男性乳腺癌的研究進(jìn)展

洪育蒲，王衛(wèi)星

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 普通外科，湖北 武漢 430060）

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是臨床少見的惡性腫瘤，占所有乳腺癌的比例不足1%，在男性癌癥中比例＜0.5%，但發(fā)病率呈緩慢升高趨勢[1-2]。由于缺乏前瞻性研究和指南，目前臨床上針對MBC的治療方案主要參照女性乳腺癌（female breast cancer，F(xiàn)BC）標(biāo)準(zhǔn)，以及基于小規(guī)模的回顧性研究及病例報(bào)告[3]。然而，考慮到不同性別的激素環(huán)境差異對療效的影響，來自FBC的治療方案用于治療MBC尚存較多爭議。現(xiàn)就MBC發(fā)病的危險(xiǎn)因素、組織病理特征與分子分型、預(yù)后因素、治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病的危險(xiǎn)因素

1.1 遺傳因素

既往文獻(xiàn)報(bào)道，約15%～20%的MBC患者有乳腺癌或者卵巢癌家族史，約10%有遺傳性基因突變傾向，其中BRCA2是與MBC相關(guān)性最明確的突變基因，BRCA2基因突變男性終生罹患MBC的風(fēng)險(xiǎn)為1%～6%[4-5]（也有報(bào)道[6]為5%～10%），而正常男性人群中風(fēng)險(xiǎn)約為0.1%。Ottini等[7]研究表明，約12.2%（46/382）的MBC患者存在BRCA2基因突變，其中有乳腺癌或者卵巢癌家族史的MBC患者中BRCA2基因突變的比例約22.8%（31/136）；de Juan等[8]研究表明，有乳腺癌或者卵巢癌家族史的MBC患者中約15.1%（47/312）存在BRCA2基因突變。而BRCA1基因突變在MBC患者中較為少見[4,7-9]。NCCN指南[10]推薦有乳腺癌或者卵巢癌家族遺傳史的男性檢測BRCA2突變基因，并建議有BRCA2基因突變的男性自35歲起定期做乳腺體檢。

此外，PALB2（partner and localizer of BRCA2）、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶2（CHEK2）基因突變也是發(fā)生MBC的危險(xiǎn)因素[4,11]。

1.2 激素水平

Klinefelter's綜合征（Klinefelter's syndrome，KS）是一種罕見的性染色體遺傳?。╔XY），表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不全，男性乳房發(fā)育，促性腺激素水平升高，體內(nèi)雌性激素水平失調(diào)，而且罹患MBC的風(fēng)險(xiǎn)較常人增加達(dá)50倍，3.0%～7.5%的MBC患者合并有KS綜合征[12]。此外，應(yīng)用雌激素療法、睪丸切除、隱睪、睪丸炎、肥胖及糖尿病等因素均可導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平升高，進(jìn)而增加罹患MBC的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。

1.3 其他因素

長期電離輻射、處于磁場環(huán)境、接觸三氯乙烯等有機(jī)溶劑的職業(yè)暴露[15-17]也是罹患MBC的危險(xiǎn)因素。

2 組織病理特征與分子分型

2.1 組織病理特征

MBC最常見的病理類型是浸潤性導(dǎo)管癌，其他類型包括浸潤性小葉癌，乳頭狀癌，黏液癌，髓樣癌等。Vermeulen等[18]研究結(jié)果顯示，1483例MBC患者中浸潤性導(dǎo)管癌約占86.6%，浸潤性小葉癌少見（1.4%），MBC組織學(xué)分級主要為Ⅱ級，所占比例約50.1%。國內(nèi)多項(xiàng)單中心研究報(bào)道，浸潤性導(dǎo)管癌在MBC中所占比例分別為93.1%（95/102）[19]，77.9%（53/68）[20]，77.1%（84/109）[21]，66.2%（51/77）[22]。

2.2 分子分型

當(dāng)前，臨床上將基因芯片技術(shù)和免疫組化相結(jié)合，根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及Ki-67的表達(dá)水平將乳腺癌分子分型分為4類[23]。Kornegoor等[24]針對130例MBC組織進(jìn)行免疫染色的研究表明，MBC分子分型中Luminal A型比例為75%，Luminal B型為21%，Basal-like型為3%，而未見HER-2過表達(dá)型。Nilsson等[25]對197例MBC組織的研究表明，Luminal A型占81%，Luminal B型占11%，Basallike型1%，同樣無HER-2過表達(dá)型。Ottini[7]針對189例MBC患者標(biāo)本的免疫染色結(jié)果分析表明，Luminal A型占67.7%，Luminal B型占26.5%，Basal-like型 3.7%，HER-2過表達(dá)型占2.1%。近來Piscuoglio等[26]的研究仍顯示以 Luminal A型和Luminal B型占了大多數(shù)。國內(nèi)單中心研究[21]報(bào)道，Luminal A型占53.2%，Luminal B型占16.5%，Basal-like型 7.3%，HER-2過表達(dá)型占1.8%。

以上結(jié)果提示，MBC的分子分型以 Luminal A型和Luminal B型為主，與FBC類似[27]。

3 預(yù)后因素

有關(guān)影響MBC預(yù)后因素的研究結(jié)論不盡相同。Wang等[22]通過多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析原發(fā)腫瘤分期（T），區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期（N），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期（M）及TNM分期對77例MBC患者總生存期（overall survival，OS）的影響，結(jié)果顯示發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Masci等[28]通過多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析腫瘤病理分級（Grade）、Ki67陽性比例、輔助化療對97例MBC患者5年OS的影響，結(jié)果顯示Grade III是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Abreu等[29]研究表明，MBC原發(fā)腫瘤＞20 mm、確診時(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和ER陰性是OS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Nilsson等[25]研究表明，原發(fā)腫瘤＞20 mm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ER陰性是MBC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Humphries等[30]通過多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析確診時(shí)患者年齡、原發(fā)腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病理學(xué)分級、雄激素受體（androgen receptor，AR）、叉頭盒蛋白A1（forkhead box protein A1，F(xiàn)OXA1）對446例MBC患者生存期的影響，結(jié)果顯示高齡（＞67歲）是MBC患者OS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而AR陰性是無病生存期（disease free survival，DFS）縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而非OS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，Wenhui等[19]對102例MBC的研究結(jié)果表明，AR陽性是OS和DFS縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4 治 療

4.1 手術(shù)治療

早期MBC主要采用手術(shù)治療，包括單純?nèi)榉壳谐g(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)和保乳手術(shù)等。當(dāng)前手術(shù)治療仍以乳房切除術(shù)為主，保乳手術(shù)占比不足20%，但保乳手術(shù)的應(yīng)用越來越多[31-33]。Zaenger等[34]通過SEER數(shù)據(jù)庫研究比較保乳手術(shù)和改良根治術(shù)治療1777例早期MBC（T1/T2，N0，M0）的效果，結(jié)果表明，兩種術(shù)式在5年癌癥相關(guān)生存率上并無顯著差異，但仍需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)其結(jié)論。此外，F(xiàn)ogh等[35]研究表明，保乳手術(shù)在外觀、功能保留和心理影響方面優(yōu)于乳房切除術(shù)。

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）對臨床上腋窩淋巴結(jié)陰性的MBC同樣有必要。多項(xiàng)研究認(rèn)為，通過SLNB評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，可以降低不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃率，避免相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥[36-37]。

4.2 輔助治療

包括放療、化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療的輔助治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。另外，有關(guān)新輔助治療在MBC的前瞻性研究尚未見報(bào)道，僅有個(gè)別的病例報(bào)告和回顧性研究[38-39]。為縮小原發(fā)病灶達(dá)到陰性切緣，或者擬行保乳手術(shù)，或者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者為達(dá)降期的目的，以縮小手術(shù)范圍而減少術(shù)后并發(fā)癥的MBC患者，可以考慮新輔助治療[40]。

4.2.1 放療MBC術(shù)后放療指征包括保乳手術(shù)，改良根治術(shù)后腋窩淋巴結(jié)受累數(shù)目≥4個(gè)，合并有內(nèi)乳，鎖骨上及鎖骨下淋巴結(jié)，腫瘤波及胸壁、皮膚，脈管侵犯，切緣陽性以及炎性乳癌等[40]。放療不僅可以減少局部復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率，還可以提高患者總生存率。Abrams等[41]通過SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行病例對照研究，在控制ER表達(dá)、原發(fā)腫瘤分期、腋窩淋巴結(jié)分期、種族、組織病理學(xué)分級及年齡等因素的影響后，比較是否接受乳癌改良根治術(shù)后放療（PMRT）對630例MBC患者5年OS的影響，結(jié)果顯示，接受PMRT的MBC的5年OS明顯增加（83%vs.54%，P＜0.001）。

4.2.2 化療對于腋窩淋巴結(jié)受累、腫瘤較大難以手術(shù)切除的MBC患者，新輔助化療可能有助于提高手術(shù)機(jī)會，縮小手術(shù)范圍。對于ER陰性及內(nèi)分泌治療耐藥的進(jìn)展期MBC患者，應(yīng)用輔助化療可以提高生存期，緩解癥狀[42]。此外，輔助化療還可能使得有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的MBC患者獲益[43]。與FBC類似，MBC常用的化療方案有CMF（環(huán)磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶）、FAC（5-氟尿嘧啶+阿霉素+環(huán)磷酰胺）及蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)用等[44]。

4.2.3 內(nèi)分泌治療多項(xiàng)研究[25,31,45]表 明，MBC患者ER陽性率＞90%，PR陽性率＞60%。Venigalla等[46]研究表明，接受內(nèi)分泌治療的MBC患者與沒有接受內(nèi)分泌治療者相比具有明顯的OS優(yōu)勢，說明輔助內(nèi)分泌治療能使MBC患者獲益。Eggemann等[47]研究表明，在257例ER陽性的接受手術(shù)的TNM 1期到TNM 4期的浸潤性導(dǎo)管癌患者中，術(shù)后應(yīng)用他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療的MBC患者總生存期優(yōu)于應(yīng)用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）者。該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)匹配分析研究比較了TAM和AIs在FBC和MBC中療效的差異，結(jié)果顯示，TAM治療在FBC和MBC兩者的5年OS無明顯差異，相反地，AIs治療MBC的5年OS較FBC明顯降低[48]。這可能與男性體內(nèi)雌激素的來源有關(guān)，男性血循環(huán)的雌激素有80%來自外周雄激素的芳香化轉(zhuǎn)化，還有20%直接由睪丸分泌；芳香化酶抑制劑可減少雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，雌激素水平的降低可負(fù)反饋刺激下丘腦-垂體-性腺軸而導(dǎo)致睪丸分泌的睪酮和雌激素增加[49]。而鑒于MBC的AR陽性率較高，雄激素水平升高也可能導(dǎo)致預(yù)后不佳。此外，Wenhui等[19]報(bào)道，AR陰性的MBC患者比AR陽性者使用TAM后有更好的臨床獲益。因此，并不推薦AIs單獨(dú)用于MBC的內(nèi)分泌治療，如有必要，建議與促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）聯(lián)用，但兩者聯(lián)用后增加了不良反應(yīng)而降低患者依從性，而且仍需更多研究證實(shí)其有效性。TAM是MBC內(nèi)分泌治療的一線治療藥物，但是更合理的治療周期及治療劑量仍需要高質(zhì)量的臨床研究確定。

4.2.4 靶向治療由于HER-2在MBC中陽性率很低，而且目前HER-2過表達(dá)的MBC患者接受曲妥珠單抗治療僅見于個(gè)案報(bào)道[50]，療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 總結(jié)與展望

男性乳腺癌臨床上較為少見，患者一般預(yù)后較差，需要引起足夠的重視。當(dāng)前，早期手術(shù)是MBC的基本治療方法，保乳手術(shù)與乳房重建的需求越來越多，而且已逐漸向微創(chuàng)方向發(fā)展。內(nèi)分泌治療對激素受體陽性患者有著重要作用，AR在MBC中普遍表達(dá)，近來逐漸成為MBC研究的熱點(diǎn)，有望成作為MBC治療的重要靶點(diǎn)[51-52]。影響MBC預(yù)后的因素眾多，而且MBC與FBC存在許多異同點(diǎn)，仍需要進(jìn)一步大樣本的高質(zhì)量臨床研究，以期更好地指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。