IL-8及其受體在腫瘤進(jìn)展與治療中的研究進(jìn)展

楊青，張香梅，翁晨剛，單保恩

0 引言

趨化因子在免疫系統(tǒng)和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，并參與多種炎性反應(yīng)疾病的進(jìn)展。而炎性反應(yīng)是一種擾亂組織穩(wěn)態(tài)的先天性免疫反應(yīng)，慢性炎性反應(yīng)過(guò)程影響腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段，甚至影響其治療，且已被確定為癌癥的第七大標(biāo)志[1]。全世界范圍有超過(guò)20%的癌癥與微生物感染導(dǎo)致的慢性炎性反應(yīng)有關(guān)，如幽門(mén)螺旋桿菌感染可增加胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、腸道沙門(mén)菌感染與膽囊癌發(fā)生有關(guān)[2]。趨化因子IL-8是常見(jiàn)的炎性反應(yīng)標(biāo)志物之一，且其通過(guò)相應(yīng)受體發(fā)揮作用，已有報(bào)道IL-8及其受體在多種腫瘤中高表達(dá)，因此過(guò)去的研究多集中于IL-8及其受體對(duì)各種腫瘤惡性行為的研究，且取得顯著的成果，目前IL-8/IL-8R對(duì)腫瘤進(jìn)展的促進(jìn)作用已在多種腫瘤中得到證實(shí)。由于IL-8/IL-8R在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，近年來(lái)的研究多關(guān)注于其與腫瘤治療的關(guān)系，本綜述主要從IL-8/IL-8R對(duì)腫瘤治療療效的監(jiān)測(cè)和阻斷IL-8/IL-8R軸的抗腫瘤效果進(jìn)行論述。

1 IL-8及其受體與腫瘤

1.1 IL-8及其受體

IL-8也稱(chēng)為趨化因子CXCL8，屬于含ELR（谷氨酸-亮氨酸-精氨酸）序列的趨化因子, 其相對(duì)分子質(zhì)量約8～10 kD，主要活性形式為含72個(gè)氨基酸的IL-8。人IL-8主要由白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，纖維細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞受到包括缺氧在內(nèi)的各種環(huán)境壓力和化療藥物等刺激也會(huì)分泌。在腫瘤微環(huán)境中，IL-8是一種重要的免疫抑制因子，起到促進(jìn)腫瘤發(fā)生及發(fā)展的作用[3]。

趨化因子與其受體相互作用與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。IL-8可以與兩種細(xì)胞表面受體結(jié)合，分別是CXCR1和CXCR2，均屬于七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，主要存在于嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面，在腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞表面也發(fā)現(xiàn)了它們的存在[4]。由于 N-末端結(jié)構(gòu)域的差異，導(dǎo)致兩種受體存在不同的結(jié)合特異性，CXCR1可以結(jié)合IL-6和IL-8，而CXCR2對(duì)CXCL-1、2、3、5、7、8均具有高結(jié)合親和力，在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3]。

IL-8通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和免疫浸潤(rùn)細(xì)胞均可以分泌IL-8，其以旁分泌或自分泌的方式來(lái)影響腫瘤微環(huán)境的各種細(xì)胞成分。腫瘤來(lái)源的IL-8可以以自分泌的方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞獲得間充質(zhì)表型[5]，還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并賦予其干細(xì)胞特性，影響腫瘤微環(huán)境免疫浸潤(rùn)細(xì)胞的組成及腫瘤新生血管的形成。例如，IL-8及其受體在宮頸癌組織中表達(dá)明顯增加，在HeLa細(xì)胞中IL-8通過(guò)下調(diào)內(nèi)吞銜接蛋白（NUMB）、上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）的表達(dá)水平增強(qiáng)細(xì)胞增殖和遷移能力[6]；卵巢癌干樣細(xì)胞和巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其體系中含有大量IL-8并激活STAT3信號(hào)通路，從而使卵巢癌SKOV3細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性[7]；在結(jié)腸癌中，IL-8在募集骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）到腫瘤微環(huán)境的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8]，MDSCs可通過(guò)多種機(jī)制抑制腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展；在結(jié)直腸癌細(xì)胞中也觀(guān)察到腫瘤細(xì)胞分泌的IL-8通過(guò)激活JAK/STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)正常內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤血管生成[9]；癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的過(guò)量IL-8與胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。不僅如此，IL-8可通過(guò)影響與細(xì)胞凋亡相關(guān)的通路直接改變腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感度[11]。因此，IL-8對(duì)腫瘤的作用廣泛，是腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療抗性的主要細(xì)胞因子之一，是治療癌癥的重要靶點(diǎn)。

1.2 IL-8與腫瘤治療

由于IL-8是腫瘤微環(huán)境的重要組分，也是維持癌細(xì)胞干性的關(guān)鍵細(xì)胞因子，而腫瘤微環(huán)境是影響干預(yù)治療效果的主要因素，并且腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展、抗性和復(fù)發(fā)的重要因素[12]，加上IL-8本身對(duì)耐藥基因的影響，其與腫瘤治療抗性及效果、治療并發(fā)癥預(yù)測(cè)的相關(guān)性將進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2 IL-8與腫瘤放化療

研究表明，存在放療抵抗的鼻咽癌組織及培養(yǎng)細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)IL-8高表達(dá)，IL-8中和抗體可恢復(fù)其放療敏感度[13]。非小細(xì)胞肺癌血清IL-8濃度可有效地預(yù)測(cè)患者放療療效[14]。IL-8是放射性肺損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與其他細(xì)胞因子及物理劑量因子相結(jié)合可以更好地預(yù)測(cè)放射性肺損傷[15]。在非小細(xì)胞肺癌患者中，結(jié)合年齡、食管等效生物劑量（EUD）和基礎(chǔ)血清IL-8水平是≥2級(jí)放射性食管炎（RE）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中基礎(chǔ)IL-8水平顯著提高了RE預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[16]。

報(bào)道顯示，IL-8參與腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類(lèi)、5-氟尿嘧啶等藥物的耐藥過(guò)程[17]?；熕幬锟梢l(fā)大量腫瘤細(xì)胞凋亡，此過(guò)程中癌細(xì)胞會(huì)合成和分泌IL-8。多西他賽處理三陰性乳腺癌SUM159細(xì)胞可以激活FAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生，促使腫瘤細(xì)胞獲得并維持干細(xì)胞特性，這解釋了化療后腫瘤干細(xì)胞百分比增加的現(xiàn)象[18]。隨后研究也支持紫杉醇化療可導(dǎo)致IL-8釋放和乳腺癌干細(xì)胞增加，同時(shí)CXCR1拮抗劑或IL-8中和抗體的使用可以降低乳腺癌中干細(xì)胞百分比[19-20]。腫瘤干細(xì)胞與腫瘤耐藥息息相關(guān)，因此化療導(dǎo)致的IL-8表達(dá)增加可能是化療耐藥的重要因素。IL-8可以通過(guò)上調(diào)多藥耐藥相關(guān)基因1（MDR1）和多種抗凋亡基因表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞耐藥[21]。Brachyury是T-box基因復(fù)合體中的轉(zhuǎn)錄因子，可以有效誘導(dǎo)的IL-8和CXCR1表達(dá)，增強(qiáng)癌細(xì)胞放化療的抵抗，還能保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受由免疫效應(yīng)細(xì)胞毒性機(jī)制引發(fā)的凋亡[17]。綜上所述，在腫瘤化療的同時(shí)靶向抑制IL-8信號(hào)通路可能是克服化療耐藥的一種有效途徑。

3 IL-8作為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)與腫瘤靶向治療

隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入了解，腫瘤分子靶向藥物層出不窮，在臨床實(shí)踐中取得了顯著療效，但由于個(gè)體差異，部分患者對(duì)靶向治療不敏感，因此對(duì)靶向治療療效的早期判斷并及時(shí)調(diào)整治療方案顯得尤為重要。在肺癌中，IL-8被證實(shí)是克服表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的潛在治療靶標(biāo)，其血清濃度與EGFR TKI治療療效存在相關(guān)性[22]。黑色素瘤患者接受BRAF（B-Raf and v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B）抑制劑（iBRAF）或免疫調(diào)節(jié)性單抗—伊匹單抗（ipilimumab）治療后觀(guān)察血清IL-8水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥物發(fā)揮療效時(shí)血清IL-8水平下降，疾病繼續(xù)發(fā)展時(shí)血清IL-8水平升高，證明IL-8是監(jiān)測(cè)療效的潛在生物標(biāo)志物[23]。

近年來(lái)基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法在癌癥治療中取得革命性進(jìn)步。而最近的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，對(duì)治療敏感的患者血清IL-8水平較基線(xiàn)水平有所降低，而無(wú)反應(yīng)者IL-8水平增加，因此其濃度下降可作為判斷治療有效的標(biāo)志[24]。由于IL-8的增加激活了IL-8/IL-8R信號(hào)通路，募集MDSCs到腫瘤微環(huán)境，抑制T細(xì)胞功能，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃避，所以單純檢查點(diǎn)封鎖可能不足以產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，聯(lián)合靶向IL-8信號(hào)通路應(yīng)作為免疫療法的一部分以更加有效地對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答[25]。另外，針對(duì)PD-1/PD-L1途徑的治療中有部分患者用藥后出現(xiàn)假性進(jìn)展，包括靶腫瘤病灶大小增加≥25%，甚至出現(xiàn)新的病灶，但是隨后的影像學(xué)檢查表明這并不是真正的腫瘤進(jìn)展，這種非常規(guī)的反應(yīng)模式為臨床用藥的選擇帶來(lái)困難[26]。臨床數(shù)據(jù)表明，血清IL-8濃度的變化足以可靠地判斷應(yīng)用免疫治療的前列腺癌患者是否出現(xiàn)假性進(jìn)展，為IL-8與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用提供新的支持證據(jù)[24]。

4 靶向抑制IL-8/IL-8R軸的抗腫瘤治療

IL-8中和抗體可用于阻斷IL-8信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中ABX-IL8和HuMax-IL8研究較多。阻斷IL-8活性可減少血管生成，抑制嗜中性粒細(xì)胞和MDSC的活化和浸潤(rùn)，抑制EMT進(jìn)程，減少腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[27]。在A(yíng)BX-IL8治療黑色素瘤的臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)ABX-IL8可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、增加腫瘤細(xì)胞凋亡、減少腫瘤血管生成和侵襲。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示ABX-IL8處理的小鼠腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均受到顯著抑制[28]。HuMax-IL8在體外減少I(mǎi)L-8誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞活化和遷移，以抵抗炎性反應(yīng)[29]。而且，HuMax-IL8對(duì)晚期惡性實(shí)體瘤患者的治療已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段（NCT02536469）[30]。在三陰性乳腺癌動(dòng)物模型中證明了HuMax-IL8與多西紫杉醇的組合比單獨(dú)使用任一治療更明顯的減少多核型髓源抑制性細(xì)胞（PMN-MDSC）聚集，阻斷IL-8可減少腫瘤細(xì)胞的間充質(zhì)特性，同時(shí)阻止MDSCs向腫瘤部位的遷移，提示了HuMax-IL8能提高常規(guī)療法的有效性[31]。

由于CXCR1/2可以結(jié)合除IL-8之外的其他細(xì)胞因子，因此單純靶向IL-8無(wú)法避免其他細(xì)胞因子導(dǎo)致的CXCR1/2激活。因此靶向CXCR1/2對(duì)于抑制IL-8/IL-8R軸可能更加有效，尤其是靶向CXCR2。臨床數(shù)據(jù)表明CXCR1/2拮抗劑與其他靶向治療、化療及免疫療法聯(lián)合使用時(shí)可增強(qiáng)療效[27]。CXCR1/2拮抗劑包括瑞伐他辛（Reparixin）和Navarixin等。Brandolini等研究了Reparixin和紫杉醇聯(lián)合使用對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞系和腫瘤異種移植模型的治療效果，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)抑制FAK-Wnt信號(hào)通路選擇性消耗腫瘤干細(xì)胞（CSCs）和腫瘤細(xì)胞以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[32]。Reparixin與紫杉醇聯(lián)用治療三陰性乳腺癌已經(jīng)通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，而且患者表現(xiàn)出良好的耐受，目前其Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)（NCT02370238）[33]。CXCR2抑制劑SB225002可以顯著減弱GRO-α和IL-8誘導(dǎo)的卵巢癌腹腔擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，效果基本等同于CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因完全敲除[34]。AZD5069也是一種選擇性CXCR2拮抗劑，能抑制CXCR2過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞增殖[35]。以上分析表明IL-8及其受體拮抗劑在臨床中作為單一藥物或與化療聯(lián)用藥物具有巨大潛力。

5 前景與展望

炎性反應(yīng)因子是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。包括IL-8在內(nèi)的多種細(xì)胞因子已被確定在許多癌癥類(lèi)型的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，IL-8可以促進(jìn)腫瘤血管生成，推進(jìn)腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，維持腫瘤干細(xì)胞活性，抑制腫瘤免疫應(yīng)答等，是重要的腫瘤負(fù)荷標(biāo)志物，可以與其他細(xì)胞因子聯(lián)合跟進(jìn)和預(yù)測(cè)臨床療效。眾多研究表明，IL-8/IL-8R軸作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的共同途徑，其小分子抑制劑可以單獨(dú)或與其他療法聯(lián)合應(yīng)用治療多種癌癥。IL-8與腫瘤治療過(guò)程中發(fā)生的耐藥息息相關(guān)，因此這也為克服腫瘤耐藥提供新的思路。隨著腫瘤免疫治療的興起以及IL-8在腫瘤免疫應(yīng)答中作用的揭示，IL-8在腫瘤免疫治療中的作用越來(lái)越受到重視，為治療癌癥提供新的選擇。