加味養(yǎng)陰清肺湯聯(lián)合營養(yǎng)干預對鼻咽癌放療患者營養(yǎng)狀態(tài)及療效的影響

黃菁，沈紅梅，巫云立

0 引言

鼻咽癌是我國常見的頭頸部惡性腫瘤，放射治療是其主要的治療手段[1]。盡管近10年來影像技術(shù)、放療設(shè)備和放療技術(shù)不斷更新和優(yōu)化，但放射線在殺死腫瘤細胞、縮小病灶的同時仍然對正常組織造成不可避免的損傷，急性放射性口腔黏膜炎、放射性皮膚損傷、口腔干燥、味覺減退等，導致患者發(fā)生不同程度的營養(yǎng)不良、生活質(zhì)量下降、中斷放療甚至放棄治療、病情反復、延長住院時間和增加住院費用。營養(yǎng)干預可有效預防鼻咽癌放療患者營養(yǎng)不良的發(fā)生，保證放療依從性并提高臨床療效[2]。加味養(yǎng)陰清肺湯益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、利咽生津，聯(lián)合放療增效解毒，對放射性口腔炎有很好的療效[3]，可減輕進食和吞咽不適，兩者聯(lián)合保障放療期間的食物攝入和營養(yǎng)供給，降低了營養(yǎng)不良的發(fā)生率和程度，從而保證了放療的完成率，提高了遠期療效。

在建構(gòu)主義者看來，影響一個國家反恐合作的基本考量為本國的政治利益，在網(wǎng)絡(luò)恐怖主義層面，由于網(wǎng)絡(luò)恐怖的全球性和各國網(wǎng)絡(luò)技術(shù)發(fā)展的不對等性，對網(wǎng)絡(luò)恐怖主義的界定往往存在更多分歧，更難擺脫摻雜的政治因素。持“霸權(quán)合作論”的國家中，往往會利用本身網(wǎng)絡(luò)霸權(quán)地位強化反恐的話語權(quán)，縱容網(wǎng)絡(luò)恐怖活動的發(fā)生，對他國網(wǎng)絡(luò)主權(quán)進行限制，導致全球網(wǎng)絡(luò)反恐仍然只停留在宣示階段，難以形成合力。在宗教、文化、地緣政治等因素的摻雜下，網(wǎng)絡(luò)反恐更加任重道遠。［14］

目前我國在惡性腫瘤的綜合治療中，尚缺乏對營養(yǎng)干預的關(guān)注和重視，臨床中絕大多數(shù)腫瘤患者的營養(yǎng)狀況不容樂觀。為探討加味養(yǎng)陰清肺湯聯(lián)合營養(yǎng)干預對鼻咽癌放療患者營養(yǎng)狀態(tài)和療效的影響，本研究對我院2014年9月至2017年1月接受放射治療的120例鼻咽癌初治患者進行隨機分組干預和對照，并進行效果評價，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）有明確的病理診斷：非角化型癌、角化型鱗狀細胞癌和基底細胞樣鱗狀細胞癌。臨床分期為Ⅰ期及Ⅱ期：T1N1M0及T2N0M0準備接受放射治療的鼻咽癌初治患者；（2）均采用6 MV X線照射，放射劑量為70～74 Gy，2.0 Gy/次，每天1次，5次/周，在7～8周內(nèi)完成。照射范圍需包括鼻咽、顱底和頸部；（3）KPS評分≥70分；（4）營養(yǎng)風險篩查（NRS-2002）總分＜3分；（5）年齡在18～70歲之間；預計生存時間≥6月；（6）肝腎功能正常，無明顯心肺功能障礙，無嚴重內(nèi)分泌和代謝性疾病，無嚴重局部感染；（7）外周血象：WBC≥3.5×109/L，HGB≥110 g/L，PLT≥100×109/L；（8）影像學檢查證實無遠處轉(zhuǎn)移。

“弗”在《齊》中未見，“弗”與“不”的使用在殷周時期大體是1∶2，此后“弗”的數(shù)量大幅下降，看兩部文獻“弗”與“不”使用相差懸殊，僅《周》見一例，此例中“弗”加及物動詞沒有帶賓語，雖然表強調(diào)的功能擴展，仍無法與“不”競爭[6] ?？梢姟吨堋返挠梅ū取洱R》略豐富，南方比北方語法更發(fā)達。

1.2 排除標準

采用改良Broca公式，以IBM%為評價依據(jù)，放療前四組患者主要為Ⅰ度營養(yǎng)不良，各組患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在放療中（DT=40 Gy）和放療后（DT=70 Gy）四組患者的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ度營養(yǎng)不良發(fā)生率的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。可見，隨著放療劑量的累積，Ⅲ和Ⅳ度營養(yǎng)不良發(fā)生率在各組均不同程度的上升。尤其在DT=40 Gy時，單純放療組Ⅲ度和Ⅳ度營養(yǎng)不良發(fā)生率高達53.33%；DT=70 Gy時，加味養(yǎng)陰湯組和單純放療組Ⅲ和Ⅳ度營養(yǎng)不良發(fā)生率均高達60.00%，見表3。

纖維：GRC材料中使用的纖維必須是耐堿玻璃纖維，種類包括耐堿玻璃纖維無捻粗紗、耐堿玻璃纖維短切紗、耐堿玻璃纖維網(wǎng)格布。歐美國家要求GRC中使用的玻璃纖維氧化鋯含量不低于16.5%，此次采用高抗堿玻璃纖維。

1.3 剔除標準

用隨機對照表法將研究對象隨機分為加味養(yǎng)陰清肺湯聯(lián)合營養(yǎng)干預組（A組）、加味養(yǎng)陰清肺湯組（B組）、營養(yǎng)干預組（C組）和單純放療組（D組），每組各30例。四組患者的平均年齡差異無統(tǒng)計學意義（P=0.511），性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.943），見表1。

1.4 一般資料

（1）出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)；（2）未遵醫(yī)囑、依從性差的患者；（3）發(fā)生嚴重不良事件、嚴重并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受試驗者；（4）失訪者；（5）自行退出者。

[50]《周恩來年譜(1949—1976)》上卷，北京：中央文獻出版社，1998年，第393-394頁。

表1 120例入組患者的一般臨床資料 (n(%))Table1 Clinical data of 120 nasopharyngeal carcinoma patients (n(%))

1.5 方法

1.5.2 觀察指標及檢測方法 （1）生化指標：放療前一周、放療期間每周清晨抽取空腹靜脈血，采用Cobas8000測定血清白蛋白（ALB）、血清前白蛋白（PAB）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）；采用流水線HST302測定淋巴細胞計數(shù)（LC）。（2）營養(yǎng)狀況：應(yīng)用國產(chǎn)醫(yī)用身高體重計，在放療前一天、放療中（DT=40 Gy）、放療結(jié)束后測定患者空腹且排尿后穿著單衣褲時的實際體重。采用醫(yī)學常用的改良Broca公式：標準體重（IBM）=身高（cm）-105，計算出患者健康時的IBM，再計算實際體重與標準體重百分比（IBM%）=（治療期間平均體重/IBM）×100%，由此評估患者基本營養(yǎng)狀況。IBM%＞90%者為無營養(yǎng)不良，IBM%：≤90%～80%為輕度營養(yǎng)不良，≤80%～60%為中度營養(yǎng)不良，≤60%為重度營養(yǎng)不良。（3）質(zhì)量控制：數(shù)據(jù)均由接受過統(tǒng)一標準化培訓的專業(yè)營養(yǎng)師進行收集和核實。（4）療效評價及隨訪：每周根據(jù)鼻咽鏡檢查及頸部觸診觀察鼻咽和頸部病灶退縮情況，并記錄放療完成情況。當放療劑量達鼻咽70 Gy/雙頸60 Gy時及放療后1月復查鼻咽鏡、鼻咽及雙頸CT、胸片和腹部B型超聲，按照RECIST實體瘤療效評價標準評價療效。

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行錄入和分析，符合正態(tài)分布的計量指標數(shù)據(jù)采用（±s）表示，四組基線特征計量指標差異比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用n（%）表示，四組間的計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

可以綜合反映出住院費用各構(gòu)成部分在一定時期內(nèi)的綜合變化情況，其值在0～100%波動，波動值越大，說明在比較期間內(nèi)相關(guān)明細項目的結(jié)構(gòu)變動程度越大。

1.5.1 治療方法 所有入組患者均接受放射治療，采用6 MV X線照射，放射劑量為70～74 Gy，2.0 Gy/次，每天1次，5次/周，在7～8周內(nèi)完成。照射范圍包括鼻咽、顱底和頸部。在接受放射治療前，所有患者均接受口腔健康教育，拔除可能影響放射治療及無保留價值的患牙。

1.6 統(tǒng)計學方法

根據(jù)隨機分組結(jié)果，不同分組采取不同的治療方法：A組：共同給予B組和C組的處理方案。B組：自備飲食。加味養(yǎng)陰清肺湯：黃芩、金銀花、麥冬、生地、玄生、貝母、丹皮、白芍各15 g，黃芪30 g，薄荷、甘草各6 g。每日1劑，水煎煮3次后濾渣混合成600 ml藥液，每次200 ml，每天3次含漱藥液后緩慢咽下，從放療的第一天開始直至放療結(jié)束。C組：由醫(yī)院營養(yǎng)科醫(yī)生和臨床醫(yī)生在患者入院后、治療前一周、治療中每周及治療后1月對患者進行營養(yǎng)狀況評價，及時給予膳食指導，充分告知患者及家屬合理足量的飲食方案并指導進食，每周根據(jù)患者體重和相關(guān)生化指標的變化及時調(diào)整飲食，在出現(xiàn)營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良時開始營養(yǎng)干預，包括給予營養(yǎng)素和對癥治療。在放療過程中出現(xiàn)急性口腔黏膜炎、味覺減退等不良反應(yīng)導致營養(yǎng)攝入量明顯減少、體重下降的患者，口服腸內(nèi)營養(yǎng)補充劑增加營養(yǎng)攝入量。因重度黏膜炎影響吞咽而經(jīng)口攝入量不足者，短期內(nèi)適當給予腸外營養(yǎng)。腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)配制均由營養(yǎng)科醫(yī)生制定。厭食者給予甲地孕酮改善胃口；胃腸功能障礙者予多潘立酮促進胃排空；黏膜炎者給予維生素B12聯(lián)合利多卡因含漱局部止痛，疼痛控制不佳則給予阿片類止痛藥。D組：自備飲食，當患者出現(xiàn)3級以上口腔黏膜炎或進食量比平常減少1/2以上，或生化指標顯示電解質(zhì)紊亂、中重度低蛋白血癥（ALB＜25 g/L）、中重度貧血時，短期內(nèi)給予營養(yǎng)支持，如氨基酸、電解質(zhì)、維生素等。

2 結(jié)果

2.1 四組患者放療前、中、后期生化指標比較

放療前四組患者的ALB、PAB、TRF、LC差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。在放療中期（DT=40 Gy）和放療后（DT=70 Gy），四組患者的ALB、PAB、TRF、LC差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），見表2。

表2 四組患者放療前、中（DT=40Gy）、后期（DT=70 Gy）生化指標比較Table2 Comparison of biochemical indexes among four groups before, during(DT=40Gy) and after(DT=70 Gy) radiotherapy

2.2 四組患者放療前、中、后期營養(yǎng)不良發(fā)生率和程度

合并第二原發(fā)癌的患者。

2.3 四組患者放療結(jié)束時和放療結(jié)束后1月的療效

加味養(yǎng)陰清肺湯聯(lián)合營養(yǎng)干預組和加味養(yǎng)陰清肺湯組各組30例患者均按時完成放療；營養(yǎng)干預組有1例患者因Ⅳ度口腔黏膜炎放療中斷1周；單純放療組有2例患者因Ⅳ度口腔黏膜炎放療中斷1周。除單純放療組1例患者在放療劑量達DT=50 Gy時因Ⅳ度口腔黏膜炎和嚴重營養(yǎng)不良放棄放療外，其他三組共90例患者均完成放療。按試驗計劃按期復查鼻咽鏡、鼻咽雙頸CT等檢查，按照RECIST實體瘤療效評價標準評價療效。放療結(jié)束時，四組患者的疾病控制率均為100%；四組患者的疾病緩解率分別為：83.33%vs.80.00%vs. 86.67%vs. 89.66%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。放療結(jié)束后1月四組患者的疾病控制率均為100%；疾病緩解率分別為：96.67%vs.93.33%vs. 93.33%vs. 89.66%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 四組患者在放療前、放療中（DT=40 Gy）和放療后（DT=70 Gy）營養(yǎng)不良發(fā)生情況的比較（例（%））Table3 Comparison of incidence of malnutrition before,during(DT=40Gy) and after(DT=70 Gy) radiotherapy among four groups (n(%))

表4 四組患者在DT=70Gy和放療結(jié)束1月時療效評價比較Table4 Comparison of therapeutic effect at DT=70Gy and one month after radiotherapy among four groups

3 討論

鼻咽癌年發(fā)病率約10～25/10萬人，放射治療是主要治療手段，5年生存率可以達到50%～70%[4]。根據(jù)惡性腫瘤發(fā)生部位和臨床分期不同，營養(yǎng)不良的發(fā)生率為31%～87%[5]。本研究四組患者在放療前Ⅰ度營養(yǎng)不良的發(fā)生率已高達93.33%。隨著放療劑量的累積，尤其當DT=70 Gy時，加味養(yǎng)陰清肺湯組和單純放療組Ⅲ度和Ⅳ度營養(yǎng)不良發(fā)生率均高達60.00%，患者營養(yǎng)狀況明顯惡化。放療是增加患者營養(yǎng)風險、加重營養(yǎng)不良的重要因素[5]。文獻報道放療引起的中重度口腔黏膜炎高達70%左右，這嚴重影響了患者的咀嚼、吞咽功能并導致味覺缺乏，營養(yǎng)攝入急劇減少，放療耐受性降低，放療被迫中斷、延期甚至終止，療效降低[6-7]。

鼻咽癌患者營養(yǎng)不良高發(fā)的原因有：醫(yī)患雙方對患者進食減少、消瘦疲倦等癥狀體征不夠重視；患者及家屬對營養(yǎng)支持有認識誤區(qū)，認為進食足量的營養(yǎng)物質(zhì)可能會有助于腫瘤生長，甚至妄圖通過減少進食來餓死腫瘤細胞；腫瘤患者的營養(yǎng)需求往往高于健康者推薦量；腫瘤本身和腫瘤治療引起的不良反應(yīng)常常加重患者的心理負擔、影響患者食欲和消化吸收功能[8]；放療引起的中重度急性放射性口腔炎使患者進食明顯減少，營養(yǎng)不良惡化。對患者營養(yǎng)狀況的持續(xù)忽視和營養(yǎng)支持的滯后將使患者失去營養(yǎng)支持的最佳干預時機。研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良可導致患者免疫功能低下，感染機會增加，治療耐受性降低，生存時間縮短，死亡率升高，住院時間延長并增加治療費用，影響疾病的整體治療方案和預后[9-10]。對鼻咽癌放療患者而言，嚴重營養(yǎng)不良造成的形體改變加大了放療進程中的擺位誤差，影響放療精確性，降低放療療效。研究表明腫瘤患者發(fā)病后體重下降、營養(yǎng)不良是腫瘤預后不良因素之一[11-12]，這與本研究結(jié)果一致，加味養(yǎng)陰清肺湯聯(lián)合營養(yǎng)干預組患者在放療結(jié)束后1月獲得了更高的疾病緩解率。鼻咽癌患者放療結(jié)束后，口腔、鼻咽組織的局部損傷與患者體力、能量及營養(yǎng)素的消耗仍將持續(xù)一段時間，表現(xiàn)為進行性體重下降，影響患者體質(zhì)與放療效果，甚至增加復發(fā)機會[13]?？梢姺暖熃Y(jié)束并非營養(yǎng)干預的終點，持續(xù)、合理的營養(yǎng)干預應(yīng)作為惡性腫瘤全程管理的一項基本內(nèi)容。

本研究中營養(yǎng)干預組和單純放療組均有患者因重度口腔黏膜炎中斷甚至終止放療。放射線屬火毒之邪，傷津耗氣，常常導致肺胃肝腎陰虛和肺脾腎氣虛。針對火熱為患、氣陰虧虛、本虛標實的病機，我們制定了清熱解毒、益氣養(yǎng)陰的治則，以加味養(yǎng)陰清肺湯防治放療所致口燥咽干、唇焦舌燥、吞咽疼痛、黏膜充血潰爛、乏力疲倦等氣陰虧虛諸癥。方中金銀花清氣血之熱毒；黃芩清泄上焦?jié)駸峒胺位穑簧刈剃幰婺I；麥冬養(yǎng)陰潤肺；丹皮涼血消腫；貝母潤肺化痰；玄參善清虛火；白芍斂陰泄熱；黃芪補肺脾之氣、托毒生??；薄荷疏散上焦風熱；甘草調(diào)和諸藥。前期臨床和實驗研究已發(fā)現(xiàn)加味養(yǎng)陰清肺湯可能通過升高唾液中EGF水平來促進口腔黏膜組織的增生與修復[14]，從而有效防治重度急性放射性口腔炎，緩解進食疼痛，在一定程度上保障飲食攝入。聯(lián)合合理的營養(yǎng)干預有效穩(wěn)定和改善患者營養(yǎng)狀況，提高放療耐受性，保障放療計劃的實施和療效。

綜上，本研究通過對鼻咽癌患者放療全程營養(yǎng)狀況評估監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者普遍存在進行性體重下降，低蛋白血癥，免疫功能降低等潛在營養(yǎng)不良問題，是預后不良的因素之一。重度急性放射性口腔炎和重度營養(yǎng)不良都可能影響放療進程、放療完成率甚至療效。因此早期、及時、全程、合理的營養(yǎng)干預應(yīng)作為鼻咽癌放療的重要組成部分。實施營養(yǎng)干預首先需重視營養(yǎng)評估，持續(xù)監(jiān)測營養(yǎng)風險，定期營養(yǎng)宣教和及時飲食干預，這可能改變患者的臨床結(jié)局。在惡性腫瘤的綜合治療中，尚缺乏更多對于營養(yǎng)狀況評估監(jiān)測、營養(yǎng)支持治療時機選擇和治療持續(xù)時間的數(shù)據(jù)。本研究病例數(shù)較少，觀察周期較短，尚需要增加病例數(shù)、延長隨訪時間來觀察加味養(yǎng)陰清肺湯聯(lián)合營養(yǎng)干預對慢性放射性口腔炎的療效、遠期營養(yǎng)狀況、無進展生存和總生存的影響。