術(shù)后甲狀旁腺功能減退的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

趙沨，鄒媛遠(yuǎn)，馬小鵬，劉智，王培斌，陸琪，孔旭

（1.安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院/淮南市第一人民醫(yī)院 普通外科，安徽 淮南 232000；2.安徽醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)系，安徽 合肥 230002；3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，甲狀腺乳腺外科，安徽 合肥 230001）

術(shù)后甲狀旁腺功能減退（postsurgical hypoparathyroidism，HypoPT）主要發(fā)生于甲狀腺全切術(shù)后或甲狀旁腺切除術(shù)后。由于甲狀旁腺與甲狀腺關(guān)系緊密，術(shù)中容易被損傷或誤切除，或其營養(yǎng)血管被損傷而引起甲狀旁腺激素（PTH）分泌減少，最終導(dǎo)致低鈣血癥。臨床癥狀常表現(xiàn)為感覺異常、肌肉痙攣或手足抽搐，少數(shù)癥狀嚴(yán)重者可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、氣管痙攣、喉痙攣及心律失常。HypoPT的發(fā)病時(shí)間往往在術(shù)后1 d至數(shù)天內(nèi)，若癥狀持續(xù)時(shí)間6個(gè)月以上，則被認(rèn)為是永久性HypoPT。術(shù)中PTH降低或從手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺是發(fā)生HypoPT的危險(xiǎn)因素。目前該病的主要的預(yù)防手段是術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺，主要治療方式仍然是補(bǔ)充維生素D類似物及鈣劑。現(xiàn)本文將對HypoPT的發(fā)病情況、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)及治療方式等方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

手術(shù)方式及手術(shù)操作與技術(shù)的不同，均會(huì)對HypoPT的發(fā)生率造成較大影響。趙旭等[1]于2012年發(fā)表的一項(xiàng)納入1975例甲狀腺手術(shù)患者的回顧性研究中，HypoPT的總發(fā)病率為13.87%，不同手術(shù)方式引起低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)不同，從1.34%～85.7%不等，手術(shù)范圍越大，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大。程若川等[2]在一項(xiàng)以2582例甲狀腺手術(shù)患者為研究對象的研究中發(fā)現(xiàn)，短暫性HypoPT的發(fā)病率為1.92%，其中僅0.04%發(fā)展為永久性HypoPT。褚永權(quán)等[3]發(fā)現(xiàn)全甲狀腺切除術(shù)后HypoPT的發(fā)生率為64.1%，大多數(shù)患者在6個(gè)月內(nèi)甲狀旁腺功能恢復(fù)正常?？傊诓煌瑫r(shí)間段、不同中心HypoPT的發(fā)病率不同，但總體正隨著手術(shù)技術(shù)的提升而下降。通常情況下，HypoPT在術(shù)后1 d至數(shù)天內(nèi)發(fā)生，可伴或不伴有相應(yīng)臨床癥狀。

2 病理生理

正常人甲狀旁腺數(shù)量及位置并不恒定，文獻(xiàn)報(bào)道可有1～8個(gè)不等，但大多數(shù)人僅有上、下2對（4個(gè)），但是甲狀旁腺體積較小、位置變異較大，且與甲狀腺關(guān)系緊密而較難辨認(rèn)，因此在甲狀腺術(shù)中容易被損傷或誤切除。

3 危險(xiǎn)因素

HypoPT的發(fā)生與多種因素相關(guān)。對術(shù)前及術(shù)后第1、3天，第1、3、6個(gè)月血鈣水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，將有助于判斷是否發(fā)生HypoPT及是否會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀[4]。也有學(xué)者[5]認(rèn)為，術(shù)后第1天甲狀旁腺功能水平低下是發(fā)生HypoPT的危險(xiǎn)因素。另外，吳卓宇等[6]研究中提出術(shù)中、術(shù)后血中PTH水平可以作為是否發(fā)生HypoPT的預(yù)測因素。據(jù)Lang等[7-8]報(bào)道，術(shù)中自甲狀腺組織切除至縫合皮膚后的10 min內(nèi)，血中PTH水平即能預(yù)測是否會(huì)發(fā)生術(shù)后短暫性低鈣血癥。此外，全婷婷等[9]提出術(shù)后低鎂血癥也與術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生相關(guān)。

甲狀腺手術(shù)的手術(shù)方式及手術(shù)技術(shù)，對HypoPT導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生也有較大影響[10]。在進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)時(shí)，采用傳統(tǒng)全切術(shù)，即術(shù)中未對甲狀旁腺進(jìn)行識別及原位保護(hù)時(shí)，損傷或誤切甲狀旁腺的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，從而使術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率升高[11-12]。故而對甲狀旁腺位置、精細(xì)解剖和血供來源等熟練掌握對外科醫(yī)生而言尤為重要。據(jù)文獻(xiàn)[13]報(bào)道，約80%的甲狀旁腺位置較為固定，上對甲狀旁腺較下對旁腺恒定，上旁腺一般位于甲狀腺側(cè)葉中間部分，與喉返神經(jīng)和氣管位置緊密；下對旁腺位置具有較大的不確定性，可位于甲狀腺下后方、外側(cè)、實(shí)質(zhì)內(nèi)、甚至異位于胸腺。程若川等[14]對259例患者行甲狀腺手術(shù)發(fā)現(xiàn)示甲狀旁腺血供來源與其位置有密切關(guān)系。甲狀腺下動(dòng)脈的上行支由甲狀腺下動(dòng)脈分出后順氣管旁溝與喉返神經(jīng)并行向上與甲狀腺上動(dòng)脈分支吻合，沿途發(fā)出許多分支穿入甲狀腺實(shí)質(zhì)，同時(shí)滋養(yǎng)了甲狀旁腺及其他組織，同時(shí)伴行的還有甲狀腺上、下靜脈的吻合支，稱之為“甲狀腺后動(dòng)靜脈”?？拷鼩夤苁彻軠系募谞钆韵倨鋭?dòng)脈多由甲狀腺后動(dòng)脈發(fā)出。遠(yuǎn)離甲狀腺上、下動(dòng)脈的甲狀旁腺多由甲狀腺表面的血管分支供血。有學(xué)者[13]提出，因上對旁腺位置相對固定，通常在術(shù)中應(yīng)首先處理甲狀腺上極，當(dāng)分離至甲狀腺側(cè)葉的后緣中點(diǎn)后，繼續(xù)向上分離時(shí)應(yīng)注意重點(diǎn)辨認(rèn)甲狀旁腺的存在。因下級旁腺的易變異，因此在處理下級旁腺時(shí)，采取真被膜剝脫法，盡可能不結(jié)扎甲狀腺下動(dòng)脈主干，保留下級旁腺的血供。孟利偉等[15]提出改進(jìn)甲狀腺上極游離的程序?qū)ΡＷo(hù)上一對甲狀旁腺有重要意義。有學(xué)者[13]建議順序?yàn)椋簩ふ医Y(jié)扎上極血管前支，游離甲狀腺上極，確定上極旁腺位置及血供完整后，結(jié)扎切斷甲狀腺上極血管后支。朱精強(qiáng)教授[16]首次提出了甲狀旁腺分型，用于評估甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺原位保留的難易程度。研究發(fā)現(xiàn)在切除的甲狀腺表面應(yīng)仔細(xì)檢查是否有A1、A2型甲狀旁腺，A3型甲狀旁腺在甲狀腺組織內(nèi)，無法肉眼發(fā)現(xiàn)及原位保留。B1型甲狀旁腺與甲狀腺有間隙，更易原位保留。下位B2型甲狀旁腺位于胸腺內(nèi)，B3型甲狀旁腺由縱隔或胸腺血管供血，術(shù)中不易損傷其血供，易原位保留。除外科醫(yī)生肉眼識別甲狀旁腺外，示蹤技術(shù)在甲狀腺手術(shù)中應(yīng)用逐漸發(fā)展。南潤玲等[17-18]在探討淋巴示蹤劑對術(shù)中淋巴結(jié)清掃及保護(hù)甲狀旁腺的意義時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過負(fù)顯影作用，有利于減少甲狀旁腺損傷風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者使用激光多普勒血流儀在術(shù)中對甲狀旁腺及其血管進(jìn)行功能性研究,或術(shù)中使用亞甲藍(lán)染色，染色前后分別用接觸式內(nèi)鏡觀察。用氨基乙酰丙酸使甲狀旁腺被光敏化后再進(jìn)行腔鏡下微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)，在術(shù)中經(jīng)D-LIGH T照射顯示甲狀旁腺。在甲狀腺惡性腫瘤行手術(shù)治療時(shí)若進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，則易使下一對甲狀旁腺被誤認(rèn)為中央?yún)^(qū)淋巴組織而被切除，從而導(dǎo)致HypoPT及術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生[19]。甲狀腺結(jié)節(jié)的大小也是引起低鈣血癥發(fā)生的重要因素，鄭建偉等[20]研究中認(rèn)為，腫瘤大小超過1.5 cm是發(fā)生術(shù)后低鈣血癥的危險(xiǎn)因素。而在秦安等[21]開展的一項(xiàng)納入245例甲狀腺乳頭狀癌cN0期患者的臨床研究中，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后的暫時(shí)性HypoPT發(fā)生率為38.0%，永久性HypoPT的發(fā)生率為1.2%。此外，腫瘤的性質(zhì)、手術(shù)進(jìn)路方式及腫塊是否位于后背膜等都是HypoPT發(fā)病的影響因素。術(shù)中甲狀旁腺腺體受損或血供受損是術(shù)后低鈣血癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。王丹鳳等[22]在研究中也指出，術(shù)者的手術(shù)技術(shù)與HypoPT的發(fā)生相關(guān)，術(shù)中操作不當(dāng)將引起甲狀旁腺腺體損傷或其血供受損，從而影響PTH分泌；而術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足將會(huì)使甲狀旁腺誤切除率增加。除了受手術(shù)范圍的影響，由于二次手術(shù)患者術(shù)區(qū)粘連嚴(yán)重，甲狀旁腺原有的解剖位置可能已發(fā)生變化，因此既往有手術(shù)史的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增大，術(shù)后低鈣血癥的發(fā)病率較初次手術(shù)者增高。而隨著未來機(jī)器人外科手術(shù)的發(fā)展，相信術(shù)中損傷甲狀旁腺的風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步降低[23]。

有學(xué)者[24]報(bào)道，術(shù)前伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的患者更易發(fā)生HypoPT，這可能與患者本身術(shù)前骨轉(zhuǎn)換活性高及甲亢手術(shù)難度大相關(guān)。此外，胡煬琳等[25]報(bào)道了甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，由于術(shù)后去除了高骨轉(zhuǎn)換的刺激，而發(fā)生低鈣血癥，被稱為骨饑餓綜合征（bone hunger syndrome，BHS）。

關(guān)于年齡、性別對發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響目前尚存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為年齡＜45歲、女性患者更易發(fā)生術(shù)后低鈣血癥[26]；但夏曉天等[27]研究指出，年齡、性別與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。

4 臨床表現(xiàn)

HypoPT患者往往伴有不同程度的低鈣血癥癥狀，大多數(shù)表現(xiàn)為感覺異常、面部特別是口周麻木及四肢末端感覺異常是低鈣血癥的常見癥狀；肌肉痙攣或手足抽搐見于較嚴(yán)重的低鈣血癥；全婷婷、李春艷等[9,28]報(bào)道，也有少部分患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、氣管痙攣、喉痙攣及心律失常等嚴(yán)重癥狀。此外還可以表現(xiàn)為癲癇的局部或全身發(fā)作、假性腦腫瘤、視乳頭水腫、精神異常及器質(zhì)性腦綜合征等相關(guān)癥狀。在極少數(shù)HypoPT患者中，可出現(xiàn)白內(nèi)障、干性皮膚及脆性指甲等臨床表現(xiàn)[9,29]。

Youngwirth等[30]認(rèn)為在大多數(shù)情況下，HypoPT在術(shù)后幾天內(nèi)發(fā)生，癥狀可持續(xù)數(shù)周至1個(gè)月，而遲發(fā)性HypoPT較為罕見。大多數(shù)患者甲狀旁腺功能在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)，若在6個(gè)月內(nèi)癥狀尚不緩解則可認(rèn)為是永久性HypoPT[31]。

術(shù)后血中PTH水平及其動(dòng)態(tài)變化情況與甲狀旁腺功能恢復(fù)存在相關(guān)性[32]。在Ritter等[33]研究中指出：目前較為公認(rèn)的是，當(dāng)血中PTH水平高于10 pg/mL時(shí)，可考慮甲狀旁腺功能已經(jīng)恢復(fù)，患者無需每日補(bǔ)充鈣劑。當(dāng)術(shù)后血鈣水平低于2 mmol/L時(shí)，會(huì)出現(xiàn)低鈣血癥癥狀，典型表現(xiàn)為口周及四肢末端麻木[21]。

5 治療方式

HypoPT的治療原則是控制癥狀、減少并發(fā)癥。甲狀腺術(shù)中甲狀旁腺自體移植對預(yù)防HypoPT至關(guān)重要。術(shù)中誤切除的或嚴(yán)重缺血的甲狀旁腺，可移植在胸鎖乳突肌內(nèi)或前臂皮下組織內(nèi)，這對術(shù)后甲狀旁腺功能的恢復(fù)及降低術(shù)后永久性HypoPT風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[34]。

術(shù)后患者出現(xiàn)急性低鈣血癥癥狀時(shí)，應(yīng)該積極處理，補(bǔ)充鈣劑。在所有鈣劑中，葡萄糖酸鈣被認(rèn)為是對靜脈刺激最小的，因此是首選的靜脈鈣鹽。對于低鈣血癥的處理，通常是將10%葡萄糖酸鈣溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中進(jìn)行靜脈滴注，或10%氯化鈣靜推注射，使血鈣維持在2 mmol/L以上[35]。對于低鈣癥狀持續(xù)者，需要長時(shí)間補(bǔ)充鈣劑以維持血鈣濃度，從而控制低鈣血癥癥狀。在靜脈補(bǔ)鈣的同時(shí)，應(yīng)口服鈣劑及維生素D類似物[6]。值得注意的是，行靜脈補(bǔ)鈣患者應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)測，因靜脈補(bǔ)鈣可引起心律失常。

大多數(shù)慢性低鈣血癥患者不伴有或僅伴有輕度的臨床癥狀，對于這類患者可采用口服鈣鹽及維生素D或其代謝物，如：包括骨化三醇、1,25-二羥維生素D3及1α-羥維生。雖然補(bǔ)充維生素D代謝物或其類似物有助于HypoPT的治療，但這同時(shí)也可能引起高磷血癥，因?yàn)檫@些物質(zhì)同樣有助于腸道對磷酸鹽的吸收，因此應(yīng)推薦HypoPT患者注意低磷飲食。同樣，對于病程較長的患者需要注意定期監(jiān)測，否則有可能引起各種與血鈣濃度相關(guān)的其他并發(fā)癥[36-37]。

近年來，重組人PTH替代治療正逐漸被應(yīng)用于臨床實(shí)踐，重組人PTH已于2015年1月被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療難治性慢性HypoPT。Rubin等[38]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療方法相比，重組人PTH替代治療不僅可以維持HypoPT患者的血鈣濃度，而且可以減少患者對外源性補(bǔ)充維生素D和鈣劑的依賴。此外，Palermo等[39]報(bào)道，重組人PTH替代治療，可降低腎臟及其它軟組織鈣質(zhì)沉積的風(fēng)險(xiǎn)，且有利于改善患者的生活質(zhì)量。但是，重組人PTH是否能在臨床推廣使用，目前仍面臨一些問題，其中最主要的是：⑴使用者將面臨骨肉瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的風(fēng)險(xiǎn)；⑵該藥物只能注射使用且價(jià)格極其昂貴，很難在短時(shí)間內(nèi)被我國患者接受[40]。

此外，近年來有學(xué)者對“甲狀旁腺細(xì)胞移植”、“甲狀旁腺微囊化移植”在HypoPT治療方面進(jìn)行了臨床研究，取得了一定的效果，并予以了文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)；查閱近幾年文獻(xiàn)，關(guān)于“干細(xì)胞誘導(dǎo)分化治療及基因治療”在HypoPT治療方面的應(yīng)用也有學(xué)者正在不斷探索中；但以上相關(guān)內(nèi)容的報(bào)道均較少，且部分尚處于基礎(chǔ)研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其目前對臨床應(yīng)用的價(jià)值有限。

6 總 結(jié)

總之，隨著外科手術(shù)水平的發(fā)展，術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺的意識及原位保留甲狀旁腺的技術(shù)正不斷提高，HypoPT的發(fā)病率已大大降低。另一方面，越來越多先進(jìn)的治療方法正在不斷被發(fā)現(xiàn)，雖然目前臨床應(yīng)用有限，但是相信在多學(xué)科的相互配合下、在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的協(xié)作下，對于HypoPT的預(yù)防及治療將不斷有新的認(rèn)識。