復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

萬一柯，侯健

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的年發(fā)病率在血液系統(tǒng)腫瘤中位居第二，占所有血液腫瘤的10%～15%，約占所有癌癥的1%[1]，目前仍無法治愈。隨著我國人口老齡化，MM的發(fā)病率有上升趨勢。近年來MM的治療進展迅速，隨著沙利度胺、硼替佐米、來那度胺、卡非佐米、Daratumumab等藥物的應用，MM的總生存期（overall survival, OS）在過去二十年中有了顯著改善。然而，幾乎所有MM患者最終都會復發(fā)，復發(fā)難治性（relapsed/refractory, RR）MM的治療方案有限，患者生存結局較差。因此，RRMM的治療已成為國內外研究者關注的熱點。

MM不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干細胞的存在[2]。與其他惡性腫瘤相似，MM中也存在著少數(shù)處于靜息期的干細胞或干細胞樣細胞，它們具有自我更新能力、體外形成克隆、體內成瘤性高，對大多數(shù)治療藥物不敏感。盡管骨髓瘤干細胞的概念提出已有多年，但研究者們始終沒有對其表面標志特征達成共識。例如有人認為CD138-細胞可以代表骨髓瘤干細胞，但另一些研究人員發(fā)現(xiàn)CD138+的克隆性漿細胞具有自我更新、克隆形成和耐藥特性[3]。因此，大多數(shù)研究者均將對熒光染料Hoechst33342拒染的側群細胞作為骨髓瘤干細胞進行研究[4]。在未來，骨髓瘤干細胞表面標志物的發(fā)現(xiàn)將有助于靶向藥物的開發(fā)。此外，還需進一步研究骨髓瘤干細胞與骨髓微環(huán)境的相互作用，最終達到根除骨髓瘤干細胞的目的。

從另一個角度而言，患者體內的微小殘留病灶（minimal residual disease, MRD）是MM復發(fā)的根本原因，即使MM患者達到嚴格的完全緩解（strict complete response, sCR），仍然可能存在一定數(shù)量的腫瘤細胞。隨著MRD理論的提出，國內外研究者都希望將MRD檢測應用于臨床，預測MM的預后并指導治療。一項Meta分析[5]顯示，MRD陰性的患者無進展生存期（progression-free survival, PFS）和OS延長。Rawstron等[6]發(fā)現(xiàn)，通過流式細胞術評估，MRD每減少一個log指數(shù)，OS便會改善。將來，爭取MRD陰性成為治療的目標，可改善患者的PFS和OS，從而使患者處于長期緩解，以獲得更好的生活質量。

由于MM的不可治愈性和復發(fā)患者的難治性，尋求有效的治療方法已成為研究熱點。本文闡述了RRMM治療的現(xiàn)狀以及未來存在的挑戰(zhàn)，希望為基礎臨床研究提供思路。

1 治療RRMM的新型靶向藥物

目前MM的一線治療藥物有蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和免疫調節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺）等。但MM患者復發(fā)后會逐漸對這些藥物產生抗藥性，一旦進展為RRMM，治療方案的選擇較少，患者預后較差。數(shù)據(jù)顯示，來那度胺和硼替佐米均治療無效的RRMM患者PFS和OS縮短（中位時間分別為5月和9月）[7]。但新一代的蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑和單克隆抗體仍是RRMM可供選擇的藥物。

1.1 卡非佐米

卡非佐米是一種新型酮環(huán)氧四肽蛋白酶體抑制劑，可選擇性地且不可逆地結合到目標蛋白上，從而產生持續(xù)的抑制作用，并誘導骨髓瘤細胞凋亡。目前，卡非佐米已被批準用于治療RRMM患者。一項Ⅱ期臨床研究中[8]，266例RRMM患者接受卡非佐米單藥治療，其中80%為硼替佐米和來那度胺難治性或不耐受患者，患者的總反應率（overall response rate, ORR）為24%，中位OS為15.6月。在對792例復發(fā)患者進行的Ⅲ期臨床試驗中[9]，KRd（卡非佐米/來那度胺/地塞米松）與Rd（來那度胺/地塞米松）方案相比，ORR分別為87%和67%，中位PFS分別為26.3月和17.6月（P=0.0001），2年生存率分別為73.3%和65.0%（P=0.04）。另一項臨床隨機試驗中[10]，卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中與硼替佐米和地塞米松相比，PFS增加了一倍（分別為18.7月和9.4月，P＜0.001）。對于RRMM患者，含卡非佐米的方案是一項不錯的選擇。

1.2 伊沙佐米

伊沙佐米是一種口服的多肽硼酸蛋白酶體抑制劑，與來那度胺具有協(xié)同作用。早期研究顯示[11]，對于新診斷（new diagnosed, ND）為MM的患者，IRd（伊沙佐米/來那度胺/地塞米松）方案的完全緩解（complete response, CR）或非常好的部分緩解（very good partial response, VGPR）比率為58%。在RRMM的Ⅲ期臨床試驗中[12]，IRd方案優(yōu)于Rd方案，ORR分別為78%和72%，中位PFS分別為20.6月和14.7月。我國的一項Ⅲ期臨床試驗顯示[13]，在RRMM患者中，IRd組與Rd組相比，PFS延長（分別為6.7月和4.0月；HR=0.598； P=0.035），此外OS也顯著改善（分別為25.8月和15.8 月； HR=0.419；P=0.001）。伊沙佐米具有每周口服一次的優(yōu)點，與硼替佐米相比，它有更多的胃腸道不良反應，但神經(jīng)毒性風險較低。

1.3 泊馬度胺

泊馬度胺是一種免疫調節(jié)劑，具有抗骨髓瘤活性，適用于既往接受過至少兩種藥物（包括來那度胺、硼替佐米）且疾病進展的MM患者。對于來那度胺和硼替佐米均治療無效的RRMM患者，泊馬度胺的反應率約為30%[14]。在Optimis骨髓瘤試驗中[15]，約70%為來那度胺難治性患者，復發(fā)后患者接受PVd（泊馬度胺/硼替佐米/地塞米松）方案，ORR為90.1%，中位PFS為20.7月。對于RRMM患者，泊馬度胺或卡非佐米與苯達莫司汀和地塞米松的組合也顯示出良好的療效[16]。泊馬度胺的聯(lián)合用藥方案擴大了RRMM的治療選擇。

1.4 Daratumumab

MM的惡性漿細胞高表達CD38。Daratumumab是一種以CD38為靶點的IgGκ單克隆抗體，可直接作用于腫瘤細胞，且具有免疫調節(jié)作用。2016年DRd（Daratumumab/來那度胺/地塞米松）、DVd（Daratumumab/硼替佐米/地塞米松）方案被批準用于至少接受過一次治療方案的MM患者。Ⅰb期研究評估了DKd（Daratumumab/卡非佐米/地塞米松）治療RRMM的療效[17]，這些患者均接受過1～3種包括硼替佐米和免疫調節(jié)劑的一線方案，其中也包括來那度胺難治性患者，結果顯示，DKd組ORR為84%（來那度胺難治性患者為79%），12月PFS為74%（來那度胺難治性患者為65%）。Ⅱ期數(shù)據(jù)顯示[18]，Daratumumab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療RRMM患者的ORR為60%，PFS為8.8月。Ⅲ期臨床試驗表明[19]，Daratumumab聯(lián)合用藥可顯著降低50%的疾病進展或死亡風險，并可在RRMM和NDMM中誘導快速、深入且持久的反應，包括MRD陰性。基于這些數(shù)據(jù)，應考慮將Daratumumab三藥聯(lián)合方案作為RRMM的標準治療方案。

1.5 Elotuzumab

信號淋巴細胞激活分子家族成員7（signaling lymphocytic activation molecule family member 7,SLAMF7）是一種表達于骨髓瘤細胞表面的糖蛋白，同時也表達于自然殺傷（natural killer, NK）細胞和漿細胞表面。Elotuzumab是以SLAMF7為靶點的單克隆抗體，可通過NK細胞介導的抗體依賴性細胞毒性反應和NK細胞的直接激活來殺傷骨髓瘤細胞。Dimopoulos等[20]報道了一項隨機Ⅱ期研究結果，該研究在RRMM患者中比較了Elotuzumab/泊馬度胺/地塞米松與泊馬度胺/地塞米松方案，前者的ORR（53% vs. 26%）和PFS（10.3月vs. 4.7月）明顯改善。一項Ⅲ期臨床試驗在RRMM患者中比較了Rd和Elotuzumab/Rd的療效，后者優(yōu)于前者，Elotuzumab/Rd組的PFS從14.9月提高到19.4月，在隨后3年、4年和5年隨訪評估中，Elotuzumab/Rd組的ORR為79%，而Rd組的ORR為66%（P=0.0002）[21]。雖然Elotuzumab/Rd是一種治療RRMM很有前景的方案，但它只是NCCN推薦的治療RRMM的幾種方案之一。

2 RRMM的治療挑戰(zhàn)

新一代蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑以及單克隆抗體為RRMM的治療提供了新的選擇，患者生存期得以延長。然而，這些方法最終無法規(guī)避骨髓瘤干細胞或MRD導致的復發(fā)，未來RRMM的治療仍存在許多挑戰(zhàn)。

基于骨髓瘤干細胞和MRD的研究需要我們更好地了解MM的疾病機制。例如，相關信號通路在維系腫瘤細胞生長中的確切角色是什么？哪些分子機制參與了腫瘤細胞與骨髓微環(huán)境的相互作用？為了解答這些疑問，需要大量的基礎研究來探尋MM的腫瘤生物學特性和免疫機制。已知MM與基因組異常、免疫正?；?、蛋白質穩(wěn)態(tài)密切相關，以這三個方面為靶點進行研究將進一步指導精準治療的發(fā)展。

2.1 靶向MM中異?；蚝托盘柾返闹委?/h3>

對MM基因組的研究極大地促進了對MM發(fā)病機制的理解，同時也揭示了該疾病的復雜性。識別異常的基因和信號通路有助于研究MM的進展和耐藥機制，這將進一步指導MM患者的精準治療。MM中克隆性漿細胞獲得越來越多的遺傳變異，包括拷貝數(shù)變異、點突變、基因缺失和易位。MM的原發(fā)性細胞遺傳學異常可分為兩大類：超二倍體和非超二倍體。超二倍體涉及到染色體3、5、7、9、11、15、19和21，非超二倍體包括免疫球蛋白重鏈的易位。繼發(fā)性細胞遺傳學異?？蓪е翸M的進展，包括MYC重排、拷貝數(shù)變異、del（13q）、dup（1q）、del（1p）、del（17p）以及KRAS、NRAS、BRAF和TP53等體細胞突變。

2.1.1 BCL-2通路 BCL-2通路是包括MM在內的許多癌癥的重要靶點。BCL-2蛋白調節(jié)細胞的凋亡，根據(jù)其促凋亡（即BAX、BAK、BAD、BIK）或抗凋亡（即BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1）活性進行分組。MM常出現(xiàn)BCL-2或MCL-1過表達，這使骨髓瘤細胞對凋亡具有抵抗作用。Venetoclax是一種選擇性口服BCL-2抑制劑，可誘導骨髓瘤細胞死亡，尤其是t（11；14）的細胞。Ⅰ期臨床試驗顯示[22]，用單藥Venetoclax治療RRMM，ORR為21%，而其中t（11；14）患者的ORR相對較高，為40%。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示[23]，對66例RRMM患者進行Venetoclax聯(lián)合Vd治療，患者的ORR高達67%（其中對硼替佐米敏感的患者ORR為97%）。Ⅲ期BELLINI試驗在早期復發(fā)的MM患者中比較了Venetoclax/Vd與Vd方案，然而中期結果顯示Venetoclax/Vd組的死亡風險增加了2倍（HR=2.03； 95%CI: 1.04～3.94），因此FDA暫停了Venetoclax的Ⅲ期臨床試驗。Venetoclax的非疾病相關死亡原因包括：敗血癥、肺炎和心臟驟停，這些毒性暫未出現(xiàn)在白血病試驗中。盡管如此，大多數(shù)人仍傾向于在MM中發(fā)展Venetoclax，尤其對于t（11,14）易位的患者。

2.1.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路 RAS/RAF/MEK/ERK通路調控基因表達、細胞存活、增殖、遷移和血管生成。KRAS/NRAS/BRAF突變可在多達50%的MM患者和45%～81%的RRMM患者中檢測到[24]。RAS突變與MM進展有關，可使生存期下降。t（4；14）易位可導致FGFR3表達增加，刺激RAS/MAPK通路。Cobimetinib（MEK1抑制劑）被批準與Vemurafenib（BRAF抑制劑）聯(lián)合治療BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤。基于黑色素瘤的研究，一項BRAF V600E突變的RRMM病例報道顯示[25]，Cobimetinib聯(lián)合Vemurafenib的方案可獲得快速而持久的反應。目前正在進行一項Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗[26]，使用Cobimetinib單藥或與Venetoclax（BCL-2抑制劑）聯(lián)合治療RRMM患者，以研究該靶向藥物的療效。

2.1.3 核轉運蛋白輸出蛋白1 核轉運蛋白輸出蛋白1（nuclear transporter protein exportin 1, XPO1）控制著許多腫瘤抑制蛋白的出核，抑制XPO1可使MM細胞直接死亡。Selinexor是一種選擇性XPO1抑制劑，已被美國FDA批準用于治療RRMM，Selinexor與硼替佐米或地塞米松均具有協(xié)同抗骨髓瘤活性。Ⅱ期STORM試驗研究了122例使用五種藥物（硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、波馬度胺和Daratumumab）均難治的RRMM患者[27]，他們接受Selinexor 80 mg和地塞米松20 mg每周兩次的治療，其ORR為26.2%，緩解持續(xù)時間為4.4月。目前一項Ⅲ期臨床試驗在早期復發(fā)的MM中研究Selinexor/Vd與Vd方案療效的差異，這將更好地確定Selinexor在復發(fā)性MM中的安全性和有效性。

2.1.4 組蛋白去乙?；?組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases, HDAC）是一類蛋白酶，在染色體的結構修飾和基因表達調控中發(fā)揮著重要作用。HDAC抑制劑（Panobinostat、Vorinostat和Romidepsin）是治療MM的一類新藥物，具有控制細胞增殖、分化、細胞周期阻滯和凋亡的作用，作為單藥治療可表現(xiàn)出顯著的抗骨髓瘤活性。然而，它們在RRMM病例中僅表現(xiàn)出適度的療效。在Ⅱ期Panorama試驗中[28]，Panobinostat與硼替佐米聯(lián)用治療RRMM，ORR為34.5%，臨床有效率為52.7%。Ⅲ期臨床試驗顯示[29]，Vorinostat與硼替佐米聯(lián)用后中位PFS的差異并不顯著。在隨機雙盲Ⅲ期Panorama試驗中[30]，Panobinostat聯(lián)合硼替佐米的方案改善了RRMM患者的中位PFS。FDA已批準Panobinostat與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用。

2.1.5 TP53基因 p53在大多數(shù)人類癌癥中失活，主要原因是TP53的突變或缺失。但也有其他機制可以抑制p53相關通路并促進腫瘤的發(fā)生，例如p53負性調控因子（MDM2或MDM4）的過表達、表觀遺傳學的調控、TP53 mRNA剪接的改變。TP53突變在MM中并不常見（約8%），但在晚期MM中占比增加，這表明TP53在MM進展中發(fā)揮了重要作用。另一方面，包含TP53位點的17p13染色體缺失在約10%的NDMM中存在，它是與不良預后相關的危險因素之一。此外，TP53的缺失與化療耐藥和早期髓外浸潤有關[31]。TP53的雙等位基因失活在侵襲性漿細胞腫瘤中較為常見，且常在復發(fā)時出現(xiàn)，可導致疾病快速進展為漿細胞白血病和（或）髓外疾病[32]。所有這些發(fā)現(xiàn)都凸顯了TP53缺失或突變在MM發(fā)病機制中的價值，并強調了對這些高?；颊哌M行新治療方法的必要性?；赥P53的治療方法主要是在TP53基因突變的細胞中恢復p53的功能。PRIMA-1是目前已開發(fā)的p53突變體活化因子之一，它通過恢復p53突變體的野生型構象和轉錄功能來激活p53，使得腫瘤細胞大量凋亡。PRIMA-1 MET是一種更有效的衍生物，可以在體內和體外恢復p53突變體（R273H和R175H）的功能。MDM2是一種多效性蛋白，它作為E3泛素連接酶發(fā)揮作用，限制了TP53的功能；它通過促進TP53泛素化從而促進其蛋白酶體介導的降解；它還與TP53氨基酸15至29結合，從而限制了TP53的轉錄[33]。Nutlin是MDM2的高效選擇性小分子拮抗劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示[34]，Nutlin可誘導MM細胞凋亡，進一步支持此類藥物治療MM。

2.1.6 MYC基因 MYC的激活是MM疾病進展的特征之一，這種激活與MYC位點的易位或擴增以及上游通路如IRF4、DIS3/LIN28B/let-7或MAPK的調控解除有關。MYC的改變被認為是意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥向MM轉化的觸發(fā)因素，同時也是導致腫瘤進展的基因組事件之一。MYC的活化可增強轉錄功能、核糖體的形成和翻譯功能。目前一種包裹在脂質納米顆粒中的靶向MYC的小干擾RNA，即DCR-MYC，可直接抑制MYC。Ⅰ期臨床試驗（NCT02110563）正在評估DCR-MYC在實體瘤、MM或淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。通過高通量篩選，Manier等[35]確定Rocaglate衍生物對MM具有治療作用。Rocaglates是一種植物來源的細胞毒性化合物，可抑制與MYC高表達相關的蛋白質合成，在臨床前研究中具有強大的體內和體外活性。此外，MYC參與調控細胞表面CD47和PD-L1的表達，從而抑制先天性免疫反應和適應性免疫反應，有利于腫瘤細胞的生長[36]。目前，多種抗PD-L1藥物（Atezolizumab和Durvalumab）已進入MM臨床試驗，Hu5F9-G4（CD47抗體）已在多種癌癥中進行臨床檢測。

2.2 MM的免疫治療

2.2.1 免疫增強化策略 MM是一種惡性漿細胞疾病，機體免疫細胞的抗腫瘤能力不足，因而增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應是目前MM免疫治療的主流方法，例如抗體靶向治療、嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T細胞等。此類方法屬于特異性免疫，通過調節(jié)或激活機制激發(fā)免疫活性，從而在一定程度上提高抗骨髓瘤效應。這種思路稱為“免疫增強化療法”。

B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen,BCMA）在骨髓瘤細胞上高表達，且具有特異性，是MM理想的治療靶點。目前有兩種靶向BCMA受體的方法：單克隆抗體和CAR-T細胞。比較而言，抗BCMA單克隆抗體具有較少的嚴重不良反應，比CAR-T療法便宜。但此類單抗需要BCMA在腫瘤細胞表面有較高濃度，在血清中較低濃度，也需要腫瘤細胞對其進行較快的內吞作用。目前許多抗BCMA單克隆抗體的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗正在進行中。此外，靶向BCMA的雙特異性抗體顯示出較強的抗骨髓瘤作用，例如AMG 420可通過與骨髓瘤細胞上的BCMA和T細胞上的CD3結合，導致T細胞介導的BCMA細胞死亡。在一項Ⅰ期臨床研究中[37]，35例RRMM患者接受AMG 420治療，6例患者達到CR，1例VGPR，1例部分緩解（partial response, PR），后續(xù)研究推薦劑量為400 μg/d，在此劑量水平下用藥的3例患者均達到MRD陰性的CR。

CAR-T細胞是一種針對腫瘤細胞表面特異性抗原的新型免疫治療方法。CD19-CAR-T細胞已被證明對B細胞白血病/淋巴瘤有效?，F(xiàn)在，許多研究人員正在開發(fā)治療MM的CAR-T細胞。研究顯示[38]，BCMA-CAR-T的ORR為81%（13/16例），VGPR或CR率為63%（10/16例），中位無事件生存期為31周，細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）在部分病例中較嚴重，但可逆轉。一項Ⅰ期臨床試驗對接受過至少三種治療方案的RRMM患者進行BCMA-CAR-T治療[39]，結果顯示ORR為85%，其中15例（45%）為CR，15例CR患者中有6例復發(fā)，中位PFS為11.8月（95%CI:6.2～17.8； P＜0.001），16例PR及更好治療效果的患者均為MRD陰性。

Xu等對17例RRMM患者進行了BCMA雙表位CAR-T臨床試驗[40]，ORR達到88.2%，其中13例達到sCR，2例達到VGPR，1例無反應。中位隨訪417天，sCR或VGPR有8例，sCR后復發(fā)有6例，VGPR后疾病進展有1例。10例患者出現(xiàn)輕微的CRS，6例出現(xiàn)嚴重但可控的CRS，1例死于嚴重的不良反應。該結果表明，針對BCMA的雙表位CAR-T在RRMM中具有良好的應用前景，且多數(shù)不良反應在臨床上可控。蘇州的一項臨床研究顯示，高危MM患者在自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）后，經(jīng)過序貫式輸注CD19和BCMA-CAR-T后，ORR可達100%，MRD陰性率由44.4%上升至60%，這為MM的一線治療方案開辟了新思路。另一項研究顯示[41]，靶向活化的整合素β7的CAR-T療法可以選擇性地消除MM細胞，目前已準備進入臨床試驗。

CAR-T療法是一種很有前途的免疫治療方法，但仍需改進。CAR-T細胞向腫瘤部位的高效遷移至關重要，尤其是對實體腫瘤。有研究表明[42]，將趨化因子受體引入CAR-T細胞可以促進其向腫瘤的轉運，這需對T細胞轉運機制進行進一步的基礎研究。代謝對T細胞功能的影響已被闡明。腫瘤可通過營養(yǎng)物質的耗竭影響T細胞代謝，從而抑制抗腫瘤免疫[43]；在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞利用葡萄糖與T細胞競爭[44]；此外，腫瘤細胞死亡時釋放出鉀離子，腫瘤微環(huán)境中鉀離子水平比血流中鉀離子水平高5～10倍，強烈抑制T細胞活化[45]。這些結果表明，通過控制細胞代謝來控制T細胞功能，有可能實現(xiàn)更有效的CAR-T細胞治療。

2.2.2 免疫正?；呗?雖然上述的免疫增強化療法對MM有不錯的療效，但也增加了免疫相關不良事件的風險，不良反應限制了臨床應用。迄今為止，這些藥物都沒有廣泛的適應證。面對免疫反應的增強，MM可通過“免疫逃逸”策略來進行對抗。MM中的免疫監(jiān)測機制受損，包括正常抗體產生減少、T細胞和NK細胞增殖和活化失調、抗原遞呈過程中斷、免疫檢查點和免疫抑制介質的上調[46-47]。同時，骨髓微環(huán)境中存在某些免疫抑制分子，可與正常免疫細胞相互作用。因而，阻斷上述機制，恢復免疫細胞的抗骨髓瘤能力已成為一種新策略，稱之為“免疫正常化”。研究顯示，在MM患者中，免疫正?；凸撬栉h(huán)境基因表達正?；浅齅RD水平外的重要預后因素[48]。此外，正常漿細胞的再生和免疫球蛋白水平的正常提示更好的預后。這提示骨髓微環(huán)境和免疫系統(tǒng)是MM未來治療的重要靶點。

抗PD-1療法是免疫正?；呗缘囊豁椃独?，在淋巴瘤、非小細胞肺癌、黑色素瘤等癌癥中，抗PD-1療法顯示出較高的緩解率。其機制在于：它可以作用于腫瘤微環(huán)境，而不是健康組織；恢復T細胞的抗腫瘤功能；防止新產生的效應T細胞在腫瘤微環(huán)境中功能失調等。阻斷PD通路有助于腫瘤微環(huán)境中免疫反應的恢復，以對抗腫瘤細胞[49]。在MM中，PD-1通路在效應細胞功能障礙和免疫逃逸中發(fā)揮關鍵作用。有限的臨床結果表明，PD-1阻滯劑在MM中沒有顯著的單藥療效，可能是骨髓微環(huán)境中免疫功能障礙的復雜性所致。盡管如此，MM的骨髓微環(huán)境仍有許多有待挖掘的靶點。我們相信，隨著更好地理解免疫逃逸機制，免疫正?；瘜⒊蔀槲磥鞰M中的一個新興治療策略。

2.3 蛋白質穩(wěn)態(tài)的調節(jié)

MM是一種致命的漿細胞疾病，MM細胞胞質含有豐富的內質網(wǎng)以產生大量的M蛋白。據(jù)計算，每個骨髓瘤細胞每分鐘可產生24 000～80 000個M蛋白[50]。在產生如此大量分泌性蛋白的過程中，內質網(wǎng)（endoplasmic reticulum, ER）中未折疊或錯誤折疊的蛋白增多，出現(xiàn)ER應激（ER stress,ERS），從而誘發(fā)未折疊蛋白反應（unfolded protein response, UPR）[51]。

因此，ERS和UPR可成為未來MM治療的重要靶點。UPR的作用包括增強蛋白質折疊能力、停滯大多數(shù)蛋白質的翻譯、加速蛋白質的降解等。骨髓瘤細胞的UPR處于激活狀態(tài)，以緩解ERS。UPR是MM細胞維持存活、增殖的重要機制，干擾UPR可以有效阻止MM的進程。如果ER功能紊亂持續(xù)，骨髓瘤細胞將最終啟動凋亡程序。出于這個原因，破壞ER內穩(wěn)態(tài)和導致ER相關細胞死亡的藥物正用于治療MM，例如真核起始因子2α磷酸酶抑制劑、肌醇需求激酶1抑制劑、熱休克蛋白抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑（Panobinostat和Vorinostat）、第二代蛋白酶體抑制劑（卡非佐米、NPI-0052）、PERK抑制劑和GRP-78抑制劑，這些將是治療MM的潛在有效藥物。

3 小結

RRMM目前仍是臨床上非常棘手的問題，未來充滿挑戰(zhàn)，仍需要大量的基礎和臨床研究。新藥將推動更多MM臨床試驗的開展，靶向治療的進展為MM的精準和個體化治療提供了希望。