腸道微生態(tài)介導(dǎo)的飲食結(jié)構(gòu)對(duì)惡性腫瘤的影響

何俗非，王邈

0 引言

腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素均密切相關(guān)，而膳食因素是環(huán)境因素中極為重要的一個(gè)，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所起到的重要作用越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注。較多研究表明，植物性飲食可以顯著降低多種惡性腫瘤的發(fā)病率[1-2]，而高脂飲食、紅肉和加工肉食等則會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，并與不良的預(yù)后有關(guān)[3-4]。

近年來(lái)備受關(guān)注的腸道微生態(tài)也在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療過(guò)程中扮演了重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，一些腸道菌種在癌癥患者體內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)，而另一些菌種卻表現(xiàn)為持續(xù)減少。如大腸癌患者腸道中的梭桿菌、Alistipes菌、紫單胞菌和產(chǎn)甲烷細(xì)菌等細(xì)菌增多，而雙歧桿菌、乳桿菌、瘤胃球菌和羅斯氏菌等細(xì)菌減少[5]；又如急性淋巴細(xì)胞白血病患兒腸道中的Anaerostipes菌、糞球菌、羅斯式菌與瘤胃球菌的豐度相對(duì)較低[6]。改善腸道菌群也會(huì)影響腫瘤的治療效果，如有研究顯示益生菌復(fù)合物VSL#3、Prohep可以控制肝癌患者的病情進(jìn)展[7]。

事實(shí)上，腸道微生態(tài)的變化正是膳食方式與癌癥之間的橋梁。最新研究結(jié)果表明，人體腸道菌群的構(gòu)成主要由生活方式，尤其是飲食因素決定，遺傳因素的影響很小[8]。不同的膳食結(jié)構(gòu)會(huì)直接影響腸道微生物的種類及其代謝產(chǎn)物，進(jìn)而對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展及治療效果產(chǎn)生影響。

1 膳食結(jié)構(gòu)影響腫瘤的發(fā)生

2013、2015年發(fā)表在JAMA雜志的兩項(xiàng)研究當(dāng)屬近年來(lái)規(guī)模最大的涉及膳食結(jié)構(gòu)和腫瘤關(guān)系的研究。研究者對(duì)7萬(wàn)余名入組研究對(duì)象（均為基督教徒）進(jìn)行觀察，以評(píng)估飲食與疾?。ò◥盒阅[瘤）發(fā)生率、病死率之間的關(guān)系。2013年的研究報(bào)告指出，在平均隨訪5.79年期間，素食者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是非素食者的0.88倍，其中死于惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是非素食者的0.92倍[9]。2015年的研究中，研究者特別關(guān)注了結(jié)直腸癌發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在平均7.3年的隨訪時(shí)間內(nèi)，素食者患結(jié)、直腸惡性腫瘤的合并風(fēng)險(xiǎn)是非素食者的0.78倍[10]。

2014年美國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志也發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于飲食和癌癥發(fā)生率的大樣本研究報(bào)告。該研究對(duì)英國(guó)32 491名肉食者和20 544位素食者進(jìn)行了平均長(zhǎng)達(dá)14.9年的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)素食者患胃癌、淋巴瘤、造血組織惡性腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)都顯著降低。相較于肉食者，素食人群患胃癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.37；患淋巴瘤和造血組織惡性腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.64；患多發(fā)性骨髓瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度更是低至0.23。此外素食者罹患諸如胰腺、膀胱、卵巢、前列腺等惡性腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度也都在0.7～0.8左右，只是由于樣本量的相對(duì)不足，所以未獲得顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。

此外，有研究者對(duì)飲食結(jié)構(gòu)與癌癥關(guān)系相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)論同樣表明低脂飲食、植物性食物為主的飲食、以及膳食纖維可以降低患結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

2 不同膳食結(jié)構(gòu)經(jīng)由腸道微生態(tài)影響惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

2.1 高纖維素類飲食

谷物、豆類、菌類以及水果蔬菜中富含纖維。這些高膳食纖維食物，能夠降低來(lái)源于擬桿菌目和毛螺菌的細(xì)菌豐度，富集來(lái)源于瘤胃球菌科的細(xì)菌，而后者能夠降解膳食纖維，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs不僅能作為宿主的供能物質(zhì)，還能維持益生菌代謝，抑制致病菌的繁殖，從而保持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。此外，SCFAs作為信號(hào)分子在機(jī)體中發(fā)揮廣泛的抗癌作用[13]。

丁酸是腸上皮細(xì)胞首選的能量來(lái)源，并且通過(guò)多種途徑起到抗癌的作用，主要包括：（1）通過(guò)上調(diào)miR22、miR200的表達(dá)，促進(jìn)活性氧類物質(zhì)（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，抑制組蛋白去乙?；傅确绞蕉龠M(jìn)癌細(xì)胞的凋亡和分化，抑制其增殖[14-15]；（2）通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)，抑制腫瘤血管的生成[16]；（3）通過(guò)增強(qiáng)Foxp3基因啟動(dòng)子的組蛋白乙?；T導(dǎo)T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（盡管對(duì)于既發(fā)的癌癥，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)促成腫瘤的免疫逃逸，但是它們能夠通過(guò)抑制炎性反應(yīng)而抑制炎性反應(yīng)誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生過(guò)程）[17]；（4）通過(guò)上調(diào)細(xì)胞緊密連接Occludin、Zonulin蛋白的表達(dá)加強(qiáng)腸屏障，降低腸黏膜滲透性，抑制脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）入血引起的各種促癌過(guò)程[18]。

乙酸和丙酸由于被腸上皮細(xì)胞利用得較少，更多地進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮抗癌作用。二者在抗癌機(jī)制上有不少共性，均可以抑制NF-κB通路活性，又可以引起線粒體內(nèi)膜的通透性增加，促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生而促進(jìn)結(jié)腸癌及卵巢癌細(xì)胞的凋亡。對(duì)癌癥患者靜脈應(yīng)用乙酸還可以增強(qiáng)外周血中自然殺傷細(xì)胞的活力，而丙酸則可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控蛋白p21的表達(dá)引起細(xì)胞周期阻滯[19]。

2.2 高脂飲食

大樣本臨床數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，高脂飲食，尤其是大量飽和脂肪的攝入具有促癌作用[3,20]。此外高脂飲食引起的肥胖也是多種惡性腫瘤，如乳腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌等癌癥的重要危險(xiǎn)因素[21]。高脂飲食與腸道微生物相關(guān)的促癌機(jī)制主要通過(guò)兩個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：（1）促使腸道滲透性增加以及LPS入血；（2）刺激膽汁酸的分泌并被腸道微生物分解為次級(jí)膽汁酸。

脂多糖，也稱內(nèi)毒素，是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成成分，它雖然與膳食沒(méi)有直接關(guān)系，但高脂膳食造成的菌群失調(diào)會(huì)引起腸滲透性的增加，從而更多的LPS可以進(jìn)入循環(huán)。此外，過(guò)多的脂肪攝入也會(huì)導(dǎo)致小腸內(nèi)乳糜微粒增多，使更多的LPS以乳糜微粒的形式輸送至循環(huán)系統(tǒng)[22-23]。LPS入血后可以促使細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α、白介素-6等促癌的炎性因子，此外與細(xì)胞表面Toll樣受體4（Toll Like Receptor 4, TLR4）結(jié)合并將其激活，TLR4信號(hào)會(huì)通過(guò)級(jí)聯(lián)放大作用激活其下游NF-κB等核轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)腸道、肝臟、胰腺和皮膚腫瘤的發(fā)生[24]。NF-κB的促癌機(jī)制是多方面的，如促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、腫瘤干細(xì)胞的形成、促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，以及引起免疫抑制以幫助癌細(xì)胞逃過(guò)機(jī)體的免疫監(jiān)視功能[25]。

高脂膳食又能刺激膽汁的分泌，一部分逃過(guò)了腸肝循環(huán)進(jìn)入腸道的膽汁酸會(huì)被腸道菌群，尤其是梭狀芽胞桿菌分解為次級(jí)膽汁酸—脫氧膽酸與石膽酸[26]。大量證據(jù)表明脫氧膽酸和石膽酸通過(guò)引起DNA損傷和凋亡抵抗等方式發(fā)揮強(qiáng)烈的致癌作用，促進(jìn)結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、膽囊癌及肝癌的發(fā)生[27]。

2.3 紅肉

紅肉是指富含肌紅蛋白的哺乳動(dòng)物肌肉，如牛肉、羊肉、豬肉等。越來(lái)越多的證據(jù)表明，進(jìn)食紅肉及加工肉食是肺癌、乳腺癌、大腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤的重要危險(xiǎn)因素[4,28-29]。除了在高溫烹飪過(guò)程中產(chǎn)生雜環(huán)胺及多環(huán)芳烴等致癌物之外[30]，紅肉導(dǎo)致癌癥發(fā)生的機(jī)制也與腸道微生物及其代謝產(chǎn)物相關(guān)。

脫鐵桿菌門、普雷沃氏菌科和腸桿菌科的一些腸道微生物能代謝紅肉中的膽堿、卵磷脂和左旋肉堿生成三甲胺（Trimethylamine, TMA）， TMA通過(guò)門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后在黃素單加氧酶的作用下生成氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO）[31]。以往對(duì)TMAO的研究多集中在它如何通過(guò)促進(jìn)血管的氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂類堆積增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而實(shí)際上，TMAO不僅與心腦血管病高度相關(guān)，而且也與消化系統(tǒng)惡性腫瘤關(guān)系密切[32]。

TMAO的致癌機(jī)制目前并不十分明確，有研究者通過(guò)建立化學(xué)品-基因-疾病互作網(wǎng)絡(luò)來(lái)尋找TMAO相關(guān)通路與結(jié)直腸癌相關(guān)通路的交集，結(jié)果發(fā)現(xiàn)118條與結(jié)直腸癌密切相關(guān)的通路中，存在20條TMAO相關(guān)通路，其中高分值通路包括Wnt通路、MAPK通路、MYC通路以及細(xì)胞周期、端粒維護(hù)等相關(guān)通路[33]。此外有學(xué)者猜測(cè)，TMA是亞硝基化合物的合成底物，而后者可以通過(guò)誘發(fā)RAS基因的突變而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生[34]。

另外，紅肉中所富含的膽堿是人體內(nèi)重要甲基供者S-腺苷甲硫氨酸的前體，故而微生物對(duì)于膽堿利用情況的差異也會(huì)影響機(jī)體的表觀遺傳調(diào)控[35]。這些由微生物代謝狀態(tài)引起的表觀遺傳改變也參與了癌癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的眾多環(huán)節(jié)[36]。

2.4 高蛋白飲食

與糖代謝相比，蛋白質(zhì)的消化和吸收對(duì)腸道微生物的依賴要小得多。95%以上的蛋白質(zhì)在小腸被高效地消化吸收，只有少部分未被酶類完全消化的蛋白進(jìn)入大腸，從而被微生物酵解。擬桿菌屬、Alistipes菌以及副類桿菌屬細(xì)菌是人類腸道中參與蛋白降解的主要細(xì)菌[37]。

雖然腸道微生物酵解蛋白時(shí)也會(huì)產(chǎn)生有益于人體的丁酸，但與此同時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生一系列氮化合物和硫化合物，如氨、胺類、硝酸鹽、亞硝酸鹽和硫化氫等。這其中的胺類和亞硝酸鹽可以被腸中兼性厭氧菌和厭氧菌催化成具有強(qiáng)烈致癌性的N-亞硝胺；而硫化氫，即使是在生理濃度，也具有基因毒性[5,38-39]。由于蛋白質(zhì)降解主要發(fā)生在遠(yuǎn)端腸道，此處正是大腸癌的高發(fā)部位。

不過(guò)，另有研究表明，非動(dòng)物性蛋白質(zhì)的攝入并不會(huì)增加糞水的毒性。研究者分析這可能是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的酵解產(chǎn)物或許要與肉類中所含的飽和脂肪酸，或者高脂飲食刺激下產(chǎn)生的過(guò)量膽汁酸協(xié)同作用才可以產(chǎn)生致癌效應(yīng)[40]。

3 膳食結(jié)構(gòu)通過(guò)腸道微環(huán)境對(duì)惡性腫瘤治療療效及預(yù)后的影響

在腫瘤發(fā)生之后，治療因素并非唯一影響患者預(yù)后的因素，膳食結(jié)構(gòu)也會(huì)繼續(xù)影響癌癥的預(yù)后。如近期的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)減少脂肪攝入可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率，并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[41]。另一項(xiàng)對(duì)1 009名術(shù)后輔助化療治療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者的研究也發(fā)現(xiàn)，西方飲食模式（特點(diǎn)為大量紅肉、加工肉類、甜品、油炸食品和細(xì)糧）會(huì)顯著降低患者的無(wú)病生存期與總生存期[42]。飲食對(duì)惡性腫瘤預(yù)后的影響無(wú)疑與腸道微生物也密切相關(guān)，腸道微生物會(huì)通過(guò)多種途徑影響免疫治療及化療的療效。

3.1 飲食-腸道微環(huán)境與腫瘤的免疫治療療效

腸道微生物是腸黏膜免疫和宿主免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)者，這是腸道微生物影響腫瘤免疫治療療效的機(jī)制根源。腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)物參與了誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的分化、刺激細(xì)胞因子及免疫球蛋白的產(chǎn)生、促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織發(fā)育等一系列重要的生物學(xué)過(guò)程[43]。盡管不同的研究對(duì)于某些菌種究竟如何影響免疫治療療效還存在分歧，但總的來(lái)說(shuō)α多樣性高，富含瘤胃球菌、艾克曼菌、雙歧桿菌和腸球菌可以使機(jī)體對(duì)免疫治療的反應(yīng)性增強(qiáng)；而菌群多樣性低、擬桿菌門的細(xì)菌豐度高是機(jī)體對(duì)免疫治療反應(yīng)差的腸道微生態(tài)特征[44]。

幾個(gè)比較經(jīng)典的研究包括：（1）全身放射治療造成的腸黏膜屏障損傷導(dǎo)致陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌遷移入腸系膜淋巴結(jié)，這種短暫的細(xì)菌感染激活了先天免疫，增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移療法的抗腫瘤療效[45]；（2）T細(xì)胞活化負(fù)性調(diào)節(jié)因子CLTA-4的抗體對(duì)無(wú)菌小鼠或抗生素治療小鼠不具有抗腫瘤療效，然而口服脆弱擬桿菌或其多糖，或過(guò)繼轉(zhuǎn)移以該菌處理的記憶性TH1細(xì)胞，均可以部分恢復(fù)CLTA-4抗體對(duì)無(wú)菌小鼠及抗生素治療小鼠的抗腫瘤效果[46]；（3）雙歧桿菌和艾克曼菌均可以影響針對(duì)免疫抑制分子PD-1/PD-L1的治療效果：艾克曼菌較高表達(dá)的患者PD-1單抗治療可以獲得更好的療效，無(wú)菌小鼠口服補(bǔ)充艾克曼菌后，也可以增強(qiáng)PD-1的治療效果，其機(jī)制在于艾克曼菌可以激活I(lǐng)L-12信號(hào)通路，將淋巴細(xì)胞募集到腫瘤周圍，經(jīng)PD-1抑制劑的作用活化T細(xì)胞，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞[47]；口服雙歧桿菌的小鼠對(duì)PD-L1抗體的治療更加敏感，表現(xiàn)出更多的抗原特異性，CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織中累積[48]。

飲食物對(duì)上述免疫治療相關(guān)菌群的作用主要表現(xiàn)為：纖維素類飲食可以提高瘤胃球菌的豐度并降低擬桿菌的豐度，這兩個(gè)方向的調(diào)節(jié)均是促進(jìn)免疫治療發(fā)揮療效的；在2017年科學(xué)家證實(shí)了艾克曼菌對(duì)免疫治療藥物的增敏效應(yīng)之前，就有不少研究發(fā)現(xiàn)，葡萄、蔓越莓、可可豆、茶等富含多酚的飲食可以增加艾克曼菌這個(gè)近年來(lái)新興的抗癌明星菌的豐度[49-50]；此外，藍(lán)莓及石榴提取物、可可粉、花青素，兒茶素以及杏仁皮的糞菌發(fā)酵物可以促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)[51]。

3.2 飲食-腸道微環(huán)境與化療

2013年Science雜志上發(fā)表的兩篇文章提示腸道微生態(tài)也關(guān)系到腫瘤化療的療效。其中，以萬(wàn)古霉素殺滅革蘭陽(yáng)性菌的荷瘤小鼠與未經(jīng)抗生素治療的荷瘤小鼠相比，對(duì)環(huán)磷酰胺治療的反應(yīng)性下降。這是由于環(huán)磷酰胺的干預(yù)可以促使一些乳桿菌屬和腸球菌屬的細(xì)菌向次級(jí)淋巴器官移位，這些移位的革蘭陽(yáng)性菌刺激了病原性Th17細(xì)胞和記憶性Th1細(xì)胞的分化，后兩者進(jìn)而發(fā)揮了抗腫瘤效用，而萬(wàn)古霉素的應(yīng)用阻斷了這一過(guò)程[52]。另一項(xiàng)研究在小鼠的飲水中加入萬(wàn)古霉素、亞胺培南和新霉素組成的抗生素混合物以破壞其腸道共生菌，會(huì)弱化奧沙利鉑誘導(dǎo)產(chǎn)生具有基因毒性的ROS的過(guò)程，從而降低其治療效果[53]。

飲食因素對(duì)于上述提及的腸道共生菌整體以及乳桿菌屬和腸球菌屬細(xì)菌均有調(diào)節(jié)作用。如長(zhǎng)期進(jìn)食高脂、高糖食物，可造成腸道菌群中條件致病菌比例增加，共生菌比例下降；而石榴提取物，花青素、兒茶素等植化素均可以促進(jìn)乳桿菌屬和腸球菌屬細(xì)菌的生長(zhǎng)[51]。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，腸道微生態(tài)由數(shù)量龐大而結(jié)構(gòu)復(fù)雜的腸道菌群所組成，其地位與作用相當(dāng)于后天獲得的一個(gè)重要“器官”。菌群的失衡參與了惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展等多個(gè)環(huán)節(jié)。蔬菜、水果和谷物等植物性飲食物攝入不足加之過(guò)量進(jìn)食肉食和油膩食物所導(dǎo)致的飲食結(jié)構(gòu)失衡會(huì)通過(guò)影響腸道微生物及其代謝產(chǎn)物促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展并影響其治療效果。改變不均衡的飲食結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，從而降低毒性微生物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)保護(hù)性代謝產(chǎn)物的生成，使得機(jī)體的內(nèi)環(huán)境由促癌向抑癌發(fā)生轉(zhuǎn)變。對(duì)于癌癥患者，調(diào)節(jié)飲食既是十分有效的防癌手段；從某種意義上說(shuō)，也相當(dāng)于沒(méi)有副作用，且不增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的治療。