下肢動脈鈣化研究進展及其對下肢動脈硬化閉塞癥介入治療的影響

閆 斌，暢智慧，劉兆玉

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004)

隨著我國社會人口老齡化進程加快，外周動脈疾病(peripheral arterial disease, PAD)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，且PAD與心血管疾病發(fā)病率和死亡率增高有關(guān)[2]。PAD中，下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis occlusion disorder, ASO)最為常見，在70歲以上人群中發(fā)病率達15%～20%，且男性患者多于女性[3]。血運重建是治療下肢ASO的主要思路。相對于傳統(tǒng)外科手術(shù)治療，血管腔內(nèi)介入治療具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、死亡率低等優(yōu)點，目前己成為臨床治療下肢ASO的首選方法，且對介入治療失敗者仍可改用開放手術(shù)進行治療[3-4]。血管鈣化是ASO的特征性表現(xiàn)[5]，影響下肢ASO患者血管腔內(nèi)介入治療的預后，血管鈣化越嚴重，截肢及全因死亡率越高[6]。正確認識并積極干預血管鈣化對ASO的治療具有重要意義。本文對下肢動脈鈣化的分類、危險因素、發(fā)生機制等方面的研究進展及血管鈣化對下肢ASO介入治療的影響進行綜述。

1 下肢動脈鈣化的分類

血管鈣化按其發(fā)生部位主要分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化，形成機制不盡相同，但可在機體中同時存在，甚至在同一動脈位置上同時存在[7]。血管內(nèi)膜鈣化相對更為常見，與脂質(zhì)沉積和炎性因子刺激等有關(guān)，常見于大動脈，如主動脈、頸動脈，多局限于動脈粥樣硬化斑塊中[7-9]。血管中膜鈣化也稱M?nckeberg鈣化，沿內(nèi)彈性膜發(fā)生于平滑肌細胞周圍，為血管壁中膜內(nèi)的血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)向成骨樣細胞分化的結(jié)果[10]，常見于四肢中小動脈(如股動脈、腘動脈)[11]，是下肢ASO中血管鈣化的主要原因[12]。

依據(jù)鈣化灶直徑，血管鈣化可分為微鈣化(或稱為點狀鈣化，直徑≤2 mm)與大鈣化(直徑>2 mm)。微鈣化一般發(fā)生于內(nèi)膜動脈粥樣硬化斑塊中，可增加斑塊破裂的風險；大鈣化則更常見于動脈中膜，常導致血管腔狹窄[13-14]。

2 下肢動脈鈣化的相關(guān)危險因素

下肢ASO的主要病因為動脈粥樣硬化，年齡增長是血管發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變的獨立危險因素。隨著年齡增長，血管舒縮次數(shù)不斷增加，血管壁中的鈣、脂質(zhì)及膠原成分增多，平滑肌及彈力蛋白減少，最終導致血管壁出現(xiàn)鈣化[15]。血管鈣化的危險因素還包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、慢性腎功能不全等[3,16]。此外，氧化應(yīng)激等在內(nèi)的炎癥刺激及包括高鈣血癥、高磷血癥在內(nèi)的礦物質(zhì)代謝異常也為血管鈣化的危險因素[16]。Huang等[6]回顧性分析82例有癥狀的PAD患者的下肢動脈鈣化情況，結(jié)果顯示年齡、糖尿病和高脂血癥為下肢血管鈣化的獨立危險因素。Ohtake等[17]報道，炎癥與冠狀動脈鈣化的發(fā)生及進展有關(guān)，以C反應(yīng)蛋白為代表的炎癥因子為下肢動脈鈣化的獨立危險因素[18]。

3 下肢動脈鈣化的發(fā)生機制

血管鈣化是一個活躍且復雜的過程，既往認為引發(fā)血管鈣化可能的病理生理學機制主要為血清鈣和磷水平升高，加之機體對鈣化過程抑制不足，從而發(fā)生鈣鹽沉積，最終導致鈣化形成[19]；而目前普遍認為血管鈣化的形成類似于骨形成中所發(fā)生的主動調(diào)控過程，是巨噬細胞和VSMCs向成骨細胞分化的細胞內(nèi)分子進程[20]。VSMCs通過向成骨細胞分化并產(chǎn)生基質(zhì)囊泡,致使血管壁中磷酸鈣沉積，在介導血管鈣化中具有不可或缺的作用[21]。血清中鈣和磷水平改變或局部產(chǎn)生的炎癥刺激、內(nèi)源性VSMCs鈣化抑制劑(如基質(zhì)Gla蛋白，焦磷酸鹽和誘導型骨橋蛋白抑制劑)和循環(huán)抑制劑(如胎球蛋白A)丟失均可促進血管壁中VSMCs向成骨細胞分化[22]。

4 檢測及定量評價

常規(guī)X線、CT檢查均可用于下肢血管鈣化的檢測，但對微鈣化的檢測較為困難。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在微鈣化可增加斑塊不穩(wěn)定性，使其更易破裂[8,23]，故早期檢測血管壁微鈣化對及早診斷下肢ASO并合理進行臨床干預具有重要意義。利用血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound, IVUS)及光學相干CT(optical coherence tomography, OCT)可較好地檢測出微鈣化，但IVUS屬有創(chuàng)性檢查，OCT檢查受限于其可穿透深度，臨床應(yīng)用均受到一定影響[23]。采用18F-NaF作為示蹤劑的PET/CT檢查是檢測血管微鈣化較為理想的手段[24-25]。較大且穩(wěn)定的鈣化在PET/CT圖像中不顯示18F-NaF吸收，而生物礦化活躍的微鈣化則顯示18F-NaF吸收，有利于對微鈣化的檢測[13,25]。相對于完善的冠狀動脈血管鈣化評分體系，目前尚無規(guī)范、統(tǒng)一的外周動脈鈣化評分系統(tǒng)。Agatston等[26]1990年提出的方法被廣泛應(yīng)用并進一步改良，Mary等[27]基于此將3 mm層厚各層圖像中CT值>130 HU的鈣化灶面積與其密度分數(shù)的加權(quán)作為鈣化評分。此外，臨床對ASO常采用血管腔內(nèi)治療，可在介入治療的同時評估血管鈣化情況，Rocha-Singh等[20]提出基于DSA的外周動脈鈣化評分系統(tǒng)，用以分析鈣化類型、評估血管鈣化程度。

5 血管鈣化對介入治療的影響

下肢ASO患者存在血管鈣化、尤其是股動脈以下水平血管鈣化，可對血管腔內(nèi)介入治療的療效產(chǎn)生重大影響[20]。嚴重血管鈣化可能導致血管介入治療裝置損壞，且明顯增加治療中發(fā)生不良事件(如夾層、血管穿孔、動脈栓塞等)的風險，甚至導致治療失敗。

在對有癥狀的下肢ASO患者進行血管腔內(nèi)介入治療過程中，約50%涉及對最常見于股淺動脈的慢性完全閉塞(chronic total occlusion, CTO)血管的處理[28]。處理CTO血管是腔內(nèi)介入治療嚴重下肢ASO的關(guān)鍵[29]。對完全閉塞段血管進行再通時，血管鈣化可能阻礙導絲通過真腔，使其進入內(nèi)膜下，且無法越過鈣化的內(nèi)膜或中膜返回血管真腔，導絲不得不在更遠端返回真腔，從而延長介入治療時間、增大并發(fā)癥風險[20]。

血管腔內(nèi)成形術(shù)通過擴張血管壁達到血運重建的目的，但血管鈣化可改變動脈壁形態(tài)，降低其順應(yīng)性，導致血管擴張不充分或產(chǎn)生回縮，增加成功開通閉塞血管的難度。應(yīng)用支架治療時，血管壁鈣化可造成動脈壁順應(yīng)性下降，導致支架膨脹不完全及貼壁不良。此外，釋放支架時對血管壁產(chǎn)生較大壓力，鈣化的存在使血管壁受力不均，也可導致支架膨脹不良、錯位并增大支架斷裂的風險[30]。血管鈣化還可使血流與血管壁之間的應(yīng)力發(fā)生改變，增大限流性夾層的發(fā)生風險。Bausback等[31]研究顯示，與完全膨脹相比，支架膨脹不良時管腔殘余狹窄常>30%。在藥物洗脫球囊治療方面，血管壁鈣化形成的機械屏障阻擋藥物向血管壁中滲透，且貼壁不良或局部屏障可同時影響藥物的滲透和分布。Tzafriri等[32]應(yīng)用離體動脈制作可控的藥物輸注模型，分析鈣化所產(chǎn)生的屏障對藥物滲透和分布的影響，并與采用斑塊旋切術(shù)處理的動脈進行對比，證實紫杉醇血管內(nèi)滲透和分布受內(nèi)膜鈣化斑塊的屏障限制，而以斑塊旋切術(shù)切除斑塊可解除此限制。

此外， 在ASO患者血管腔內(nèi)介入治療預后中，血管鈣化的發(fā)生與截肢及死亡有關(guān)。Huang等[6]發(fā)現(xiàn)有嚴重下肢動脈鈣化的ASO患者血管腔內(nèi)介入治療預后差，截肢率及死亡率均高，并提出應(yīng)增加血管鈣化作為PAD患者新的危險因素。

6 治療及預防措施

斑塊旋切術(shù)是切除鈣化斑塊組織的常用方法，在支架擴張血管前采用斑塊旋切術(shù)切除鈣化斑塊，可提高支架通暢率，并減低支架膨脹不良或斷裂的風險。在藥物洗脫球囊治療前切除鈣化斑塊，可增加血管壁的順應(yīng)性，減少血管回縮，避免鈣化對藥物滲透的影響，從而減低發(fā)生再狹窄的風險。Cioppa等[33]報道，采用藥物洗脫球囊治療前切除嚴重鈣化斑塊，術(shù)后1年血管通暢率可達90%。

目前尚無有效的能夠預防下肢動脈鈣化的直接手段，減緩其進展的方法多數(shù)基于對相關(guān)疾病進行治療，包括動脈粥樣硬化、高血壓、骨質(zhì)疏松癥及慢性腎病等[21]。

血清鈣、磷水平升高可促進血管鈣化的發(fā)生，日常飲食中控制鈣、磷攝入或使用磷酸鹽黏合劑可減少血管鈣化[34]。Lau等[35]對小鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)維生素D受體激動劑鈣三醇或帕立骨化醇均有助于減少主動脈鈣化。應(yīng)用擬鈣劑可通過抑制甲狀旁腺激素的分泌并降低血清鈣水平，從而減少血管鈣化[36]。雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞功能，減少骨吸收并降低骨質(zhì)疏松的水平，但其對血管鈣化的抑制作用尚無統(tǒng)一意見，且其腎毒性較大，對腎功能不全者應(yīng)慎用[21]。Mary等[27]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中，二甲雙胍的應(yīng)用與較低的膝下動脈鈣化評分獨立相關(guān)，推測二甲雙胍對血管鈣化具有抑制作用；盡管尚無多中心前瞻性研究證實，但這也為治療血管鈣化合并其他疾病提供了參考。

7 小結(jié)

血管鈣化是導致下肢ASO中不良事件發(fā)生及預后不良的高危因素，明確其形成機制并制定相應(yīng)的治療和預防措施對治療下肢ASO至關(guān)重要。目前尚缺乏完善的下肢動脈的相關(guān)影像學定量評價系統(tǒng)。制定統(tǒng)一的下肢動脈鈣化評分標準，并在不同介入治療或相關(guān)預防方案中對其療效及預后進行評價，是亟待解決的關(guān)鍵問題。