磷霉素靜脈內(nèi)給藥
——體外藥敏試驗(yàn)問(wèn)題

目前磷霉素在美國(guó)只有口服制劑，生物利用度為30%～37%，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準(zhǔn)其用于治療由敏感大腸埃希菌或糞腸球菌引起的女性急性膀胱炎。磷霉素抗菌譜廣，包括對(duì)許多多重耐藥的革蘭陰性桿菌具有抗菌活性，在美國(guó)亟需磷霉素的靜脈制劑。該藥物（商品名：CONTEPO）正在美國(guó)開(kāi)展研究，與哌拉西林-他唑巴坦治療復(fù)雜性尿路感染相比，磷霉素符合主要的非劣效性終點(diǎn)，預(yù)計(jì)在2018年底之前提交新藥申請(qǐng)。因此，不久的將來(lái)，在美國(guó)就可以使用磷霉素靜脈制劑。然而，潛在的問(wèn)題是亟需準(zhǔn)確的體外藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)治療。

磷霉素敏感試驗(yàn)的結(jié)果高度依賴于實(shí)驗(yàn)所用的方法。荷蘭10個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究者收集了976株產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌（775株大腸埃希菌和201株肺炎克雷伯菌）。采用E試驗(yàn)（BioMérieux，F(xiàn)rance）、最低抑菌濃度測(cè)試條（MTS； Liolchem，Italy）、瓊脂稀釋法（Oxoid Ltd / Thermo Fisher Scientific，UK）、VITEK2（BioMérieux，F(xiàn)rance）以及Phoenix 系統(tǒng)（BD Diagnostics，MD）對(duì)976株分離株進(jìn)行磷霉素敏感試驗(yàn)。在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行瓊脂稀釋法藥敏試驗(yàn)，作為參考標(biāo)準(zhǔn)，該方法對(duì)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的流行病學(xué)折點(diǎn)分別為2 mg/L和64 mg/ L。試驗(yàn)使用的瓊脂中都加有葡萄糖-6-磷酸酯。除瓊脂稀釋法以外其他方法都未能區(qū)分野生型和非野生型種群。根據(jù)EUCAST折點(diǎn)≤32 mg/ L，95.9%的大腸埃希菌和87.6%的肺炎克雷伯菌敏感，此折點(diǎn)不僅適用于尿路感染，也適用于其他全身感染。所有實(shí)驗(yàn)方法對(duì)大腸埃希菌的藥敏結(jié)果符合率都很高，肺炎克雷伯菌的藥敏結(jié)果符合率較低。但是，所有藥敏試驗(yàn)方法對(duì)耐藥菌株的檢測(cè)靈敏度都很低。對(duì)于大腸埃希菌，E試驗(yàn)、MTS、VITEK2、Phoenix和紙片法的主要誤差率（瓊脂稀釋法耐藥，其他方法敏感）分別為23.3%、18.5%、18.8%和12.9%，對(duì)肺炎克雷伯菌藥敏測(cè)定的結(jié)果與此相似。Camarlinghi等對(duì)來(lái)自意大利的78株產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)，其中瓊脂稀釋法顯示45株（57.7%）敏感。使用其他方法（Sensititre、VITEK2、E試驗(yàn)、MST和紙片法）的藥敏一致率均≤69%。Sensititre和E試驗(yàn)的主要誤差率分別為54.5%和78.8%，而VITEK2、紙片法和MST的主要誤差率（瓊脂稀釋敏感，其他方法耐藥）從75.6%到84.4%不等。由于測(cè)試方法不同，耐藥性可能會(huì)被遺漏或者過(guò)度檢測(cè)。

這些研究提出了一個(gè)重要的實(shí)際問(wèn)題，由于瓊脂稀釋法藥敏不適合自動(dòng)化。臨床醫(yī)師獲得準(zhǔn)確可靠藥敏結(jié)果的時(shí)間將不可避免地被延遲。解決這個(gè)問(wèn)題對(duì)于及時(shí)有效地使用這種抗菌藥物至關(guān)重要。

In the literature. Getting ready for intravenous fosfomycin—thein vitrosusceptibility problem. Clin Infect Dis， 2018，67 （1 November）： iii .