就可增加4.2 d健康壽命[29]。卒中再通治療延誤可分為院前延誤和院內延誤?？s短院前延誤是一個系統(tǒng)工程，需要廣泛開展患者教育，建立高效的患者轉運體系，有條件的地區(qū)可在救護車上開展CT等影像檢查。對急救人員進行培訓，在救護途中開展簡單評估和基礎治療?？s短院內延誤的主要策略是建立卒中急救綠色通道，組建高效的卒中急救團隊。建立一站式影像檢查系統(tǒng)也能縮短院內延誤。

相對于靜脈溶栓，動脈取栓的再通率明顯提高，但靜脈溶栓的一個優(yōu)勢是啟動快。在實施動脈取栓的同時實施靜脈溶栓稱為橋接治療，這樣既可以獲得較高再通率，又可讓部分患者更早再通。但是，橋接治療無疑會增加顱內出血的風險，因此，對于大血管閉塞引起的缺血性卒中應采用橋接治療還是直接取栓，SWIFT DIRECT和DIRECT-SAFE等研究正在探索這一問題。在更多循證醫(yī)學證據(jù)出現(xiàn)之前，目前各國指南仍推薦靜脈溶栓-動脈取栓的橋接模式。從理論上看，亞低溫治療、神經保護治療、體外反搏治療等方法均有利于神經細胞在缺血缺氧狀態(tài)下存活，有可能延長缺血半暗帶的存在時間[30-32]。但是，這些方法要么起效慢，要么無法在卒中急救狀態(tài)下實施，目前尚無一種方法能夠確實延長半暗帶的存在時間。

總之，提高血管再通率，縮短手術時間，避免遠端血栓脫落，減輕血管損傷依然是取栓技術發(fā)展目標，目前聯(lián)合使用支架和抽吸取栓技術顯示了良好效果，對于分叉部位的大負荷血栓，雙支架取栓技術顯示了一定的發(fā)展前景。