兒童直立不耐受與微觀營(yíng)養(yǎng)素和體質(zhì)指數(shù)相關(guān)性研究進(jìn)展

魏紅芳 董湘玉 肖 要

直立不耐受(OI)是一組以自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙為主的臨床綜合征[1]，通常指直立而發(fā)生的一系列癥狀，如暈厥、頭暈、頭痛、視物模糊、面色改變、心悸和惡心等，平臥后癥狀可以緩解。然而不是所有OI癥狀都發(fā)生于直立位[2]。OI主要包括血管迷走性暈厥(VVS)、體位性心動(dòng)過速綜合征(POTS)、直立性低血壓(OH)及直立性高血壓(OHT)4種臨床亞型?，F(xiàn)有研究表明，OI癥狀主要是由神經(jīng)體液調(diào)節(jié)障礙所致[3]，確切發(fā)病機(jī)制還未完全明了。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，女性的發(fā)病率高于男性，比例為4∶1，多在35歲以內(nèi)發(fā)生[4]，早期日本一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，OI在學(xué)齡兒童的發(fā)病率為11%～15%[5]。2009年日本青少年OI臨床指南中[6]指出，OI患兒占10～15歲門診就診兒童的8.5%。暈厥、頭暈等癥狀反復(fù)發(fā)作，影響患兒身心健康、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可致跌倒摔傷。近年來有關(guān)兒童OI的診療及機(jī)制研究一直是兒科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，兒童OI與部分營(yíng)養(yǎng)素缺乏關(guān)系密切，這與兒童生長(zhǎng)發(fā)育增快，營(yíng)養(yǎng)需求增加，而自身消化吸收功能尚不完善有關(guān)。本文現(xiàn)將近年來研究報(bào)道的與兒童OI相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)素、體質(zhì)指數(shù)作一綜述。

1 VitB12在OI發(fā)病機(jī)制中的作用及水平

1.1 VitB12與VVS的相關(guān)性 VVS病理生理機(jī)制尚不明確，通常由情緒或直立性壓力介導(dǎo)，因過度血管擴(kuò)張和心動(dòng)過緩引起[7]，交感神經(jīng)活性減弱、副交感神經(jīng)激活為定義。早期Wallin等[8]研究表明，VVS患者血管舒張是由于交感神經(jīng)張力減弱，有研究[9]證明，交感神經(jīng)控制的總外周阻力是VVS的主要機(jī)制。據(jù)推測(cè)，主要潛在機(jī)制是副交感神經(jīng)激活增加，或交感神經(jīng)活動(dòng)抑制，導(dǎo)致血管抑制反應(yīng)或心臟抑制反應(yīng)，或兩者混合反應(yīng)[10]。VVS最常見于兒童和青少年，而青少年中VitB12缺乏患病率相對(duì)較高，與青少年生長(zhǎng)速度增快對(duì)VitB12的需求量增加有關(guān)。早期Toru等[11]以運(yùn)動(dòng)學(xué)測(cè)試方法，發(fā)現(xiàn)VitB12缺乏可致交感神經(jīng)功能減退，表明VitB12是交感神經(jīng)節(jié)后纖維生理功能所必需的。甲基化反應(yīng)在髓鞘形成中至關(guān)重要，而VitB12參與S-腺苷-高半胱氨酸與S-腺苷-甲硫氨酸的甲基化反應(yīng)。VitB12是甲基丙二酰輔酶A(CoA)變位酶(髓鞘蛋白合成所必需)、酚妥拉明N-甲基轉(zhuǎn)移酶[去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)化為腎上腺素所必需]、兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(降解兒茶酚胺所必需)3種酶的輔助因子，因此VitB12缺乏可導(dǎo)致髓鞘化減少、神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、腎上腺素合成減少[12]。目前VitB12缺乏定義為血清VitB12濃度<300 pg·mL-1[13]。近期一項(xiàng)對(duì)160例VVS患兒研究發(fā)現(xiàn)，直立傾斜試驗(yàn)(HUTT)陽性的80例患兒VitB12缺乏患病率顯著高于HUTT陰性組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HUTT陽性組NE濃度高于HUTT陰性組，認(rèn)為過度交感神經(jīng)刺激是VVS的觸發(fā)因素[14]。Brignole等[15]報(bào)道VitB12引起的自主神經(jīng)功能障礙與糖尿病自主神經(jīng)病變引起的血流動(dòng)力學(xué)和自主神經(jīng)損害具有相似性。此外，VitB12缺乏可致兒茶酚胺降解減少[12]。1994年Sra等[16]研究發(fā)現(xiàn)，VVS患者HUTT結(jié)束時(shí)腎上腺素是平臥的5倍，而NE水平無明顯改變，推測(cè)兒茶酚胺水平過高可能是 VVS 發(fā)作的重要環(huán)節(jié)。NE主要由交感神經(jīng)元和腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌，是后者釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)[17]。NE功能變化可以通過多種途徑引起自主神經(jīng)功能不平衡[18-19]。腦內(nèi)NE合成和分泌增多導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，也可導(dǎo)致腦血管收縮，腦血流量降低，易發(fā)生暈厥[20]。Bundzikova-Osacka等[21]發(fā)現(xiàn)，位于腦干的孤束核A2神經(jīng)元興奮，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮和下丘腦垂體腎上腺軸激活，引起自主神經(jīng)平衡破壞。異常的自主神經(jīng)反射可導(dǎo)致交感神經(jīng)反應(yīng)不足、副交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，使心率、血壓下降，全腦灌注不足，引起暈厥[20,22,23]。血漿中的NE主要來自交感神經(jīng)末梢釋放,其水平可以代表體內(nèi)交感神經(jīng)張力的高低。胡兆霆等[24]研究表明，在VVS患者HUTT陽性時(shí)血漿NE水平較基礎(chǔ)水平略有升高，表明暈厥發(fā)生前交感神經(jīng)的反應(yīng)是不足的，可能與壓力反射敏感性減弱有關(guān)。

1.2 POTS患兒中的VitB12水平 POTS是指存在OI的癥 狀和HUTT中心率增加≥30·min-1或心率>120·min-1[25]。 已有研究[26]表明，POTS、慢性疲勞綜合征與暈厥具有相似的病理生理學(xué)特征，即壓力反射感受器敏感性受損和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，尤其是交感神經(jīng)紊亂?；谧灾魃窠?jīng)的測(cè)試與血漿NE水平，分為神經(jīng)性和超神經(jīng)性POTS[27]。Oner等[26]研究納入125例暈厥患者(其中POTS患者35例)和50名對(duì)照，結(jié)果顯示，POTS患兒VitB12水平低于未患有姿勢(shì)性心動(dòng)過速的兒童(P<0.001)，POTS患者中VitB12缺乏率為62.8%，盡管部分患者血清去甲腎上腺素水平升高，但是在下肢靜脈中發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素反應(yīng)不充分，這類似于VitB12缺乏的有關(guān)機(jī)制。Pektas等[14]研究也顯示同樣的結(jié)果。在慢性疲勞綜合征、POTS及暈厥患者應(yīng)篩查是否缺乏VitB12。所以理論上補(bǔ)充VitB12可以改善自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，有證據(jù)[28]表明，慢性疲勞綜合征可以給予VitB12治療，但是尚未有關(guān)于POTS患者給予補(bǔ)充VitB12治療后心率、血壓、心律變異性等方面的研究。對(duì)于POTS、VVS患者現(xiàn)有的治療多為補(bǔ)充水、鹽，甚至給予α1-腎上腺受體激動(dòng)劑如米多君、β-受體阻滯劑如美托洛爾，增加外周血管阻力和控制竇性心動(dòng)過速。Moore等[29]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)VitB12缺乏是老年齡組OH患者常見原因之一，可通過VitB12替代療法治療。研究表明VitB12是交感神經(jīng)節(jié)后纖維生理功能必需[11]。同時(shí)也有個(gè)案報(bào)道，VitB12缺乏導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變是發(fā)生OH的罕見原因之一[30]。然而關(guān)于OH、OHT患兒中VitB12水平及NE水平仍然未知。

2 低鐵儲(chǔ)存在兒童OI發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 低鐵儲(chǔ)存在VVS發(fā)病機(jī)制中的作用 鐵是合成血紅蛋白的主要原料，也是許多酶的重要成分(如細(xì)胞色素C、單胺氧化酶等)，鐵缺乏在兒童中非常常見。當(dāng)前研究報(bào)道的低鐵儲(chǔ)存在VVS發(fā)病機(jī)制中的作用有以下幾方面。①鐵缺乏導(dǎo)致單胺氧化酶活性降低，致使5-羥色胺(5-HT)、腎上腺素、NE等胺類物質(zhì)代謝受阻，已有動(dòng)物試驗(yàn)[31]證明，低鐵非貧血期大鼠腦內(nèi)5-HT含量高于對(duì)照組。腦內(nèi)5-HT含量增高，激活相應(yīng)受體抑制交感神經(jīng)活性，導(dǎo)致迷走神經(jīng)活性增加及外周血管阻力下降，發(fā)生心動(dòng)過緩及低血壓，致使暈厥及暈厥先兆癥狀發(fā)生。石琳等[32]采用酶聯(lián)免疫法對(duì)41例VVS患兒及36名健康兒童血漿及血小板中5-HT進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示VVS基礎(chǔ)狀態(tài)和HUTT陽性時(shí)血小板5-HT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明VVS暈厥或暈厥先兆發(fā)生時(shí)血小板5-HT明顯升高，提示中樞5-HT增高可能參與了VVS發(fā)病機(jī)制。同時(shí)VVS發(fā)生前后兒茶酚胺有明顯變化，Kikushima等[33]發(fā)現(xiàn)腎上腺素分泌增多可能會(huì)激活神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥(NMS)。②鐵缺乏導(dǎo)致一氧化氮合酶(NOS)活性增加，血管內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)增多，致使外周血管擴(kuò)張。況煒等[34]選擇雄性SD大鼠，采用血管環(huán)灌流裝置觀察鐵對(duì)其胸主動(dòng)脈環(huán)血管舒張功能的作用，結(jié)果顯示使用枸櫞酸鐵(FAC)處理組大鼠主動(dòng)脈環(huán)中NOS活性顯著低于正常大鼠主動(dòng)脈環(huán)，推測(cè)鐵可能通過抑制血管內(nèi)皮中NOS的活性, 減少NO的產(chǎn)生,而抑制ACh 所致的血管舒張作用。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，VVS與NO血管擴(kuò)張作用相關(guān)，石赟等[35]探討了NO和內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)與兒童VVS發(fā)病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VVS患兒出現(xiàn)HUTT陽性時(shí)，血漿 NO水平較平臥時(shí)顯著升高，癥狀好轉(zhuǎn)后血漿NO水平較試驗(yàn)前顯著降低，認(rèn)為NO高水平可能與eNOS基因G894T多態(tài)性表達(dá)有關(guān)。張清友等[36]應(yīng)用多普勒超聲測(cè)定VVS患兒肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)高于對(duì)照組，推測(cè)主要與VVS患兒在血流切應(yīng)力的作用下 NO的釋放量增加有關(guān)。國(guó)外學(xué)者Stewart等[37]記錄VVS患者及健康對(duì)照組在有或無NOS時(shí)下肢的負(fù)壓，得出年輕VVS患者的動(dòng)脈血管收縮受損，可通過抑制NOS活性來糾正。

2.2 低鐵儲(chǔ)存在POTS中的作用 Jarjour等[38]回顧性納入106例暈厥患者，在71例NMS患者中有57%發(fā)現(xiàn)低鐵儲(chǔ)存，鐵缺乏的患病率高于其他原因(先天性心臟病、心律失常、急性血容量不足和過度換氣等)引起的暈厥患者(P<0.001)，結(jié)論是低鐵儲(chǔ)存或血清鐵蛋白與NMS相關(guān)，是NMS潛在的病理生理因素，建議評(píng)估暈厥患者的全血細(xì)胞數(shù)、血清鐵蛋白、鐵及總鐵結(jié)合力。2013年Jarjour等[39]再次測(cè)定了POTS患者血清鐵和血紅蛋白值，結(jié)果顯示低鐵儲(chǔ)存、輕度貧血與POTS有關(guān)，是POTS潛在的病理生理學(xué)因素,認(rèn)為鐵缺乏導(dǎo)致POTS患病率增加有以下原因。①低鐵儲(chǔ)存導(dǎo)致紅細(xì)胞氧載能力下降；②NO介導(dǎo)的與缺鐵性貧血相關(guān)的功能紊亂可能是POTS中發(fā)生OI癥狀的原因之一；③貧血和低鐵蛋白可能通過減少循環(huán)中NO清除而導(dǎo)致OI；④鹽可抑制內(nèi)皮NO合酶，青少年P(guān)OTS患兒可能由于鹽攝入減少而增加了NO活性。Liao等[40]研究發(fā)現(xiàn)，POTS患者肱動(dòng)脈血管舒張功能高于對(duì)照組，血漿NO和NOS水平亦顯著高于對(duì)照組，表明血管內(nèi)皮功能紊亂在POTS中起重要作用。此外Jacob等[41]和Lambert等[42]都曾報(bào)道，患有POTS的患者直立時(shí)全身性血漿NE濃度更高，而NE尿排泄增加與鐵缺乏相關(guān)。鐵缺乏的下一階段就在紅細(xì)胞生成缺鐵期，心腦血管、肌肉的生理功能減低，貧血可能使外周血管阻力下降，在直立應(yīng)力期間代償性血管收縮減低，導(dǎo)致暈厥和低血壓。近來研究[43]顯示在OH和POTS、慢性疲勞綜合征的成人患者中RBC質(zhì)量下降，并對(duì)促RBC生成素治療有反應(yīng)，但尚未有兒童OH和POTS血細(xì)胞質(zhì)量等方面的報(bào)道。

3 VitB1缺乏可能是POTS病理生理學(xué)因素之一

據(jù)研究報(bào)道，約50%的POTS患者有小纖維神經(jīng)病變[44]。嚴(yán)重的VitB1缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)病變、共濟(jì)失調(diào)、心力衰竭等。輕度的VitB1缺乏可導(dǎo)致精神疲勞、感覺異常、心動(dòng)過速、肌痛等經(jīng)常被忽視的癥狀[45]。Blitshteyn等[46]關(guān)于POTS和VitB1缺乏的相關(guān)研究，回顧了65例POTS患者，其中有4例檢測(cè)出VitB1缺乏，予VitB1 3～12個(gè)月治療后，所有患者VitB1水平都在正常范圍內(nèi)。其中1例癥狀改善明顯，可以進(jìn)行正常的活動(dòng)及上學(xué)。研究結(jié)果表明硫胺素在自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能中起重要作用，可能是POTS病理生理學(xué)中的一個(gè)因素。但是此項(xiàng)研究?jī)H限于成人，尚未有兒童POTS與VitB1相關(guān)性的研究，亦沒有VVS、OH、OHT與VitB1間的相關(guān)性報(bào)道。

4 VitD缺乏可能是OI發(fā)病機(jī)制之一

VitD是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物已發(fā)現(xiàn)，VitD受體(VitDR)在30多種不同類型細(xì)胞中表達(dá)，包括肌肉、骨骼、胃腸、前列腺、腎臟、內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)等相關(guān)細(xì)胞。有研究表明學(xué)齡前期肥胖兒童的 VitD 不足時(shí)，心臟交感神經(jīng)張力及迷走神經(jīng)張力隨 VitD 水平降低而減弱，迷走神經(jīng)張力及活性降低越明顯，發(fā)生心血管事件及猝死的風(fēng)險(xiǎn)也越高[47]。肥胖患者VitD缺乏導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙的原因之一是VitD是體內(nèi)瘦素(LP)合成不可缺少的成分，而LP 可以激活交感神經(jīng)，使血液中NE增加。因此VitD缺乏導(dǎo)致 LP 水平降低、交感神經(jīng)活性減弱[48]。除此之外，中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布VitD依賴性的鈣調(diào)節(jié)蛋白[49]，它通過與VitD結(jié)合而實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及損傷的調(diào)控，因此，VitD缺乏可影響神經(jīng)遞質(zhì)合成、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和蛋白質(zhì)的表達(dá)[48]。VitD也是血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的內(nèi)源性抑制劑[50]，可通過激活VitDR介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子，抑制RAAS活性，使血清腎素、血管緊張素水平升高。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[51]VVS患兒在暈厥發(fā)作后血漿腎素水平顯著高于平臥休息位，在暈厥發(fā)作后10 min內(nèi)仍維持在較高水平，然而血漿醛固酮水平于暈厥發(fā)作時(shí)立即升高。Gajek等[52]評(píng)估了VVS患者短期和長(zhǎng)期傾斜訓(xùn)練對(duì)RAAS活性的影響，研究結(jié)果顯示，經(jīng)過短期傾斜訓(xùn)練后，其HUTT中腎素和醛固酮濃度與首次HUTT相比無顯著差異；長(zhǎng)期傾斜訓(xùn)練后，其HUTT 10 min后醛固酮濃度顯著低于首次，表明長(zhǎng)期傾斜訓(xùn)練可降低RAAS活性。國(guó)內(nèi)學(xué)者吳妤[53]研究發(fā)現(xiàn)HUTT結(jié)束后腎素、血管緊張素均高于基礎(chǔ)水平，而醛固酮水平較基礎(chǔ)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年孫小煥等[54]納入了19例7～14歲OHT患兒，測(cè)定了25-羥VitD[25-(OH)D]水平，結(jié)果顯示OHT組患兒25-(OH)D水平顯著低于健康對(duì)照組，表明25-(OH)D水平降低可能是學(xué)齡期兒童OHT發(fā)病機(jī)制之一。也有在OH反應(yīng)激素方面的變化包括腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)增加，增加血容量，以及如抗利尿激素、腎上腺素等活性神經(jīng)胺[55]。有學(xué)者[56]研究了營(yíng)養(yǎng)因素包括鐵狀態(tài)、VitD水平與慢性疾病的相關(guān)性，評(píng)估的206例患者中有130例(69%) POTS，17例(13%)患者表現(xiàn)OH。研究結(jié)果顯示POTS患者中VitD缺乏癥的患病率為30%，而無POTS的患者缺乏率為10%，POTS與VitD缺乏間存在顯著的相關(guān)性，至于VitD缺乏是否為OI的致病因素，還是患者慢性疲勞綜合征和OI患者的戶外活動(dòng)減少等因素的結(jié)果，仍然不明。

5 體重指數(shù)與OI相關(guān)性

橫斷面研究[57]發(fā)現(xiàn)，BMI越低，越容易發(fā)生腦缺血，同時(shí)伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的下調(diào)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的上調(diào)，可能更易引起OI癥狀。Christou等[57]研究發(fā)現(xiàn)BMI與HUTT期間的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和平均血壓(MBP)呈正相關(guān)，在BMI降低的個(gè)體中HUTT期間MBP降低可能使其在直立時(shí)易進(jìn)入非心臟性暈厥。也有研究發(fā)現(xiàn)[58]，有VVS病史的個(gè)體BMI低于情景性暈厥個(gè)體。此外，較低的BMI似乎是POTS的特征[59]。肥胖患者下肢肌肉交感神經(jīng)活動(dòng) (MSNA)激活，表明中央交感神經(jīng)控制增加[60]。事實(shí)上，在肥胖患者中血漿NE水平升高[61]。因此，肥胖患者中央交感神經(jīng)調(diào)節(jié)增加，導(dǎo)致下肢肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，外周阻力增加，可能是增加直立耐受性的潛在機(jī)制之一。已有研究證實(shí)[62]肥胖癥患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的不平衡，單純性肥胖患者HUTT陽性反應(yīng)發(fā)生較多。2013年一項(xiàng)研究[63]發(fā)現(xiàn)低BMI患兒HUTT陽性反應(yīng)是正常BMI兒童的3.9倍，推測(cè)低BMI患兒自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的心血管反應(yīng)敏感性可能是暈厥發(fā)作的附加因素之一。學(xué)齡期兒童以及青少年肥胖往往是攝入過多的碳水化合物及脂肪食物，同時(shí)也增加了營(yíng)養(yǎng)素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，1988至1994年美國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)缺鐵的患病率隨著BMI的增加而增加[64]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥胖兒童VitB12濃度明顯低于正常兒童，建議在肥胖兒童中應(yīng)評(píng)估VitB12及其他微量營(yíng)養(yǎng)素的攝入[65]。部分營(yíng)養(yǎng)素缺乏可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能改變，增加OI癥狀發(fā)生。然而過低BMI可致營(yíng)養(yǎng)性神經(jīng)病，這些營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的神經(jīng)疾病可能會(huì)導(dǎo)致患者的立位反應(yīng)改變，更易發(fā)生OI，盡管相關(guān)問題還沒有被研究過[57]。目前關(guān)于體重狀態(tài)對(duì)OI的影響，直立性反應(yīng)和BMI之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果[66,67]。

6 展望

OI和慢性疲勞綜合征在青少年中很常見，通?？赡芘c營(yíng)養(yǎng)素的攝入不足或需要量增加相關(guān)，具體的相關(guān)聯(lián)系及致病原因需要進(jìn)一步的研究及評(píng)估。目前研究發(fā)現(xiàn)鐵缺乏、VitB12、VitB1及VitD的缺乏影響自主神經(jīng)功能、血管內(nèi)皮功能及體液調(diào)節(jié)，可致暈厥及暈厥先兆的發(fā)生，有必要進(jìn)一步評(píng)估OI患兒營(yíng)養(yǎng)狀況，探討營(yíng)養(yǎng)狀況與暈厥反復(fù)發(fā)作的關(guān)聯(lián)性，為預(yù)防兒童OI及治療提供依據(jù)。其次關(guān)于其他營(yíng)養(yǎng)素如蛋白質(zhì)、脂類、糖類、水和無機(jī)鹽(礦物質(zhì))、膳食纖維(纖維素)等是否與兒童OI存在相關(guān)性仍需探索。