同時(shí)性多發(fā)性胃癌的診療進(jìn)展*

胃癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例約99萬(wàn)例，死亡為73.8萬(wàn)例［1］。胃癌的發(fā)病率位于所有腫瘤中的第4位，腫瘤相關(guān)死亡率位于第2位［2-4］。胃癌的發(fā)病情況在全球呈現(xiàn)明顯的地域分布差異，發(fā)病率最高的區(qū)域?yàn)闁|亞、東歐、南美及部分非洲國(guó)家和地區(qū)，而東亞又以中日韓為主。作為胃癌大國(guó)，中國(guó)胃癌的發(fā)病率和死亡率均排在所有腫瘤中的第2位［5-6］，由于居民生活水平的改善，中國(guó)早期胃癌的比重呈上升趨勢(shì)，但目前仍以進(jìn)展期胃癌為主。胃癌的高發(fā)病率及高死亡率對(duì)中國(guó)的醫(yī)療“大健康規(guī)劃”形成了巨大的挑戰(zhàn)，因此如何預(yù)防胃癌的發(fā)生，如何繼續(xù)提高早期胃癌的檢出率，如何有效地治療胃癌等相關(guān)工作顯得尤為急迫。在胃癌的研究過(guò)程中，少見(jiàn)類型的研究通常相對(duì)較少，而特殊類型，如多發(fā)性胃癌、肝樣腺癌等由于其特殊性，可能為整個(gè)胃癌的研究提供較好的切入點(diǎn)。

同時(shí)性多發(fā)性胃癌是指在胃內(nèi)不同部位同時(shí)或6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)2個(gè)及以上相互獨(dú)立的腫瘤［7］，每個(gè)病灶均經(jīng)病理確診為癌；各癌灶間彼此孤立，組織學(xué)上有正常胃壁間隔；詳細(xì)檢查后嚴(yán)格排除系癌灶間互為轉(zhuǎn)移［8］。作為胃癌中較為少見(jiàn)的類型，既往報(bào)道顯示占所有胃癌的6%～14%［9-11］。目前，多發(fā)性胃癌是否存在特殊的發(fā)病機(jī)制，臨床特點(diǎn)與單發(fā)腫瘤是否相同，治療方法是否存在差異，總體預(yù)后情況等諸多問(wèn)題均缺乏系統(tǒng)性匯總分析。因此本文對(duì)多發(fā)性胃癌的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷原則、診療策略、臨床預(yù)后等方面進(jìn)行系統(tǒng)性回顧與總結(jié)。

1 發(fā)病機(jī)制

多發(fā)性胃癌是指同時(shí)發(fā)生于胃內(nèi)的多個(gè)獨(dú)立腫瘤，然而獨(dú)立腫瘤之間是否存在相關(guān)性，是否有共同的發(fā)病機(jī)制，多發(fā)性胃癌是偶然事件還是一種獨(dú)立的必然事件，是否可以將多發(fā)性胃癌定義為一種獨(dú)立的疾病，其在基因?qū)用媸欠裼邢嚓P(guān)性等諸多發(fā)病機(jī)制的相關(guān)問(wèn)題亟待解決。Xing等［12］對(duì)12例同時(shí)發(fā)生的胃食管結(jié)合部癌和遠(yuǎn)端胃癌，共選取24對(duì)樣本進(jìn)行全外顯子分析?？寺》治霰砻髌渲?例患者的多發(fā)腫瘤屬于不同來(lái)源。2例患者存在共同克隆起源，且具有高度相似的基因突變。根據(jù)所有突變進(jìn)行的通路富集表明遠(yuǎn)端胃癌和胃食管結(jié)合部癌關(guān)系密切，且具有相似的特點(diǎn)，組織病理和基因突變特征。有研究［13］認(rèn)為，錯(cuò)配修復(fù)基因突變是多發(fā)性胃癌的發(fā)病機(jī)制，由于錯(cuò)配修復(fù)蛋白功能缺失導(dǎo)致腫瘤發(fā)生概率明顯升高。Mizuguchi等［14］分析19例幽門螺桿菌感染患者的41個(gè)同時(shí)或異時(shí)性多發(fā)黏膜內(nèi)早期胃癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定和拷貝數(shù)變異。在41個(gè)黏膜內(nèi)腫瘤中，9個(gè)（22%）腫瘤為微衛(wèi)星不穩(wěn)定，32個(gè)（78%）腫瘤為微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)。所有同時(shí)性的多發(fā)黏膜內(nèi)胃癌擁有相同的微衛(wèi)星表型，該研究認(rèn)為同時(shí)性多發(fā)黏膜內(nèi)胃癌可能擁有部分共同的基因變異，進(jìn)而具有共同的致癌通路。因此多發(fā)性胃癌可能存在兩種狀態(tài)：1）多發(fā)性腫瘤中的獨(dú)立腫瘤之間存在明確的克隆關(guān)系，其可能存在共同的致癌機(jī)制，本質(zhì)上可能屬于同一種腫瘤；2）多發(fā)性腫瘤中的獨(dú)立腫瘤之間無(wú)顯著性關(guān)聯(lián)，兩種腫瘤的同時(shí)出現(xiàn)可能屬于偶然事件；然而這類患者是否存在胃癌的遺傳易感性仍需進(jìn)一步研究。Huntsman等［15］對(duì)5例CDH1胚系突變的攜帶者進(jìn)行預(yù)防性全胃切除術(shù)，患者年齡22～40歲。該研究對(duì)所有患者的胃黏膜均進(jìn)行廣泛的取材及詳細(xì)的鏡下分析。5例患者在手術(shù)樣本中均發(fā)現(xiàn)印戒細(xì)胞癌細(xì)胞，其中3例早期胃癌患者存在多發(fā)性腫瘤。因此，對(duì)于多發(fā)性腫瘤是否存在部分屬于遺傳性家族性胃癌仍有待于進(jìn)一步的深入研究。

2 臨床特征

多發(fā)性胃癌的常見(jiàn)病理類型、發(fā)病年齡有何特點(diǎn)，發(fā)病位置是否存在特殊性等多項(xiàng)問(wèn)題亟需進(jìn)行系統(tǒng)化總結(jié)。Kodera等［16］研究了2 790例胃癌患者，其中多發(fā)性胃癌患者160例，多發(fā)性胃癌中的早期胃癌占比較高，約為76%。Otsuji等［17］對(duì)同一時(shí)期的1 405例單發(fā)胃癌和多發(fā)胃癌進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)多發(fā)癌患者的發(fā)病年齡較高，腫瘤體積更小，分期更早。另有多項(xiàng)研究均表明多發(fā)性胃癌以早期胃癌為主。Kitamura等［18］分析47例多發(fā)性胃癌和587例單發(fā)性胃癌，研究表明胃上部的早期多發(fā)胃癌明顯多于早期單發(fā)癌。Eom等［19］的研究也得到類似結(jié)果，分析4 797例胃癌患者，其中322例（6.7%）為多發(fā)性胃癌。結(jié)果表明高齡、男性、家族史、位于上1/3胃是多發(fā)性胃癌的危險(xiǎn)因素。Kim等［20］研究亦表明，與單發(fā)胃癌相比，多發(fā)性胃癌好發(fā)于高齡患者及近端胃。有研究［21］提示，隨著年齡的增大，胃上部的黏膜化生變得更加明顯，導(dǎo)致發(fā)生胃癌的可能性明顯升高。Jeong等［10］分析1 529例患者，多發(fā)性胃癌患者男性更多，黏膜下侵犯占比更大。由此可見(jiàn)，多發(fā)性胃癌易發(fā)于高齡男性患者的近端胃。相關(guān)研究［22］表明，錯(cuò)配修復(fù)基因突變腫瘤患者的腫瘤分期較早。多項(xiàng)研究［18，20］亦表明，多發(fā)性胃癌以早期胃癌為主。上述研究均提示錯(cuò)配修復(fù)基因突變?cè)诙喟l(fā)性胃癌中可能發(fā)揮重要作用。

關(guān)于多發(fā)性胃癌的病理特征仍有較多疑問(wèn)，如多發(fā)腫瘤之間的病理是否相同，其與單發(fā)腫瘤相比有何區(qū)別等。郭琳等［23］分析11例多發(fā)性胃癌，其中主癌和副癌組織學(xué)分型相同者4例，分型不同者7例。Borie等［24］分析300例早期單發(fā)胃癌和33例早期多發(fā)胃癌，兩組患者之間的臨床病理特點(diǎn)無(wú)顯著性差異。2012年Kim等［20］分析1 693例早期胃癌，其中同時(shí)性多發(fā)性胃癌55例（3.2%），發(fā)現(xiàn)多發(fā)性早期胃癌和單發(fā)性早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為12.7%和10%，兩者之間比較無(wú)顯著性差異。2016年Kim等［25］分析963例胃癌患者，其中37例為多發(fā)性胃癌，根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度及腫瘤大小定義多發(fā)性胃癌的主要病灶和次要病灶，認(rèn)為多發(fā)性胃癌的不同病灶具有相似的臨床病理特征，如具有類似的浸潤(rùn)深度、脈管癌栓狀態(tài)及分化等。

綜上所述，多發(fā)性胃癌好發(fā)于高齡、男性患者的近端胃，以早期胃癌為主。與單發(fā)性胃癌相比，其脈管癌栓、分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床病理特征方面均無(wú)顯著性差異。

3 診斷原則

多發(fā)性胃癌由于發(fā)病率低，臨床對(duì)其認(rèn)知程度有限等特點(diǎn)導(dǎo)致其漏診率較高，多個(gè)研究中心均對(duì)其診斷數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)并且給出較為科學(xué)合理的診斷建議。Kodera等［16］分析2 790例胃癌患者，其中多發(fā)性胃癌160例，多發(fā)性胃癌中的早期胃癌占比較高，僅74%多發(fā)性胃癌患者于術(shù)前發(fā)現(xiàn)，漏診率為26%。Eom等［19］分析4 797例胃癌患者，322例多發(fā)性胃癌患者中95例發(fā)生漏診，漏診率為29.5%，其中發(fā)現(xiàn)較大塊狀腫瘤為漏診危險(xiǎn)因素。Yoo等［9］分析250例行內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)（ESD）后的早期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)漏診29例（11.6%）同時(shí)性多發(fā)性胃癌。分析表明行ESD手術(shù)時(shí)腫瘤數(shù)量和患者年齡為多發(fā)性胃癌漏診的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，漏診的同時(shí)性病灶通常體積更小。針對(duì)高漏診率，多項(xiàng)研究總結(jié)了相關(guān)診斷建議?？紤]到年齡及多發(fā)腫瘤易漏診，Yoo等［9］建議多發(fā)性早期胃癌患者或高齡患者ESD術(shù)后應(yīng)該進(jìn)行密切的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。陳虹彬等［26］總結(jié)了多發(fā)性早期胃癌的常見(jiàn)漏診原因，主要包括：1）胃鏡檢查下發(fā)現(xiàn)1個(gè)腫瘤病灶而忽視了其他部位的檢查；2）由于腫瘤阻塞管腔使胃鏡無(wú)法通過(guò)而未行全面檢查。研究建議在術(shù)前或術(shù)中均應(yīng)詳查，尤其是進(jìn)行局部切除或內(nèi)鏡手術(shù)時(shí)，防止多發(fā)病灶漏診漏治。Morgagni等［7］研究791例早期胃癌患者，認(rèn)為當(dāng)懷疑有可能發(fā)生多發(fā)性胃癌時(shí)，需行普通內(nèi)鏡和色素內(nèi)鏡檢查，從而防止多發(fā)性胃癌的漏診。Miyoshi等［27］研究38例單發(fā)性胃癌，26例同時(shí)性多發(fā)性胃癌和14例異時(shí)性多發(fā)性胃癌，其發(fā)現(xiàn)與低微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌患者相比，高微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌患者更易產(chǎn)生新生胃癌病灶。該研究認(rèn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定在胃癌的發(fā)生過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用，其可作為預(yù)測(cè)多發(fā)性胃癌的重要分子標(biāo)志物。

由于多發(fā)性胃癌發(fā)病率較低導(dǎo)致其漏診率較高，因此臨床在術(shù)前檢查中應(yīng)時(shí)刻謹(jǐn)記多發(fā)性胃癌的危險(xiǎn)因素，以防止漏診多發(fā)性病灶。一旦遇到大塊腫瘤病灶時(shí)，則需更為謹(jǐn)慎的檢查，從而根據(jù)檢查結(jié)果采取科學(xué)合理的治療手段。

4 治療策略

同時(shí)性多發(fā)性胃癌有多種治療方法，包括手術(shù)治療、化療、放療及其他治療方式，采取合理的治療方法尤為關(guān)鍵。

4.1 手術(shù)治療

王征等［28］對(duì)22例胃多發(fā)癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中共行根治性切除18例，姑息性切除4例，1、3、5年生存率分別為80.9%、52.4%和28.6%。根治性切除者5年生存率為35.3%，而姑息性切除者未見(jiàn)5年生存。因此根治性手術(shù)極為關(guān)鍵。然而，如何選擇合適的手術(shù)方式，是選擇ESD手術(shù)、胃部分切除術(shù)還是全胃切除術(shù)目前仍存爭(zhēng)議。

多項(xiàng)研究表明，多發(fā)性胃癌患者胃部分切除術(shù)后并不增加術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及影響總體生存情況。Borie等［24］研究300例早期單發(fā)胃癌和33例早期多發(fā)胃癌，多發(fā)早期胃癌中21例行局部胃切除，12例行全胃切除。統(tǒng)計(jì)患者局部手術(shù)后的復(fù)發(fā)情況，早期單發(fā)胃癌為0，而早期多發(fā)胃癌為18%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的5年總生存率無(wú)顯著性差異（94%vs.90%，P=0.90）。Huguier等［29］分析82例早期胃癌，其中17例為多發(fā)性胃癌患者。該研究對(duì)患者進(jìn)行72個(gè)月的隨訪，部分行胃切除術(shù)后的多發(fā)性胃癌患者并未發(fā)現(xiàn)殘胃癌的發(fā)生。Morgagni等［7］研究791例早期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)98例（12.3%）為多發(fā)性胃癌，共發(fā)現(xiàn)216個(gè)病灶，研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性早期胃癌患者的預(yù)后并不比單發(fā)性早期胃癌患者差。認(rèn)為當(dāng)發(fā)現(xiàn)多發(fā)性胃癌位于遠(yuǎn)端胃且使用色素胃鏡進(jìn)行近端胃檢查時(shí)，可以考慮行部分胃切除術(shù)。然而，Moertel等［8］推薦對(duì)于多發(fā)性胃癌應(yīng)行根治性全胃切除術(shù)，該研究認(rèn)為胃部分切除術(shù)可以增加殘胃復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。Kapa?dia等［30］通過(guò)對(duì)既往文獻(xiàn)的匯總，認(rèn)為對(duì)于多發(fā)病灶較大或兩處病灶距離較遠(yuǎn)者，考慮到多發(fā)癌可能的發(fā)病機(jī)制，適當(dāng)擴(kuò)大腫瘤范圍，甚至全胃切除或許是合理的。Huntsman等［15］對(duì)5例CDH1胚系突變的攜帶者行預(yù)防性全胃切除術(shù)，患者年齡為22～40歲，所有患者的胃黏膜均進(jìn)行廣泛取材與分析。其中3例早期胃癌患者為多發(fā)性腫瘤，1例在65張切片中均發(fā)現(xiàn)印戒癌細(xì)胞。該研究建議對(duì)于年輕、攜帶有胚系CDH1縮短突變且屬于遺傳性彌漫性胃癌家族的患者行基因監(jiān)測(cè)及預(yù)防性胃切除術(shù)。預(yù)防性手術(shù)是針對(duì)腫瘤易感患者的重要治療手段。預(yù)防性乳房切除術(shù)極大減少了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防性乳房切除或預(yù)防性卵巢切除可延長(zhǎng)BRCA1或BRCA2突變攜帶者的總生存期。預(yù)防性胃切除術(shù)可延長(zhǎng)易患遺傳性彌漫性胃癌患者的總生存期。Takeuchi等［31］發(fā)現(xiàn)多發(fā)性胃癌的患者不論術(shù)前還是術(shù)后合并甲狀腺癌、食管癌及結(jié)直腸癌等其他臟器腫瘤的可能性更高，這可能與某種基因突變相關(guān)。因此對(duì)于部分多發(fā)性胃癌患者適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)范圍也許更為合理，然而目前仍缺乏足夠證據(jù)將此類患者篩選出來(lái)。由于證據(jù)不足，對(duì)于多發(fā)性胃癌患者中是否應(yīng)該行預(yù)防性全胃切除術(shù)亟需進(jìn)一步探索。綜上所述，臨床需要根據(jù)腫瘤的發(fā)病位置、病理分期以及是否存在遺傳傾向來(lái)選擇行胃部分切除術(shù)或全胃切除術(shù)。

4.2 內(nèi)鏡治療

多發(fā)性胃癌中早期胃癌的發(fā)病率較高，作為早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，內(nèi)鏡下腫瘤局部切除術(shù)在多發(fā)性胃癌的治療中發(fā)揮重要作用。Shi等［11］報(bào)道12例食管和胃同時(shí)發(fā)生癌變的多發(fā)性腫瘤，其中10例患者在行內(nèi)鏡檢查時(shí)進(jìn)行同時(shí)性切除，2例患者行后期內(nèi)鏡下切除。根治切除率為100%。術(shù)后2例患者發(fā)生食管狹窄。平均隨訪30個(gè)月，其中9例患者生存，3例死亡，死亡原因與手術(shù)操作無(wú)關(guān)。ESD屬于一種微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)，其可以用于治療同時(shí)發(fā)生于食管和胃的早期多發(fā)性腫瘤。該研究建議：1）當(dāng)食管和胃腫瘤足夠小且手術(shù)操作時(shí)間＜2 h，可以對(duì)腫瘤行同時(shí)性切除。建議先行胃腫瘤切除術(shù)后再行食管腫瘤切除，一旦出現(xiàn)腫瘤難以切除或出血，建議分次行切除；2）如果預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間≥2 h，建議行分次切除。若腫瘤惡性程度不同，建議先行惡性程度較高的腫瘤切除，如果兩者惡性程度類似，建議先行胃部腫瘤切除；3）內(nèi)鏡切除后的傷口愈合一般需要4周以上，所以建議兩次手術(shù)的間隔時(shí)間至少為4周；4）對(duì)于不符合ESD標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)根據(jù)術(shù)后病理情況行補(bǔ)救手術(shù)、放療或化療等。

4.3 免疫治療

Xing等［12］研究12例同時(shí)發(fā)生胃食管結(jié)合部癌和遠(yuǎn)端胃癌的患者，共選取24對(duì)樣本行全外顯子分析。研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性胃癌的PD-L1和PD-1表達(dá)明顯較高，提示該腫瘤可能從免疫治療中獲益。

綜上所述，多發(fā)性胃癌根據(jù)分期情況可行內(nèi)鏡下局部切除、部分胃切除和全胃切除術(shù)，但根治性手術(shù)是關(guān)鍵，然而對(duì)于有遺傳傾向、家族聚集明顯和發(fā)現(xiàn)明確遺傳易感基因的患者，是否行預(yù)防性全胃切除則需大樣本研究證實(shí)。除了常規(guī)的放化療，免疫治療對(duì)多發(fā)性胃癌的治療同樣起到關(guān)鍵作用。

5 臨床預(yù)后

多發(fā)性胃癌的總體預(yù)后情況，其與常見(jiàn)單發(fā)胃癌的生存有無(wú)區(qū)別，影響其預(yù)后的因素有哪些，多項(xiàng)研究對(duì)其進(jìn)行了總結(jié)與分析。Borie等［24］研究300例早期單發(fā)胃癌和33例早期多發(fā)胃癌，兩組患者的5年總生存率無(wú)顯著性差異（94%vs.90%，P=0.90）。部分胃切除術(shù)后的兩組患者5年總生存率無(wú)顯著性差異（92%vs.90%，P=0.8）。Otsuji等［17］研究入組同一時(shí)期的1 405例單發(fā)胃癌和多發(fā)胃癌，比較兩者術(shù)后生存，發(fā)現(xiàn)不論是早期還是進(jìn)展期胃癌，兩者之間的總生存均無(wú)顯著性差異。Kim等［20］分析1 693例早期胃癌，比較多發(fā)性早期胃癌和單發(fā)性早期胃癌患者的總生存率，兩者比較無(wú)顯著性差異。郭琳等［23］研究11例多發(fā)性胃癌，術(shù)后隨訪17～52（22±5.6）個(gè)月，1例患者術(shù)后10個(gè)月因殘胃腫瘤行二次手術(shù)，術(shù)后9個(gè)月死于全身轉(zhuǎn)移。隨訪死亡6例，生存時(shí)間為9～18個(gè)月，死亡原因均為腹腔或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例存活。Huguier等［29］分析82例早期胃癌，其中17例為多發(fā)性胃癌。進(jìn)行72個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，行部分胃切除術(shù)后的多發(fā)性胃癌患者并未發(fā)現(xiàn)殘胃癌的發(fā)生。Morgagni等［7］研究791例早期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)98例（12.4%）為多發(fā)性胃癌，共發(fā)現(xiàn)216個(gè)病灶，經(jīng)過(guò)9年的長(zhǎng)期隨訪，并未發(fā)現(xiàn)部分胃切除術(shù)后殘胃癌的發(fā)生。

綜上所述，多發(fā)性胃癌的總生存與單發(fā)性胃癌并無(wú)顯著區(qū)別，但由于大部分研究對(duì)象為早期胃癌，雖然少數(shù)研究也表明多發(fā)性進(jìn)展期胃癌與單發(fā)性進(jìn)展期胃癌的總生存無(wú)顯著差異，但兩者之間的生存分析仍需進(jìn)一步研究。尤其是多發(fā)性胃癌定義及分類尚未明確的前提下，進(jìn)行整體比較可能會(huì)影響到對(duì)多發(fā)性胃癌的深入理解。

6 結(jié)語(yǔ)

多發(fā)性胃癌屬于胃癌中的少見(jiàn)類型，目前僅從病理形態(tài)學(xué)角度對(duì)其進(jìn)行定義及分類，然而多發(fā)性胃癌又可分為單克隆性和多克隆性，本文認(rèn)為多克隆性腫瘤才屬于真正的多發(fā)性胃癌，起源不同對(duì)患者的治療方法及總生存通常會(huì)產(chǎn)生重要影響，因此根據(jù)其發(fā)病機(jī)制對(duì)其進(jìn)行明確定義及細(xì)致分類顯得尤為重要。目前，研究主要關(guān)注多發(fā)性早期胃癌，主流觀點(diǎn)認(rèn)為其與單發(fā)腫瘤的臨床病理特征無(wú)顯著性差異，然而部分多發(fā)性胃癌同時(shí)存在明確的家族聚集現(xiàn)象和遺傳可能，甚至可能同時(shí)患有其他臟器腫瘤，這部分腫瘤是否存在胃癌的易感基因，如何對(duì)其進(jìn)行篩選，而對(duì)這種特殊類型的腫瘤是選擇部分切除還是根治性全胃切除術(shù)亟需進(jìn)一步探討。