三種方案治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者生存狀況及術(shù)后并發(fā)癥的比較

蔣洪青，劉平，劉志惠

0 引言

對(duì)于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者，歐美臨床診療指南推薦行盆腔外+近距離放療同步含鉑化療方案治療[1]，但國(guó)內(nèi)受放療儀器普及率和治療費(fèi)用等因素影響，手術(shù)切除治療仍是該類患者臨床治療首選。單純根治手術(shù)切除用于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌治療可在消除病灶同時(shí)有效降低卵巢功能損傷，避免新輔助治療后并發(fā)癥發(fā)生，但較大體積病灶切除過程中因手術(shù)操作空間不足，極易對(duì)周圍臟器造成損傷，嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[2]。有回顧性研究顯示，對(duì)于腫瘤體積較大宮頸癌患者行新輔助化療后總體疾病控制率（disease control rate,DCR）不足55%，且遠(yuǎn)期生存時(shí)間方面未見明顯獲益[3]。近年來國(guó)外學(xué)者報(bào)道，術(shù)前同步近距離放療+化療治療早中期宮頸癌可延長(zhǎng)生存時(shí)間，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[4]，但國(guó)內(nèi)在此方面研究仍較為缺乏，且研究結(jié)論間存在較大差異。本文回顧性分析140例Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者臨床資料，探討單純根治手術(shù)、新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)及同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案對(duì)Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者生存時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析南陽市第二人民醫(yī)院2012年4月—2014年10月收治的140例Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者臨床資料，分三組：?jiǎn)渭兏问中g(shù)（A）組48例，平均年齡為（55.61±6.40）歲，其中鱗癌35例、腺癌13例，根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰb2期21例、Ⅱa2期27例；新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)（B）組59例，平均年齡為（56.28±6.60）歲，其中鱗癌43例、腺癌16例，根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰb2期27例、Ⅱa2期32例；同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)（C）組33例，平均年齡為（55.09±6.14）歲，其中鱗癌24例、腺癌9例，根據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰb2期14例、Ⅱa2期19例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)宮頸液基細(xì)胞學(xué)及活檢病理診斷為宮頸癌；（2）符合FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)劃分的Ⅰb2、Ⅱa2期[5]；（3）可實(shí)現(xiàn)宮頸腫物測(cè)距；（4）年齡18～80歲；（5）方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有手術(shù)和放化療禁忌證；（2）既往有放化療史；（3）全身嚴(yán)重感染者；（4）有免疫系統(tǒng)疾病者；（5）其他類型惡性腫瘤；（6）重要臟器功能障礙者；（7）有精神系統(tǒng)疾?。唬?）有凝血功能障礙。

1.2 治療方法

A組：給予單純根治手術(shù)治療，即行廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，如患者年齡45歲以下，可征詢意愿后實(shí)施卵巢移位術(shù)；B組：給予新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)治療，其中新輔助化療方案為順鉑30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體55 mg/m2，每周1次靜脈滴注，連用5周；結(jié)束后1周對(duì)身體機(jī)能狀態(tài)評(píng)價(jià)，符合條件者實(shí)施宮頸癌根治術(shù)（廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃）；C組：給予同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)治療，其中同步放化療方案包括近距離后裝放療（192Ir，A點(diǎn)劑量每次16 Gy，每周4次，連用2周）+同期化療（順鉑30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體55 mg/m2，每周1次，連用2周）；同步放化療后1周對(duì)身體機(jī)能狀態(tài)評(píng)價(jià)，符合條件者實(shí)施宮頸癌根治術(shù)（廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo)：手術(shù)用時(shí)、手術(shù)出血量及總住院時(shí)間；（2）根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行脈管、神經(jīng)和深肌層侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判定；（3）術(shù)后并發(fā)癥：輸尿管損傷、陰道殘端感染、淋巴水腫、輸尿管陰道瘺及尿潴留；（4）生存情況：中位總生存時(shí)間和術(shù)后隨訪生存率（1、2及3年）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)量資料采用方差分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以百分比（%）表示；生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組患者術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo)水平比較

三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組患者手術(shù)用時(shí)（P=0.147）和總住院時(shí)間（P=0.228）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組患者手術(shù)出血量顯著少于A（P=0.017）、B組（P=0.029），見表1。

2.2 三組患者術(shù)后局部侵犯率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較

C組患者術(shù)后脈管（P=0.011, 0.022）和深肌層侵犯率（P=0.027, 0.018）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P=0.032,0.031）均顯著低于A、B組；三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.673），見表2。

2.3 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.563），見表3。

表1 三組患者術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo)水平比較Table1 Comparison of intra- and post-operative clinical indicators among three groups

表2 三組患者術(shù)后局部侵犯率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較 (n(%))Table2 Comparison of postoperative local invasion rate and lymph node metastasis rate among three groups (n(%))

表3 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較Table3 Comparison of postoperative complication rates among three groups

2.4 三組患者中位總生存時(shí)間和術(shù)后生存率比較

A、B及C組中位總生存時(shí)間分別為35.6月（95%CI: 26.1～39.4）、34.9月（95%CI:25.7～38.9）和36.8月（95%CI: 26.1～39.8）。三組患者中位總生存時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.227）；同時(shí)三組患者術(shù)后1、2及3年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.153），見表4。

表4 三組患者術(shù)后生存率比較 ((n)%)Table4 Comparison of postoperative survival rates among three groups ((n)%)

2.5 亞組分析

B組按術(shù)前治療方式進(jìn)一步分為放療組（28例）、化療組（13例）和放化療組（18例），結(jié)果顯示放療組3年生存率明顯高于化療組與放化療組（P=0.027, 0.035），見表5。

表5 新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)治療組亞組分析Table5 Subgroup analysis of neoadjuvant chemotherapy combined with radical surgery group

3 討論

單純宮頸癌根治術(shù)治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌較術(shù)前新輔助化療應(yīng)用在改善術(shù)后卵巢和陰道功能方面優(yōu)勢(shì)明顯，但部分患者因腫瘤體積較大，術(shù)中極易發(fā)生毗鄰臟器醫(yī)源性損傷，同時(shí)術(shù)中操作視野受限還可能導(dǎo)致切緣陽性和局部浸潤(rùn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上升[6]。以往臨床研究表明，術(shù)前新輔助化療可有效提高宮頸癌患者pCR率，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在生存時(shí)間改善方面證據(jù)并不充分；同時(shí)為提高療效，部分患者增加化療藥物用量還可能引起多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響手術(shù)順利完成和術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[7]。近年來大劑量放療在延長(zhǎng)早中期宮頸癌患者生存時(shí)間方面優(yōu)勢(shì)已獲得廣泛認(rèn)可，但包括會(huì)陰水腫、放射性直腸或膀胱炎在內(nèi)多種并發(fā)癥往往導(dǎo)致遠(yuǎn)期生活質(zhì)量明顯下降，而序貫給予化療藥物應(yīng)用是否能增加患者生存受益亦存在爭(zhēng)議，且可能導(dǎo)致卵巢和陰道功能喪失[8]。國(guó)外多中心回顧性研究顯示，術(shù)前同步放化療方案應(yīng)用有助于降低宮頸癌特別是病灶體積較大者腫瘤負(fù)荷，改善病情控制效果及控制局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，同時(shí)術(shù)后患者中僅20%～30%出現(xiàn)卵巢和陰道功能喪失，在提高治療依從性和耐受性方面更具優(yōu)勢(shì)[9]。

近距離后裝放療與常規(guī)放療方案比較具有定位準(zhǔn)確，靈活調(diào)整劑量及照射時(shí)間縮短等優(yōu)勢(shì)；同時(shí)隨著經(jīng)陰道影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步，臨床醫(yī)師根據(jù)術(shù)前詳盡腫瘤體積和測(cè)距信息可進(jìn)一步提高A點(diǎn)劑量一致性。此外三維適形技術(shù)應(yīng)用還有助于改善腫瘤靶區(qū)勾畫準(zhǔn)確程度，提高放療劑量集中程度，減輕周圍組織和器官放療損傷[10]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道顯示，早中期宮頸癌患者行近距離后裝放療隨訪3年生存率超過75%[11]。

本研究結(jié)果顯示，同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)組患者手術(shù)出血量顯著少于單純根治手術(shù)和新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)組（P＜0.05），證實(shí)同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌在減少手術(shù)出血量和降低手術(shù)創(chuàng)傷程度方面具有優(yōu)勢(shì)；以往報(bào)道結(jié)果顯示，術(shù)前放療可增加腫瘤組織脆性，切除過程中出血更難控制，并進(jìn)一步導(dǎo)致術(shù)野清晰度下降[12]。我們認(rèn)為行同步放化療后可更有效地降低腫瘤負(fù)荷和減少局部血流灌注量可能是其在降低手術(shù)出血量方面具有優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵機(jī)制所在。本研究中三種方案在手術(shù)操作難度和術(shù)后康復(fù)用時(shí)方面較為接近，其中有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前新輔助化療或同步放化療均可有效降低腫瘤負(fù)擔(dān)和術(shù)中病變切除難度，進(jìn)而縮短操作用時(shí)[13]。

本研究結(jié)果提示Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者行同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案有助于降低腫瘤侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，與Hansen等[10]文獻(xiàn)結(jié)果一致。同步放化療中化療藥物靜脈滴注能有效抑殺血清及病灶區(qū)域腫瘤細(xì)胞，而與放療聯(lián)合應(yīng)用則能夠協(xié)同增強(qiáng)增殖周期和乏氧腫瘤細(xì)胞抑殺效果，這是造成患者局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降關(guān)鍵原因[14]，但三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這一現(xiàn)象可能與入選患者例數(shù)較少所致偏倚有關(guān)。部分學(xué)者報(bào)道支持術(shù)前同步放化療方案應(yīng)用可延長(zhǎng)早期宮頸癌患者生存時(shí)間這一論斷[15]，但本次研究結(jié)果中，三組患者中位總生存時(shí)間和術(shù)后隨訪生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能是因?yàn)榛颊吣挲g＞50歲，且隨訪時(shí)間較短造成了這一現(xiàn)象。

本研究中，三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），顯示同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案用于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌治療相較于其他兩種方案并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為術(shù)前新輔助化療能夠降低宮頸癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[16]，而對(duì)基線資料進(jìn)行分析后顯示FIGO分期和化療劑量可能是影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)鍵原因。同時(shí)，C組患者術(shù)前放療劑量每次僅為16 Gy，并未誘發(fā)嚴(yán)重放療并發(fā)癥發(fā)生，安全性值得認(rèn)可。另亞組分析結(jié)果證實(shí)Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者術(shù)前行新輔助放療更有助改善總體生存獲益，但亞組樣本量相對(duì)較小，可作為后續(xù)探索的方向。

綜上所述，三組方案治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌具有相近生存時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案應(yīng)用有助于減輕手術(shù)創(chuàng)傷，降低術(shù)后局部侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。但鑒于納入樣本量不足、隨訪時(shí)間短、單一中心及非隨機(jī)對(duì)照研究等制約，所得結(jié)論仍有待更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究確證。