腦內(nèi)神經(jīng)血管耦合功能調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

馬思明 汪露 楊靜雯 曹燕 蘇鑫童 劉存志

人腦作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的核心器官，能夠維持呼吸、血壓、內(nèi)分泌等基本生理活動，更承載記憶、學(xué)習(xí)、決策、情感等一系列高級認(rèn)知功能，如此大量且重要的功能調(diào)節(jié)需要與之匹配的腦血流增加以供應(yīng)足夠的氧和葡萄糖[1]。既往研究表明，神經(jīng)源性調(diào)控因素如腦內(nèi)神經(jīng)元興奮性增加，可直接或間接引起腦血流動力學(xué)改變，表現(xiàn)為多通路、響應(yīng)迅速的特點(diǎn)[2]。首先，皮質(zhì)神經(jīng)元興奮直接引起小動脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，這種自發(fā)性功能性充血的功能稱為神經(jīng)血管耦合(neurovascular coupling，NVC)[3]。其次，腦內(nèi)神經(jīng)核團(tuán)或外周神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元興奮也能夠通過神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)通路間接介導(dǎo)NVC的血管舒縮功能[4]。在神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域，NVC是功能磁共振成像方法建立的生理學(xué)基礎(chǔ)[5]；在病理生理學(xué)領(lǐng)域， 其功能的破壞是缺血性卒中等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要發(fā)病機(jī)制之一[6]。探索NVC功能及相關(guān)信號通路機(jī)制成為理解健康及疾病狀態(tài)下腦血流改變的重要一環(huán)。因此，筆者將著重對腦內(nèi)腦血流神經(jīng)源性調(diào)控機(jī)制即NVC的調(diào)控機(jī)制，及其對未來研究的啟示展開總結(jié)和論述。

1 NVC功能實(shí)現(xiàn)的基本結(jié)構(gòu)

在腦內(nèi)，神經(jīng)血管單元由血管平滑肌細(xì)胞/周細(xì)胞、Virchow-Robin間隙、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成，承載著NVC的調(diào)節(jié)功能[7]。大腦Willis環(huán)發(fā)出豐富的腦動脈分支繞行于軟腦膜表面構(gòu)成腦膜動脈。在深入腦實(shí)質(zhì)的過程中，腦膜動脈移行成為深穿小動脈并在穿入皮質(zhì)的起始節(jié)段與軟腦膜形成Virchow-Robin間隙。一旦完全進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，小動脈管壁與軟腦膜逐漸融合，Virchow-Robin間隙形成盲端，小動脈進(jìn)一步分支成為終末毛細(xì)血管。腦實(shí)質(zhì)小動脈主要通過平滑肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)血管的舒縮功能，而毛細(xì)血管的舒縮功能更多依賴于周細(xì)胞。二者被星形膠質(zhì)細(xì)胞終足包裹，且周圍存在豐富的神經(jīng)元突觸，這一系列復(fù)雜結(jié)構(gòu)通過協(xié)同或拮抗作用參與基本NVC功能的維持與調(diào)節(jié)[8]。

2 NVC的基本生理機(jī)制

依據(jù)不同的血管分支節(jié)段及其神經(jīng)支配來源，腦內(nèi)存在三種腦血流的神經(jīng)血管調(diào)控機(jī)制：(1)皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元—神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控機(jī)制(即：經(jīng)典的NVC通路)；(2)皮質(zhì)下核團(tuán)—神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控機(jī)制；(3)外周交感/副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元—血管活性物質(zhì)調(diào)控機(jī)制(表1)。其中，基本的NVC通路既能夠由神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞共同信號通路介導(dǎo)[9]，也可受皮質(zhì)下核團(tuán)和外周神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元內(nèi)分泌的調(diào)控。此外，不同的血管分支節(jié)段存在差異性的腦血流調(diào)節(jié)機(jī)制。機(jī)制1、2主要存在于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小動脈及毛細(xì)血管節(jié)段，受腦實(shí)質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元、神經(jīng)投射纖維及星形膠質(zhì)細(xì)胞的支配；而機(jī)制3存在于顱內(nèi)大動脈及腦膜動脈，受外周交感/副交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的支配。

2.1 皮質(zhì)內(nèi)調(diào)控通路

首先，皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元所介導(dǎo)的NVC通路具有“快速響應(yīng)”的特點(diǎn)[10]，這一特點(diǎn)可能為皮質(zhì)實(shí)現(xiàn)感覺、運(yùn)動、思維等重要功能提供支持。皮質(zhì)內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性增加能夠直接調(diào)控小血管的擴(kuò)張與收縮[11]，即：突觸前興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放激活突觸后N-甲基-D-天冬氨酸受體[12]，引起鈣離子內(nèi)流和神經(jīng)型一氧化氮合酶的活性增加，最終合成一氧化氮引起小血管平滑肌細(xì)胞舒張。這種小動脈平滑肌的舒縮功能，在區(qū)域性腦血流的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮主要作用[13]。

其次，神經(jīng)元能夠通過星形膠質(zhì)細(xì)胞間接介導(dǎo)腦血管的舒縮作用[10]。但由于小動脈與毛細(xì)血管具有不同的解剖結(jié)構(gòu)，二者的調(diào)節(jié)機(jī)制亦不同。在小動脈維度，神經(jīng)元激活星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的代謝型谷氨酸受體[14]或離子型三磷酸腺苷受體P2X1，并引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高[15]，繼而激活磷脂酶A2生成花生四烯酸?；ㄉ南┧峤?jīng)催化產(chǎn)生的環(huán)氧二十碳三烯酸和前列腺素E2可引起小動脈擴(kuò)張，而花生四烯酸的代謝產(chǎn)物20-羥基二十碳四烯酸可直接作用于平滑肌細(xì)胞引起小動脈收縮[16]。在無平滑肌細(xì)胞覆蓋的毛細(xì)血管區(qū)，星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過P2X1-磷脂酶D2通路作用于周細(xì)胞表面的前列腺素EP4受體舒張和收縮毛細(xì)血管[17]。

2.2 皮質(zhì)下核團(tuán)—神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控通路

存在于皮質(zhì)下的諸多神經(jīng)核團(tuán)如藍(lán)斑、基底核、中縫核等向皮質(zhì)區(qū)發(fā)出廣泛的纖維投射，通過釋放去甲腎上腺素、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)，參與維持實(shí)質(zhì)內(nèi)血管基礎(chǔ)舒縮張力，更作為介導(dǎo)NVC效應(yīng)的條件，調(diào)控腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的血流[18]。對藍(lán)斑-去甲腎上腺素網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的研究表明，去甲腎上腺素的釋放并非介導(dǎo)廣泛的皮質(zhì)縮血管功能，而是收縮氧需求相對較小腦區(qū)的血管，優(yōu)先滿足高耗氧腦區(qū)的血流，以優(yōu)化小鼠腦內(nèi)腦血流供應(yīng)的機(jī)制[19]；而選擇性地阻斷腎上腺素能α1受體則可以干擾腦區(qū)域性血流的優(yōu)先供應(yīng)機(jī)制[20]。針對乙酰膽堿的研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)內(nèi)血管存在膽堿能的毒蕈堿受體M5，基因敲除小鼠腦內(nèi)M5，乙酰膽堿擴(kuò)張血管的作用也隨之消失[21]；而興奮皮質(zhì)下的基底節(jié)區(qū)膽堿能神經(jīng)纖維，能夠激活皮質(zhì)內(nèi)血管毒蕈堿M受體及尼古丁N受體，擴(kuò)張皮質(zhì)血管并增加腦血流[22]。關(guān)于5-羥色胺的研究結(jié)果表明，利用5，7-二羥色胺損毀中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元能夠增加皮質(zhì)腦血流[23]。

表1 腦血流神經(jīng)源性調(diào)控相關(guān)通路特征

同樣，星形膠質(zhì)細(xì)胞表面亦表達(dá)大量的神經(jīng)遞質(zhì)受體。不同核團(tuán)發(fā)出的神經(jīng)纖維投射能夠與相應(yīng)受體結(jié)合，通過NVC間接介導(dǎo)血管的舒縮功能[2]。在刺激清醒小鼠藍(lán)斑后，去甲腎上腺素的增加首先作用于皮質(zhì)內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的α1受體，通過介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號通路協(xié)調(diào)神經(jīng)元活性，神經(jīng)元活性的變化可能進(jìn)一步介導(dǎo)NVC的功能[24]；在多巴胺能神經(jīng)環(huán)路中，基底節(jié)區(qū)的興奮對皮質(zhì)內(nèi)腦血流的影響不僅要求皮質(zhì)γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元的參與，同時也依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞表面γ-氨基丁酸-A受體的激活[25]?？傊?，皮質(zhì)下核團(tuán)介導(dǎo)的腦血流動力學(xué)改變需要核團(tuán)內(nèi)神經(jīng)元、皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同作用。

2.3 交感/副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元調(diào)控通路

與腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的血管不同，腦內(nèi)大動脈和腦膜動脈主要接受交感/副交感神經(jīng)支配，對腦內(nèi)血壓的調(diào)節(jié)和血流穩(wěn)定性的維持具有重要意義[26]。既往研究結(jié)果證實(shí)，交感神經(jīng)支配的頸上神經(jīng)節(jié)可通過釋放去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y收縮腦內(nèi)主要大動脈，而副交感神經(jīng)支配的蝶腭神經(jīng)節(jié)可釋放血管活性腸肽、一氧化氮合酶等物質(zhì)，發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用[27]。如在Moyamoya病患者中，切除其頸上神經(jīng)節(jié)后，腦皮質(zhì)血流量較切除前增加118.8%，交感神經(jīng)對血管的收縮效應(yīng)顯著下降[28]；而在大鼠大腦中動脈結(jié)扎的腦缺血模型中，雙側(cè)切除大鼠蝶腭神經(jīng)節(jié)后，副交感神經(jīng)擴(kuò)血管的支配作用降低，患側(cè)梗死區(qū)面積顯著增加，并伴隨一氧化氮合酶降低和神經(jīng)元凋亡[29]?？梢?，交感與副交感神經(jīng)相互拮抗，共同調(diào)節(jié)腦血流。

3 NVC功能障礙的病理機(jī)制

3.1 NVC與衰老、缺血

NVC的功能下降與衰老、缺血密切相關(guān)。在衰老過程中，周細(xì)胞和毛細(xì)血管間的有效連接隨衰老而減少[30]；有關(guān)周細(xì)胞缺陷小鼠的研究證明，神經(jīng)興奮引起的毛細(xì)血管腦血流改變由于周細(xì)胞的退行性變而消失[31]，這就意味著周細(xì)胞對腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微循環(huán)的調(diào)控能力隨衰老而降低。在腦缺血過程中，缺血早期即可出現(xiàn)小動脈平滑肌收縮和腦血流顯著下降[32]，持續(xù)的收縮將進(jìn)一步導(dǎo)致微血栓形成和微循環(huán)障礙[13]。而缺血導(dǎo)致的氧和氮自由基增加，能夠使毛細(xì)血管周細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的收縮作用，加重局部腦區(qū)缺血[33]。一系列研究結(jié)果提示，NVC功能的降低將顯著影響腦血流的供應(yīng)，并在衰老和缺血的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色[13，30-33]。

3.2 NVC與內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂

3.2.1管周間隙與內(nèi)穩(wěn)態(tài)：近年來，管周間隙概念的提出及其功能的研究拓寬了對NVC的認(rèn)知。有研究提出，在腦實(shí)質(zhì)血管周圍存在著血管旁通路，腦脊液能夠通過星形膠質(zhì)細(xì)胞終足進(jìn)入這一通路中并與組織液進(jìn)行交換，將組織代謝產(chǎn)物輸送至外周[34]。在衰老、認(rèn)知下降等病理狀態(tài)下，管周間隙對代謝產(chǎn)物清除率的下降可能是NVC功能障礙的重要病理機(jī)制之一[35]。此外，管周間隙內(nèi)存在著管周巨噬細(xì)胞這一先天免疫細(xì)胞，管周巨噬細(xì)胞在腦內(nèi)可能發(fā)揮著正反兩方面作用：一方面，管周巨噬細(xì)胞本身具有吞噬功能，可預(yù)防淀粉沉積[36]，但在氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)過程中，管周巨噬細(xì)胞能夠在血管壁附近產(chǎn)生大量的氧自由基，是血管氧化應(yīng)激的主要來源和NVC功能障礙的病理因素之一[37]。由此可推測，管周巨噬細(xì)胞自身數(shù)量或性質(zhì)上的穩(wěn)定可能對維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有一定生物學(xué)意義。

3.2.2血管緊張素(angiotensin，Ang)與內(nèi)穩(wěn)態(tài)：Ang是高血壓發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵性因子。研究發(fā)現(xiàn)，Ang不僅形成和作用于體循環(huán)，也可在腦內(nèi)合成和參與調(diào)控腦血流[38]。值得注意的是，Ang對NVC功能的破壞與血壓的升高并無顯著相關(guān)性[39]，表明Ang的增加可能作為一種獨(dú)立的病理機(jī)制影響腦血流循環(huán)。腦內(nèi)Ang主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)元產(chǎn)生[40-41]，其對腦血流的調(diào)控具有直接和間接兩種效應(yīng)。首先，Ang作為潛在的縮血管物質(zhì)可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，收縮實(shí)質(zhì)小動脈[42]；其次，Ang的增加及其與受體血管緊張素Ⅱ受體1的結(jié)合，可誘導(dǎo)腦內(nèi)還原型輔酶Ⅱ的升高和氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)，間接損傷NVC并最終導(dǎo)致內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂[43-44]。

3.2.3血-腦屏障與內(nèi)穩(wěn)態(tài):在毛細(xì)血管節(jié)段，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的血-腦屏障承擔(dān)了腦組織與血液之間的物質(zhì)交換功能[45]。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞之間廣泛存在著緊密連接，這一致密結(jié)構(gòu)能夠表達(dá)特定的分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)吞系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)分子的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)[46]。內(nèi)吞系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的血-腦屏障通透性改變將限制葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)的輸送及增加代謝產(chǎn)物的堆積。如在缺血性卒中中，血-腦屏障在疾病早期的開放便由胞吞作用介導(dǎo)，并在腦組織損傷后幾天內(nèi)造成緊密連接的中斷[47]。周細(xì)胞缺失將通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的外吞作用增加血-腦屏障的通透性，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元結(jié)構(gòu)破壞和NVC功能障礙[48]，打亂大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

4 啟發(fā)與展望

雖然在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中導(dǎo)致NVC功能障礙的病理和分子生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步探索，但現(xiàn)有對病理因素的認(rèn)識可能為臨床疾病診斷和預(yù)后提供篩選生物標(biāo)志物的可能性，而相關(guān)信號通路的發(fā)現(xiàn)無疑為未來認(rèn)識疾病的本質(zhì)提供了大量證據(jù)，為相關(guān)疾病的治療提供了切入點(diǎn)。針對NVC功能恢復(fù)的研究發(fā)現(xiàn)，電或化學(xué)刺激特定體表部位或腦干核團(tuán)可通過增加或降低遞質(zhì)釋放對皮質(zhì)腦血流進(jìn)行調(diào)節(jié)[49]。在缺血性卒中的大鼠模型中，前后爪刺激介導(dǎo)的動脈吻合支血流增加可恢復(fù)皮質(zhì)腦血流，提高了神經(jīng)元活性[50]。刺激藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元釋放的去甲腎上腺素可作用于皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的去甲腎上腺素能受體，升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度并介導(dǎo)小動脈和毛細(xì)血管的舒縮作用[51]。在偏頭痛患者中，機(jī)械性刺激三叉神經(jīng)眼支的療法可激活中縫核核團(tuán)，這種治療作用在耳迷走神經(jīng)電刺激后得到增強(qiáng)，可能與中縫核對皮質(zhì)血流及神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)有關(guān)[52]?？梢姡庠葱陨窠?jīng)刺激可能成為恢復(fù)NVC功能的潛在干預(yù)途徑。

總之，神經(jīng)元、血管平滑肌細(xì)胞/周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞共同參與NVC功能的發(fā)揮，而管周間隙、血-腦屏障等生理結(jié)構(gòu)的破壞以及Ang等體液因素均可造成NVC功能障礙?，F(xiàn)有研究分別闡釋了相關(guān)通路中的不同類型神經(jīng)元、關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)、受體和離子的部分作用機(jī)制，由于NVC機(jī)制在腦內(nèi)廣泛存在，且呈現(xiàn)多結(jié)構(gòu)參與、多通路調(diào)控的特征，與大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持密切相關(guān)，因此NVC機(jī)制的明確不僅為探索神經(jīng)系統(tǒng)生理功能提供了窗口，也為病理狀態(tài)下腦血流的恢復(fù)提供更多可能干預(yù)的靶點(diǎn)，為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病提供了更廣闊的思路。