• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    多西他賽再挑戰(zhàn)治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的療效及預(yù)后因素

    2019-10-09 06:22:04段麗群張曲劉三河鄧康俐魏少忠
    腫瘤防治研究 2019年9期
    關(guān)鍵詞:中位進展挑戰(zhàn)

    段麗群,張曲,劉三河,鄧康俐,魏少忠

    0 引言

    2004年,TAX327研究[1]第一次將多西他賽化療用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)的治療,自此以后,多西他賽化療被越來越多的應(yīng)用于臨床,顯示出一定的生存獲益。隨著越來越多的新型內(nèi)分泌藥物(如阿比特龍、恩雜魯胺)、二線細(xì)胞毒藥物(卡巴他賽)、免疫治療(Sipuleucel-T)、放射性核素(鐳-223)的相繼出現(xiàn),多西他賽在mCRPC患者治療中的地位有所下降,但因上述大部分藥物在國內(nèi)未上市以及價格昂貴使得目前在臨床上的使用受限,因此多西他賽仍有其重要的使用價值。

    即使在上述藥物反復(fù)治療后的患者,有報道多西他賽仍顯示出超過70%的血清前列腺特異性抗原(prostate-specif i c antigen, PSA)水平下降[2]。

    多西他賽再挑戰(zhàn),即多西他賽在重新應(yīng)用于之前一線多西他賽化療有效的mCRPC患者時再次顯示出較好的抗腫瘤效應(yīng),血清PSA反應(yīng)率約30%[3]。探索多西他賽再挑戰(zhàn)的療效和安全性的文獻(xiàn)目前并不多,國外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示,對一線多西他賽部分反應(yīng)(血清PSA下降超過50%)和第一、第二序列多西他賽的治療間歇期大于3~6月的mCRPC患者預(yù)后較好[4-5]。

    因此我們的研究選取一線多西他賽治療有效并且在進展后行多西他賽再挑戰(zhàn)的mCRPC患者,進行多西他賽再挑戰(zhàn)的療效及預(yù)后因素分析,觀察多西他賽是否可作為一線多西他賽治療有效的mCRPC患者后期進展后治療的一種選擇。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集2008年1月—2018年12月湖北省腫瘤醫(yī)院放療中心收治的一線使用多西他賽有效且進展后行多西他賽再挑戰(zhàn)的120例mCRPC患者的臨床資料,包括:年齡、mCRPC就診時的基礎(chǔ)血清PSA水平、有無骨痛癥狀、血紅蛋白水平、東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)、確診mCRPC前雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)有效時間、第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期、對第一序列多西他賽及多西他賽再挑戰(zhàn)的反應(yīng)性、ADT治療7月時PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、是否伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病、隨訪時間以及結(jié)局。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺腺泡腺癌。(2)具備病灶轉(zhuǎn)移的證據(jù),按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)1.1,骨掃描或CT/MRI檢查證實存在轉(zhuǎn)移病灶。(3)ECOG PS評分≤2分。(4)所有患者確診后立即行ADT治療(促黃體激素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone,LHRH)激動劑/拮抗劑,每28天1次或睪丸切除術(shù)±第一代抗雄激素藥物口服。入選本研究時已進入mCRPC階段、完成第一序列多西他賽化療且均達(dá)到PSA完全或部分反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),且進展后再次使用了多西他賽治療的患者。進展標(biāo)準(zhǔn):(1)PSA進展:治療后血清PSA較治療前下降≥50%后在最低值基礎(chǔ)上升高≥25%,并且PSA絕對值升高>2 ng/dl;(2)影像學(xué)進展:影像學(xué)出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶或者原有轉(zhuǎn)移病灶較前體積增大。無論PSA進展還是影像學(xué)進展均符合PCWG3(Prostate Cancer Clinical Trials Working Group three)標(biāo)準(zhǔn)[6]。PSA反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn):(1)完全反應(yīng):血清PSA較治療前下降≥50%,且<4 ng/dl;(2)部分反應(yīng):血清PSA較治療前下降≥50%,且≥4 ng/dl; (3)獲得部分反應(yīng):完全反應(yīng)+部分反應(yīng);(4)未獲得部分反應(yīng):血清PSA較治療前無下降或下降<50%。

    1.2 治療方法

    確診m C R P C后已行第一序列多西他賽75 mg/m2、3周方案化療+潑尼松5 mg每天2次口服治療4~12周期,PSA獲得部分反應(yīng)的120例mCRPC患者,隨后進入治療間歇期,當(dāng)出現(xiàn)進展時,均再次挑戰(zhàn)多西他賽75 mg/m2、3周方案化療+潑尼松5 mg每天2次口服治療1~6周期,PSA獲得部分反應(yīng)的患者進入治療間歇期,再次進展后挑戰(zhàn)第3序列多西他賽化療,PSA未獲得部分反應(yīng)的患者采用包括艾去適、阿比特龍、恩雜魯胺、鉑類等為基礎(chǔ)的化療其他治療。停止多西他賽化療標(biāo)準(zhǔn)為:患者不能耐受、不愿意繼續(xù)化療、達(dá)到了預(yù)定的周期數(shù)和醫(yī)生判定繼續(xù)化療無生存獲益。

    1.3 觀察指標(biāo)

    化療期間患者每21天于化療開始前一天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清PSA等,化療結(jié)束后每28天復(fù)查上述指標(biāo),每3月復(fù)查CT、MRI、骨掃描,出現(xiàn)血清PSA變化或者臨床癥狀變化時隨時復(fù)查影像學(xué)。觀察患者化療時記錄的不良反應(yīng)、出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及處理的情況。通過主動復(fù)診及電話回訪方式對患者進行跟蹤隨訪。第一序列多西他賽化療血清PSA無疾病進展生存期(progression-free survival, PFS)(定義為PSA PFS)、多西他賽再挑戰(zhàn)血清PSA PFS(定義為Rechallenge PSA PFS)及患者確診為mCRPC后的總生存期(overall survival, OS)作為主要隨訪終點并記錄該隨訪終點。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行處理,定量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。PSA PFS、Rechallenge PSA PFS和OS采用Kaplan-Meier曲線分析。采用單因素和多因素Cox回歸分析與患者PSA PFS、Rechallenge PSA PFS和OS相關(guān)的預(yù)后因素。記錄危險比(hazard ratios, HR)和95%可信區(qū)間(conf i dence Intervals, CI),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(特別注明:單因素分析中為避免遺漏可能影響預(yù)后的因素,將所有P<0.2的因素均納入多因素分析。)

    2 結(jié)果

    2.1 患者的臨床特征

    入選患者的基本情況,見表1。

    表1 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的基本情況Table1 Clinical characteristic of metastatic castrationresistant prostate cancer patients

    2.2 觀察終點指標(biāo)

    中位隨訪時間32.73(13.27~98.56)月,30例(25%)mCRPC患者仍存活。中位PSA PFS 13.89(7.67~39.00)月,中位rechallenge PSA PFS 5.29(1.25~20.00)月,中位OS 27.13(12.40~60.50)月。第一序列多西他賽治療的120例mCRPC患者中,PSA完全反應(yīng)和部分反應(yīng)分別為61例(50.8%)、59例(49.2%),多西他賽再挑戰(zhàn)治療的120例mCRPC患者中,PSA獲得部分反應(yīng)和PSA未獲得部分反應(yīng)患者分別為63例(52.5%)、57例(47.5%)。再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)的患者中,33例(52.5%)進行了第三序列的多西他賽化療。第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期(>6月vs.≤6月)組中位PSA PFS分別為18.00(14.72~21.27)、11.00(9.86~12.13)月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),二者生存情況的Kaplan-Meier曲線,見圖1A。多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)與PSA未獲得部分反應(yīng)患者組中位Rechallenge PSA PFS分別為10.00(95%CI: 8.33~11.66)、3.00(95%CI:2.35~3.64)月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),二者生存情況的Kaplan-Meier曲線,見圖1B。多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)與PSA未獲得部分反應(yīng)患者組中位OS分別為45.00(95%CI:39.45~50.54)、18.00(95%CI: 16.88~19.12)月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),二者生存情況的Kaplan-Meier曲線,見圖1C。

    2.3 預(yù)后因素分析

    圖1 多西他賽治療mCRPC患者生存情況的Kaplan-Meier曲線圖Figure1 Kaplan-Meier survival curves of mCRPC patients treated with docetaxel

    Logistic單因素回歸分析顯示:血紅蛋白水平、ECOG PS、確診mCRPC前ADT治療有效時間、第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期、對第一序列多西他賽及多西他賽再挑戰(zhàn)的反應(yīng)性,治療7月時PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、是否伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病與患者的PSA PFS(P<0.2)、Rechallenge PSA PFS(P<0.2)、OS(P<0.2)相關(guān),另外mCRPC患者就診時的基礎(chǔ)血清PSA水平,有無骨痛癥狀也與患者的OS相關(guān)(P<0.2)。多因素回歸分析顯示:第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期(>6月vs.≤6月)與患者的PSA PFS顯著相關(guān)(P<0.05),對多西他賽再挑戰(zhàn)治療反應(yīng)性(獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng))與Rechallenge PSA PFS顯著相關(guān)(P<0.05),mCRPC患者就診時基礎(chǔ)血清PSA值及對多西他賽再挑戰(zhàn)治療反應(yīng)性(獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng))與OS顯著相關(guān)(P<0.05)。多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者的單因素及多因素回歸分析結(jié)果見表2~3。

    表2 多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者預(yù)后的單因素分析Table2 Univariable analysis of various clinical parameters in mCRPC patients treated with docetaxel rechallenge

    表3 多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者預(yù)后的多因素分析Table3 Multivariable analysis of various clinical parameters in mCRPC patients treated with docetaxel rechallenge

    3 討論

    作為mCRPC患者的二線治療,有不同的選擇:卡巴他賽,阿比特龍,和恩雜魯胺等。一系列研究[7-9]顯示mCRPC患者對一線多西他賽化療反應(yīng)良好的患者(包括完全反應(yīng)及部分反應(yīng)),停止化療后,疾病未進展,此時對多西他賽仍敏感,患者仍然可以從一次或多次再挑戰(zhàn)中獲得延長對疾病的控制。并有文獻(xiàn)報道[10]存在足夠的無疾病進展化療間歇期(3~6)月、較好的ECOG PS和一線多西他賽化療安全的患者,可考慮行多西他賽再挑戰(zhàn)化療。這一現(xiàn)象在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC)多西他賽化療后進展的患者中得到進一步的證實[11]。因此多西他賽再挑戰(zhàn)也成為臨床一線多西他賽治療有效的mCRPC患者的二線治療的一種選擇。因此我們收集一線使用多西他賽完全反應(yīng)及部分反應(yīng)的mCRPC患者進行多西他賽再挑戰(zhàn)治療的研究。

    多西他賽再挑戰(zhàn),也有學(xué)者稱之為間歇性多西他賽化療[12],分為兩種實施方式:第一種為實施一定周期的第一序列多西他賽化療,多為6~12周期,達(dá)到血清PSA、影像學(xué)或者臨床癥狀完全或部分緩解后,進入治療間歇期,等待病情進展(血清PSA、影像學(xué)或者臨床癥狀任一)則重新啟動多西他賽化療,此種方式稱之為再挑戰(zhàn)比較合理;第二種為預(yù)先設(shè)定第一序列化療周期數(shù)(比如3~4周期)及治療間歇期(比如12周),即無論是否達(dá)到完全或部分緩解,到時即停止化療,過間歇期即再化療,此種方式稱為間歇性化療較合理[13-14]。后者更多是基于平衡多西他賽化療療效和安全的角度而實施的一種策略。然而,剛剛發(fā)表的PRINCE研究[4]對比多西他賽以上兩種實施方式,得出的結(jié)論是二者在生化PFS和OS方面沒有區(qū)別,而且,Caffo等[13]的研究顯示間歇性多西他賽化療作為mCRPC的一線治療并未更加提高患者的生活質(zhì)量。因此,我們認(rèn)為多西他賽再挑戰(zhàn)方案能夠保證療效和安全,我們的臨床實踐也采用該方案。

    對于mCRPC患者,臨床試驗中評估的預(yù)后因素常包括癥狀性疾病、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、化療前較短的ADT治療有效時間(16~20月)、血清基礎(chǔ)睪酮水平,預(yù)測因素常包括化療期間或者化療后<3月內(nèi)疾病進展、Gleason評分、PSA倍增時間等[10]。另外關(guān)于mHSPC多西他賽化療的CHAATEDE研究[15]則顯示ADT治療7月時PSA≤0.2 ng/dl的患者有著更好的生存預(yù)后,故在mCRPC的研究中,該因素也應(yīng)納入[16]。Oudard等[5]納入了92例mCRPC化療患者,其中46例進行了多西他賽再挑戰(zhàn),總生化反應(yīng)率(PSA下降>50%)66%,總OS達(dá)32月;第一、二序列間歇期>6月可以達(dá)到更好的血清PSA反應(yīng)率、更優(yōu)的癥狀減輕以及更長的OS,因此第一、二序列間歇期>6月是血清PSA反應(yīng)率、癥狀減輕、OS的獨立預(yù)后因素。Thomas等[17]報道了94例多西他賽化療的mCRPC患者,PSA獲得部分反應(yīng)在第一序列多西他賽化療(n=62)、再挑戰(zhàn)(n=32)、第三序列化療(n=22)分別為48.4%、31.6%、34.8%;多因素分析顯示:CRPC前ADT治療有效時間>47月是OS唯一獨立的治療前預(yù)測因素(HR=0.58, P=0.015),對多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)(HR=0.31, P=0.008)和第一二序列化療間歇期>3月(HR=3.49, P=0.014)是OS獨立的預(yù)后因素。Bracarda等[18]納入了128例mCRPC患者,98例患者在第一序列多西他賽化療后獲得了疾病的控制,中間經(jīng)過8.3月的治療“假期”,該98例患者進入了再挑戰(zhàn),56例患者獲得了再次疾病的控制,經(jīng)過5.7月“假期”,32例患者進入了第三序列化療,16例獲得部分反應(yīng),4.2月“假期”后,8例患者進入第四序列化療,2例部分反應(yīng)。整個人群中位PFS為16.4月。本研究結(jié)果顯示中位PSA PFS 13.89月,中位Rechallenge PSA PFS 5.29月,中位OS 27.13月,與文獻(xiàn)報道類似。我們的研究顯示mCRPC患者就診時基礎(chǔ)血清PSA值及對多西他賽再挑戰(zhàn)治療PSA反應(yīng)性(獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng))與OS顯著相關(guān)(HR=0.142, P=0.000),是OS的獨立預(yù)后因素,與上述Thomos等[17]的研究一致;但進入mCRPC前ADT治療有效時間我們是以48月作為分界點,并且化療間歇期是以6月作為分界點,而不是3月,結(jié)合我國mCRPC患者多西他賽治療失敗后僅有的米托蒽醌、艾去適治療效果有限,而阿比特龍、恩雜魯胺、卡巴他賽、鐳-223、Sipuleucel-T因價格昂貴及未在大陸上市等原因使得獲取性相對國外低,以上兩項指標(biāo)在本試驗中并未觀察到與OS顯著相關(guān)性。同樣,在第一序列多西他賽化療中,我們嘗試將完全反應(yīng)與部分反應(yīng)作比較研究,得出完全反應(yīng)患者具有更好的OS,但結(jié)果未能顯示這種差別。本研究的不足之處在于:基于回顧性非隨機對照研究,內(nèi)在固有的偏倚,包括較小的樣本量,樣本來自單中心,較短的中位隨訪時間,以及mHSPC化療后、新型內(nèi)分泌藥物治療后、卡巴他賽化療后多西他賽再挑戰(zhàn)等病例均未納入本研究,使得研究結(jié)論的代表性、普遍性相對局限。

    隨著阿比特龍的普及,恩雜魯胺即將在國內(nèi)上市,以及更多新藥的臨床試驗的開展[19],基于基因檢測的證據(jù)的普及[8],mCRPC患者將獲得更多的治療選擇,有望獲得更好的治療,但因新型內(nèi)分泌藥物價格昂貴及獲取性相對國外低使得在中國臨床上使用相對受限,因此多西他賽再挑戰(zhàn)仍然是一種重要的選擇,仍有其臨床使用價值[20]。

    猜你喜歡
    中位進展挑戰(zhàn)
    Module 4 Which English?
    Micro-SPECT/CT應(yīng)用進展
    調(diào)速器比例閥電氣中位自適應(yīng)技術(shù)研究與應(yīng)用
    真相的力量
    中外文摘(2020年13期)2020-08-01 01:07:06
    跟蹤導(dǎo)練(4)
    嘰咕樂挑戰(zhàn)
    嘰咕樂挑戰(zhàn)
    嘰咕樂挑戰(zhàn)
    第52Q 邁向新挑戰(zhàn)
    寄生胎的診治進展
    在线观看免费视频网站a站| 在线观看一区二区三区| 啦啦啦 在线观看视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 黄色片一级片一级黄色片| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲一区中文字幕在线| 搡老岳熟女国产| 久久精品人人爽人人爽视色| 99精品久久久久人妻精品| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲一区中文字幕在线| 在线观看免费视频网站a站| 51午夜福利影视在线观看| aaaaa片日本免费| 久久影院123| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美亚洲日本最大视频资源| 午夜福利一区二区在线看| 大陆偷拍与自拍| 欧美日韩一级在线毛片| 中文字幕av电影在线播放| 欧美成人午夜精品| 久热这里只有精品99| 天天添夜夜摸| 精品无人区乱码1区二区| 久久青草综合色| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产主播在线观看一区二区| 一级,二级,三级黄色视频| 美女 人体艺术 gogo| 成人欧美大片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产亚洲精品av在线| 久久久久久人人人人人| 日韩三级视频一区二区三区| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美日本视频| 午夜免费成人在线视频| 黄频高清免费视频| 婷婷丁香在线五月| 美女国产高潮福利片在线看| 国产免费av片在线观看野外av| 日本a在线网址| 国产亚洲欧美98| 成人精品一区二区免费| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产精品精品国产色婷婷| 69精品国产乱码久久久| 在线国产一区二区在线| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 日日干狠狠操夜夜爽| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产在线观看jvid| 老鸭窝网址在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 一级a爱视频在线免费观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲黑人精品在线| 亚洲精品国产色婷婷电影| 一边摸一边抽搐一进一出视频| av中文乱码字幕在线| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产亚洲欧美精品永久| 黄色成人免费大全| 88av欧美| 久久香蕉激情| 又黄又粗又硬又大视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 日本a在线网址| 精品欧美一区二区三区在线| 少妇 在线观看| 丰满的人妻完整版| 99在线视频只有这里精品首页| 日韩大尺度精品在线看网址 | aaaaa片日本免费| 黑人操中国人逼视频| 国产av在哪里看| av在线天堂中文字幕| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 一级毛片高清免费大全| 亚洲少妇的诱惑av| 免费观看人在逋| x7x7x7水蜜桃| 日韩精品中文字幕看吧| 国产一卡二卡三卡精品| 日韩有码中文字幕| 欧美色视频一区免费| 久久这里只有精品19| 午夜日韩欧美国产| 在线观看免费视频网站a站| 最近最新免费中文字幕在线| 看免费av毛片| 国产精品久久久av美女十八| 高清毛片免费观看视频网站| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 一级毛片女人18水好多| 村上凉子中文字幕在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产精品电影一区二区三区| 色在线成人网| 亚洲精华国产精华精| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一个人免费在线观看的高清视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 午夜a级毛片| 在线观看午夜福利视频| 日日夜夜操网爽| 韩国精品一区二区三区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产亚洲欧美精品永久| 日本黄色视频三级网站网址| 久久久久久久午夜电影| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品1区2区在线观看.| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产色视频综合| 99国产精品99久久久久| 午夜福利一区二区在线看| 两性夫妻黄色片| 国产精品野战在线观看| 亚洲第一av免费看| 一本久久中文字幕| 午夜日韩欧美国产| 男女午夜视频在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 老鸭窝网址在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 99精品久久久久人妻精品| 制服诱惑二区| 成人三级做爰电影| 我的亚洲天堂| 国产成+人综合+亚洲专区| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产成人系列免费观看| 国产成年人精品一区二区| 欧美日韩乱码在线| 亚洲五月婷婷丁香| 国产单亲对白刺激| 精品第一国产精品| 黑人操中国人逼视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 99re在线观看精品视频| 国产精品av久久久久免费| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产av一区二区精品久久| 给我免费播放毛片高清在线观看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 精品久久久精品久久久| 在线观看一区二区三区| bbb黄色大片| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产单亲对白刺激| 欧美一区二区精品小视频在线| 性色av乱码一区二区三区2| 国产精品久久电影中文字幕| 久久久久久人人人人人| av超薄肉色丝袜交足视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 涩涩av久久男人的天堂| 丝袜人妻中文字幕| 久久久久久久久中文| 亚洲国产精品999在线| 一边摸一边抽搐一进一小说| 精品国产国语对白av| 亚洲国产看品久久| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 大码成人一级视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美日韩乱码在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产av在哪里看| 中国美女看黄片| 男男h啪啪无遮挡| 久久亚洲精品不卡| 亚洲人成伊人成综合网2020| 在线观看www视频免费| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产成人啪精品午夜网站| 国产成人欧美| 久久久久久久久久久久大奶| 香蕉久久夜色| 岛国视频午夜一区免费看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 丝袜在线中文字幕| 亚洲国产精品成人综合色| 黄色a级毛片大全视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 操出白浆在线播放| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产精品日韩av在线免费观看 | 亚洲,欧美精品.| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 午夜久久久久精精品| 91字幕亚洲| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久 成人 亚洲| 亚洲第一av免费看| 极品人妻少妇av视频| 精品不卡国产一区二区三区| 满18在线观看网站| 色综合婷婷激情| 欧美黑人精品巨大| 国产区一区二久久| 一区二区三区高清视频在线| 中亚洲国语对白在线视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 中文字幕人妻熟女乱码| 在线观看免费视频日本深夜| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美成人性av电影在线观看| 国产1区2区3区精品| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 制服丝袜大香蕉在线| 久久热在线av| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产麻豆69| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 亚洲人成伊人成综合网2020| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久久久久久久久久久大奶| 不卡av一区二区三区| 十八禁网站免费在线| 大码成人一级视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲三区欧美一区| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产亚洲精品一区二区www| 黄片小视频在线播放| 国产亚洲欧美98| 国产成人欧美| 欧美成人一区二区免费高清观看 | av网站免费在线观看视频| 色播在线永久视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| www.精华液| 波多野结衣高清无吗| 一本久久中文字幕| 国产精品国产高清国产av| 美女高潮到喷水免费观看| 国产av一区在线观看免费| av中文乱码字幕在线| 国产av又大| 美女国产高潮福利片在线看| 搡老妇女老女人老熟妇| 精品国产国语对白av| 91精品三级在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产一区在线观看成人免费| 欧美中文日本在线观看视频| 日韩欧美国产一区二区入口| bbb黄色大片| 日本黄色视频三级网站网址| 大型av网站在线播放| 一级毛片高清免费大全| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲国产中文字幕在线视频| 成人三级黄色视频| 69精品国产乱码久久久| 亚洲五月色婷婷综合| 天堂动漫精品| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 男女下面进入的视频免费午夜 | 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲国产中文字幕在线视频| 九色亚洲精品在线播放| 波多野结衣av一区二区av| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 操美女的视频在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 美女高潮到喷水免费观看| 国内精品久久久久久久电影| 午夜日韩欧美国产| 国产一区在线观看成人免费| 青草久久国产| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 制服丝袜大香蕉在线| 热re99久久国产66热| 天堂动漫精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 亚洲精品一区av在线观看| 成年人黄色毛片网站| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 高清黄色对白视频在线免费看| 在线国产一区二区在线| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 成人国产综合亚洲| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲午夜理论影院| 最近视频中文字幕2019在线8| 窝窝影院91人妻| 欧美黑人欧美精品刺激| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产精品久久久久久精品电影| 99久国产av精品| 国产三级在线视频| xxxwww97欧美| 村上凉子中文字幕在线| 免费看av在线观看网站| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美色欧美亚洲另类二区| 12—13女人毛片做爰片一| 日韩高清综合在线| 国产老妇女一区| 日本 欧美在线| 一个人看视频在线观看www免费| 成人特级av手机在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品无大码| 美女 人体艺术 gogo| 欧美一区二区精品小视频在线| 一本一本综合久久| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲欧美清纯卡通| 国产精品久久久久久久电影| 高清毛片免费观看视频网站| 日本-黄色视频高清免费观看| 欧美成人a在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲黑人精品在线| 黄色日韩在线| 久久午夜福利片| 亚洲国产精品合色在线| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产高清不卡午夜福利| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久国内精品自在自线图片| 免费在线观看影片大全网站| 国产美女午夜福利| 99国产极品粉嫩在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 两个人的视频大全免费| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产极品精品免费视频能看的| 久久久久国内视频| 99视频精品全部免费 在线| videossex国产| 网址你懂的国产日韩在线| 成人午夜高清在线视频| 亚洲av二区三区四区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲五月天丁香| 欧美最新免费一区二区三区| 97热精品久久久久久| 在线a可以看的网站| videossex国产| 女同久久另类99精品国产91| 国内精品宾馆在线| 22中文网久久字幕| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲真实伦在线观看| 日本黄色片子视频| 久久精品国产自在天天线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 日本 av在线| 日本三级黄在线观看| 精品一区二区免费观看| 真实男女啪啪啪动态图| 99在线人妻在线中文字幕| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产精品人妻久久久久久| 嫩草影院精品99| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 亚洲国产欧美人成| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲美女视频黄频| 国产综合懂色| 亚洲内射少妇av| 成人精品一区二区免费| 我要搜黄色片| 网址你懂的国产日韩在线| 中国美女看黄片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲av免费高清在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲国产色片| 亚洲真实伦在线观看| 成人鲁丝片一二三区免费| av国产免费在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 丰满乱子伦码专区| 亚洲无线观看免费| 免费搜索国产男女视频| 久久香蕉精品热| 午夜老司机福利剧场| 动漫黄色视频在线观看| 成人av在线播放网站| 欧美又色又爽又黄视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 成人综合一区亚洲| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲国产精品合色在线| 俺也久久电影网| 永久网站在线| 一级黄片播放器| 少妇人妻一区二区三区视频| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品免费一区二区三区在线| 成人综合一区亚洲| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产精品乱码一区二三区的特点| 欧美在线一区亚洲| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲四区av| 一区二区三区高清视频在线| 日本 欧美在线| 国产老妇女一区| 亚洲欧美日韩高清专用| av在线观看视频网站免费| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 中文字幕高清在线视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 日本成人三级电影网站| 最近在线观看免费完整版| 大型黄色视频在线免费观看| 中出人妻视频一区二区| 99久久中文字幕三级久久日本| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 韩国av一区二区三区四区| 一夜夜www| 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品久久久久久av不卡| 国产探花极品一区二区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 高清在线国产一区| 精华霜和精华液先用哪个| 久久久国产成人免费| 亚洲专区国产一区二区| 日本a在线网址| 国产伦在线观看视频一区| 国国产精品蜜臀av免费| 精品久久久噜噜| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲第一电影网av| 国产一区二区三区av在线 | 他把我摸到了高潮在线观看| 99久国产av精品| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲av成人av| 91在线观看av| 国产精品久久视频播放| 12—13女人毛片做爰片一| 美女高潮的动态| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国内精品久久久久精免费| 久久久久久大精品| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 国产真实乱freesex| 国产av在哪里看| 日本三级黄在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产精品亚洲美女久久久| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 51国产日韩欧美| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产色婷婷99| 欧美一区二区亚洲| 九九在线视频观看精品| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品av视频在线免费观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美日韩乱码在线| 亚洲电影在线观看av| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 在线观看一区二区三区| av专区在线播放| av视频在线观看入口| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| xxxwww97欧美| 色吧在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美成人一区二区免费高清观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 91麻豆av在线| 亚洲av美国av| av在线亚洲专区| 精品久久久久久久末码| 此物有八面人人有两片| 久久精品国产鲁丝片午夜精品 | 看免费成人av毛片| 99在线视频只有这里精品首页| 美女大奶头视频| 观看免费一级毛片| 免费看美女性在线毛片视频| 欧美三级亚洲精品| 男人狂女人下面高潮的视频| 97超视频在线观看视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 国产三级中文精品| 国产精品永久免费网站| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 伦理电影大哥的女人| 人妻少妇偷人精品九色| 日本 av在线| 国产在线男女| 国模一区二区三区四区视频| av中文乱码字幕在线| 午夜久久久久精精品| 舔av片在线| av天堂中文字幕网| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 草草在线视频免费看| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久久久久久精品吃奶| 大型黄色视频在线免费观看| 直男gayav资源| 亚洲最大成人av| 国产精品亚洲一级av第二区| 夜夜夜夜夜久久久久| 久久久久久伊人网av| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久久久久国产a免费观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲在线自拍视频| 久久中文看片网| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产一区二区激情短视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 免费看美女性在线毛片视频| 少妇高潮的动态图| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲国产精品合色在线| 丰满乱子伦码专区| 国产精品99久久久久久久久| 色播亚洲综合网| 少妇高潮的动态图| 制服丝袜大香蕉在线| 国产黄片美女视频| 日本a在线网址| 国产精品国产高清国产av| 欧美zozozo另类| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产人妻一区二区三区在| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲国产色片| 久久精品人妻少妇| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美日本亚洲视频在线播放| 美女 人体艺术 gogo| 美女大奶头视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日韩欧美三级三区| 久久久久久久久久久丰满 | 在线观看午夜福利视频| 国产精品国产高清国产av| 色精品久久人妻99蜜桃| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 特级一级黄色大片| 久久人人爽人人爽人人片va| 中文资源天堂在线| 男女视频在线观看网站免费| 成人国产综合亚洲| 毛片女人毛片| 欧美又色又爽又黄视频| 色视频www国产| 亚洲精品日韩av片在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久这里只有精品中国| 精品久久久久久久久久免费视频| 九九热线精品视视频播放| 国产综合懂色| 丰满乱子伦码专区| 赤兔流量卡办理| 校园人妻丝袜中文字幕| 色综合色国产| 国产成人影院久久av| 亚洲,欧美,日韩| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产免费一级a男人的天堂| 国模一区二区三区四区视频| .国产精品久久| 国产淫片久久久久久久久| 三级国产精品欧美在线观看| 国产淫片久久久久久久久|