可手術(shù)周圍型非小細(xì)胞肺癌192銥源大分割立體后裝放射消融術(shù)新輔助治療的效果評價

石翔翔，龐皓文，孫小楊，任培蓉，吳敬波，林盛,2

0 引言

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%～85%[1-2]。對于早期NSCLC，外科手術(shù)依然是治療的主要手段。雖然近年來外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步使圍手術(shù)期并發(fā)癥大大降低，但是行單純外科手術(shù)切除的早期NSCLC患者的術(shù)后5年生存率仍為20%～35%[3]。因此目前國內(nèi)外治療指南均推薦采用手術(shù)聯(lián)合化療、放療等多學(xué)科治療模式，基本治療策略逐漸過渡到根治性同步放化療或新輔助治療后再行根治性手術(shù)等綜合治療方案[4]。使用新輔助放療理論上能夠相對安全地降低腫瘤邊緣陽性、縮小腫瘤、提高手術(shù)的可切除性、減小手術(shù)期間腫瘤細(xì)胞的種植傳播的可能性[5]。立體后裝放射消融術(shù)（stereotactic ablative brachytherapy, SABT）所提供單次大劑量的輻射能量，使腫瘤細(xì)胞更易出現(xiàn)致死性損傷，在殺滅腫瘤后可以引發(fā)腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)，破壞局部炎性反應(yīng)微環(huán)境，刺激效應(yīng)T細(xì)胞復(fù)能，重塑細(xì)胞免疫，對區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤形成遠(yuǎn)位抑瘤效應(yīng)[6-11]。

本試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)小樣本量的可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者中使用SABT新輔助療法的安全性；通過比較SABT前后正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET/CT）和動態(tài)灌注CT（dynamic contrast-enhanced computer tomography,DCECT）得到的腫瘤區(qū)體積（volume of gross tumor volume, VGTV）、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）、腫瘤血容量（tumour blood volume, TBV）和腫瘤血流量（tumour blood flow, TBF）評價新輔助治療效果。

1 資料與方法

1.1 患者資料

該研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，招募接受SABT新輔助治療的患者共13例，均簽署知情同意書。入組要求為：＞18歲，經(jīng)活檢病理確診且在入選前被認(rèn)為是可接受手術(shù)切除的周圍型NSCLC患者（分期為Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期），ECOG評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance-status score）為0或1，器官功能正常，預(yù)期壽命＞6月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥，SABT或外科手術(shù)的其他禁忌證；經(jīng)影像資料判斷無法實(shí)施SABT（包括腫瘤鄰近大血管、氣道、食管等）；有廣泛的肺外侵犯如縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、椎體、隆突和惡性胸腔積液、心包積液等，具體資料見表1。

所有患者均接受腫瘤基線分期，包括治療前活檢、支氣管鏡或縱隔鏡、PET/CT、胸部增強(qiáng)CT和頭部磁共振成像等評估?；颊呓邮躍ABT處方物理劑量為30 Gy，等效生物學(xué)劑量（biologically equivalent dose, BED）為120 Gy。

BED=D·（1+d/α/β）為應(yīng)用于SABT中計算BED的公式，其中D為總物理劑量，d為單次物理劑量，腫瘤α/β值取10。

表1 接受SABT新輔助治療入組患者的一般情況Table1 Baseline characteristics of patients who underwent neoadjuvant SABT

該劑量為后裝放射消融治療晚期肺癌臨床試驗(yàn)（Chinese Clinical Trials Register No. ChiCTRONC-12002715）的評估結(jié)果[12]和相關(guān)文獻(xiàn)[13-14]推薦的安全有效劑量，外科手術(shù)安排在SABT結(jié)束后4～6周。對有臨床需要的部分患者，可提供術(shù)后常規(guī)輔助化療或縱隔淋巴結(jié)局部外照射放療。

1.2 SABT實(shí)施過程

使用共面模板輔助192銥源大分割SABT新輔助治療，將192銥源通過插植針直接送達(dá)腫瘤病灶內(nèi)部，由于其劑量分布遵循平方反比定律，可以使高劑量集中于腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume,GTV），同時周圍危及器官僅受到較低劑量的輻射。插植針能保證放射源在放療過程中保持相對腫瘤無運(yùn)動位移的狀態(tài)，克服了呼吸動度對治療的影響[15-16]。

在SABT術(shù)前需指導(dǎo)患者合理控制呼吸頻率和幅度。采用CT-sim（LightSpeed Plus 4, General Electric Company, USA）模擬定位，機(jī)械臂引導(dǎo)共面模板覆蓋腫瘤體表位置。囑患者吸氣末屏氣后行增強(qiáng)掃描，將掃描圖像傳至Oncentra 4.3計劃系統(tǒng)（microSelectron-HDR, Nucletron, Netherlands），與PET圖像融合后由主管醫(yī)師勾畫GTV和危及器官（organ at risk, OAR）。由物理師制作模擬計劃，插植針的具體植入數(shù)目和深度、192銥源駐留位置和駐留時間依據(jù)GTV實(shí)際情況進(jìn)行優(yōu)化，要求保障危及器官安全受量的前提下，給予腫瘤最大放射劑量，即讓GTV D90（GTV體積90%所接受劑量）達(dá)到處方劑量，并且100%的GTV需要接受至少90%的處方劑量。再行消毒、鋪巾和局部浸潤麻醉，并在患者吸氣末屏氣后將插植針按術(shù)前計劃的針道和深度植入，采用卡扣固定插植針，囑患者吸氣末屏氣后行CT掃描，將呼吸運(yùn)動對計劃制作的影響降低。將掃描圖像傳至Oncentra計劃系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)際計劃制作，要求同模擬計劃。經(jīng)過主管醫(yī)師審核批準(zhǔn)后，將患者送入治療室進(jìn)行近距離放療。放療完成后立即將插植針取下，并對植針部位壓迫包扎；再行CT胸部平掃檢查，排除氣胸或血胸等后，將患者送回病房觀察至少24 h。

值得注意的是在SABT中，應(yīng)時刻觀察患者生命體征，若出現(xiàn)氣胸、血胸等情況，應(yīng)立刻終止操作，請胸外科醫(yī)生對癥?？铺幚恚籗ABT結(jié)束后，如患者出現(xiàn)咯血、胸悶等不適情況，或已有癥狀加重，需再次CT掃描，排除遲發(fā)性出血、氣胸的發(fā)生。

1.3 圍手術(shù)期并發(fā)癥評估

SABT圍手術(shù)期并發(fā)癥包括導(dǎo)致患者需要延長住院時間或緊急搶救治療的病癥（發(fā)生在SABT術(shù)中或術(shù)后1周內(nèi)）。其中嚴(yán)重并發(fā)癥包括重度氣胸、血胸、嚴(yán)重咯血和血栓栓塞事件等；輕微并發(fā)癥包括不需要任何醫(yī)療措施的輕度血痰、血胸、氣胸等。

1.4 新輔助治療效果評估

治療前和SABT術(shù)后4～6周對患者分別行PET和DCECT掃描，并將兩次的掃描結(jié)果進(jìn)行比較，比較參數(shù)包括：VGTV、SUVmax、TBV和TBF。若SABT術(shù)后4～6周掃描的各項參數(shù)小于治療前，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，即被認(rèn)為SABT新輔助有效。按照世界衛(wèi)生組織通用的實(shí)體腫瘤療效具體評價標(biāo)準(zhǔn)分為：（1）完全緩解（complete response, CR）：CT掃描中腫瘤完全消失或PET掃描時FDG攝取不存在；（2）部分緩解（partial response, PR）：病灶縮小≥50%；（3）微效（minor response, MR）：病灶縮小≥25%～50%；（4）穩(wěn)定（stable disease,SD）：病灶縮?。?5%或增大≤25%；（5）疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）：病灶增大＞25%。控制有效率定義為腫瘤減小≥50%（即CR+PR）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

持續(xù)監(jiān)測患者在SABT圍手術(shù)期出現(xiàn)的并發(fā)癥和不良事件。呈正態(tài)分布的計量資料，采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件包和t檢驗(yàn)處理數(shù)據(jù)。除非另有說明，否則實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SABT圍手術(shù)期并發(fā)癥

SABT術(shù)中，所有患者未出現(xiàn)呼吸困難、咯血或心悸等；SABT完成后的CT復(fù)查中，3例患者出現(xiàn)輕微并發(fā)癥（其中痰中帶有血液1例，未進(jìn)行任何積極干預(yù)；少量氣胸1例，自行恢復(fù)；肺內(nèi)血腫1例，范圍2 cm×3 cm，止血對癥處理后血腫吸收），未出現(xiàn)重度氣胸、血胸、咯血或任何其他嚴(yán)重并發(fā)癥，見表2。SABT術(shù)后4～6周，所有患者未出現(xiàn)外科手術(shù)禁忌證，均能按計劃如期進(jìn)行外科手術(shù)。

表2 SABT圍手術(shù)期并發(fā)癥 (n=13)Table2 Complications of SABT in perioperative period (n=13)

2.2 新輔助療效

所有患者SABT術(shù)后4～6周平均VGTV為（9.76±4.14）cm3，明顯小于治療前的VGTV（16.55±7.37）cm3（t=5.111,P＜0.001），其中CR 0例，PR 8例，MR 3例，SD 2例，控制有效率（CR+PR）為62% （8/13）。SABT術(shù)后SUVmax、TBF和TBV明顯小于治療前，見表3。圖1中顯示具代表性的一例患者其SABT新輔助治療前后的影像學(xué)變化。

表3 GTV相關(guān)參數(shù)在SABT新輔助治療前后的變化 (±s)Table3 VGTV, SUVmax, TBF and TBV before and after SABT (±s)

表3 GTV相關(guān)參數(shù)在SABT新輔助治療前后的變化 (±s)Table3 VGTV, SUVmax, TBF and TBV before and after SABT (±s)

Parameters Pretreatment 4-6weeks after SABT t P VGTV(cm3) 16.55±7.37 9.76±4.14 5.111 ＜0.001 SUVmax 8.44±1.82 4.81±1.60 8.415 ＜0.001 TBF(ml/100(g·min)) 97.44±61.31 69.06±31.96 3.025 0.009 TBV(ml/100g) 20.55±10.47 13.00±6.89 5.361 ＜0.001

3 討論

目前，新輔助放療已成為一些惡性腫瘤（如直腸癌等）治療的一部分，主要目標(biāo)是降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高手術(shù)的可切除性[17]。SABT新輔助治療是可手術(shù)的Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期NSCLC患者在術(shù)前進(jìn)行的局部放療，可縮小腫塊、殺滅轉(zhuǎn)移細(xì)胞，以保證后續(xù)手術(shù)順利開展。部分患者由于腫瘤負(fù)荷較重，單純手術(shù)治療難度較大，經(jīng)過SABT新輔助治療后可縮小瘤體，使更多不能手術(shù)切除的腫瘤變?yōu)榭汕谐?。Glover等[18]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)相比，新輔助治療并不增加患者的術(shù)中出血量、手術(shù)時間以及住院死亡率，并且圍術(shù)期總并發(fā)癥率沒有明顯差異。外照射放療技術(shù)，包括先進(jìn)的立體定向放射療法（stereotactic body radiation therapy, SBRT），雖然能夠?yàn)槟[瘤區(qū)域提供足夠的BED，但是對于部分GTV較大的患者難以實(shí)現(xiàn)GTV高劑量和OAR低劑量之間的平衡，而且呼吸動度可能導(dǎo)致脫靶漏照，降低治療效果。有研究認(rèn)為近距離放射治療目前已經(jīng)發(fā)展成為不可手術(shù)NSCLC的一種安全有效地治療方式[15,19]，然而這些研究只是根據(jù)治療后影像學(xué)評估，其真正病理完全緩解率（pathologic complete response rate, pCR）未知，而且患者放療后的放射性肺損傷，可能影響對局部復(fù)發(fā)檢測的影像學(xué)判斷。而將近距離放射治療作為可手術(shù)早期NSCLC患者的新輔助治療手段未見報道。本試驗(yàn)的目的不僅是評估SABT聯(lián)合手術(shù)切除后的臨床療效和毒性，而且可以通過手術(shù)標(biāo)本病理結(jié)果確定SABT后的pCR。我們通過小樣本量的隊列研究證明了SABT作為可手術(shù)NSCLC患者新輔助治療手段的安全性和可行性，并且通過影像學(xué)評估SABT的治療效果。

圖1 患者在SBAT新輔助治療前后肺部原發(fā)灶的影像學(xué)對比Figure1 Patterns of radiologic response to neoadjuvant therapy with SABT

SABT作為一種侵入性技術(shù)，需要將插植針經(jīng)皮植入肺部腫瘤，其最常見的并發(fā)癥是氣胸和出血。使用共面模板引導(dǎo)技術(shù)降低了對術(shù)者個人經(jīng)驗(yàn)的依賴，避免因反復(fù)調(diào)整插植針帶來的損害，而且使實(shí)際計劃與術(shù)前計劃保持一致，進(jìn)一步降低了SABT術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，保證其作為新輔助治療手段的安全性。近年來，反映腫瘤糖代謝活性的正電子發(fā)射斷層掃描（PET/CT）在臨床上應(yīng)用日漸廣泛。腫瘤的脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose, FDG）基線代謝水平被證實(shí)具有重要的預(yù)后價值，腫瘤的FDG高代謝反應(yīng)提示腫瘤自身生物學(xué)行為較活躍，往往預(yù)后較差[20-21]。集合了解剖和功能成像的FDG PET/CT能夠提供與腫瘤治療預(yù)后密切相關(guān)的重要信息，多項研究[22-23]表明其敏感度、特異性、準(zhǔn)確性高于單獨(dú)使用PET或CT以及其他影像學(xué)檢查；最重要的是它可以在腫瘤發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前，即可探測到腫瘤代謝活性的改變。因此，F(xiàn)DG PET/CT被越來越多地應(yīng)用于實(shí)體腫瘤治療效果的評估及預(yù)后的判定中[24]。既往多項研究證實(shí)DCECT的各種參數(shù)（尤其是TBF和TBV）能客觀反映活體腫瘤內(nèi)微血管密度分布和生成情況，從功能學(xué)角度反映腫瘤內(nèi)的這些生理變化和改變，對腫瘤的微血管生理情況和組織的代謝功能作出量化評價，為臨床上將DCECT掃描技術(shù)用于對肺癌患者治療后療效評估和預(yù)后預(yù)測提供理論基礎(chǔ)[25-26]。本研究中我們在治療前和SABT術(shù)后4～6周采集患者的檢查數(shù)據(jù)，并進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)患者腫瘤體積、SUVmax、腫瘤血容量（TBV）和血流量（TBF）均明顯下降。8例患者達(dá)到PR，3例患者達(dá)到MR，所有患者均未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的情況，在影像學(xué)判斷上說明了SABT的新輔助效果明顯。

本研究也存在很多局限性：樣本量較小，評估參數(shù)可能不夠充分，而且肺組織在SABT術(shù)后改變可能會影響觀察者對腫瘤SUVmax的判斷。雖然初步結(jié)果不足以推廣于臨床實(shí)踐，但它提供了SABT作為對可手術(shù)NSCLC患者新輔助治療安全性的早期評估，這些數(shù)據(jù)保證了繼續(xù)這項NSCLC綜合治療臨床試驗(yàn)的安全，也為正在設(shè)計或進(jìn)行類似研究的同仁提供參考。