多中心大于胎齡兒新生兒期死亡原因及風(fēng)險的病例對照研究

中國新生兒死亡原因及相關(guān)因素多中心調(diào)查協(xié)作組

新生兒根據(jù)胎齡和體重，可分為小于胎齡兒(SGA)、適于胎齡兒(AGA)和大于胎齡兒(LGA)[1]。研究顯示SGA新生兒病死率、疾病患病率顯著高于AGA[2-4]。LGA尤其是巨大兒(出生體重>4 000 g)，母親多患妊娠期糖尿病[5]，可導(dǎo)致新生兒低血糖、產(chǎn)傷情況發(fā)生等，但是否增加新生兒病死率？在不伴有母親妊娠期疾病(妊娠期糖尿病和高血壓)的LGA和AGA足月兒中比較窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、機(jī)械通氣、Ⅲ-Ⅳ級顱內(nèi)出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥、驚厥、腦室周圍軟化、死產(chǎn)和新生兒死亡的聯(lián)合風(fēng)險在LGA中顯著增加(LGA 15%vsAGA 10%，矯正OR： 1.58；95%CI: 1.46～1.70)；單獨(dú)分析死產(chǎn)及新生兒死亡風(fēng)險，LGA和AGA則差異無統(tǒng)計學(xué)意義。[6]但對于伴有妊娠期母親疾病的新生兒結(jié)論不明，此外，該研究也未對LGA死亡具體原因進(jìn)行分析。本文通過多中心回顧性收集臨床數(shù)據(jù)，將LGA與AGA比較，了解LGA的主要死亡原因并評估LGA死亡風(fēng)險。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 病例對照研究。以《中國新生兒死亡原因多中心調(diào)查》數(shù)據(jù)庫中的LGA為病例組，分別以全部AGA和配對AGA(1∶1)為對照組，比較LGA和AGA新生兒期死亡原因。并通過整體人群中LGA和AGA活產(chǎn)嬰兒比例，估計全部LGA死亡風(fēng)險。

1.2 多中心數(shù)據(jù)來源 由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)衛(wèi)健委新生兒重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建立的《中國新生兒死亡原因多中心調(diào)查》數(shù)據(jù)庫，包括全國39家三級醫(yī)院新生兒科，按要求上報胎齡≥24周的所有死亡病例至數(shù)據(jù)庫，包括基本信息、家庭情況、受孕及孕產(chǎn)情況、母親孕期及胎兒患病、分娩情況、出生時情況及產(chǎn)房復(fù)蘇處理、重要檢查結(jié)果、主要治療、死亡時間和地點(diǎn)、死亡原因、尸檢結(jié)果和最后診斷等12個模塊(66項(xiàng))，其中56項(xiàng)為菜單選擇，10項(xiàng)為人工文字錄入(住院費(fèi)用、母親孕期其他疾病、其他病原名稱、死亡原因、尸檢結(jié)果、其他診斷等)。我院總體管理數(shù)據(jù)庫并有專人負(fù)責(zé)，制定操作指南、提供線上溝通平臺、對數(shù)據(jù)錄入人員進(jìn)行培訓(xùn)和數(shù)據(jù)審核(數(shù)據(jù)上報完整性，病情判斷和死亡原因邏輯分析等)。

1.3 相關(guān)定義 ①依據(jù)中國不同胎齡新生兒出生體重曲線[1]，LGA為出生體重>同性別、同胎齡出生體重P90；AGA為出生體重為同性別、同胎齡出生體重P10～P90。②依據(jù)胎齡分組[7]，晚期早產(chǎn)兒為胎齡34+0～36+6周，早期足月兒為胎齡37+0～38+6周，晚期足月兒為39+0～41+6周。③按照死亡日齡分類[8]：活產(chǎn)嬰兒生后≤28 d死亡診斷為新生兒期死亡，生后≤7 d死亡為早期新生兒死亡，生后8～28 d死亡為晚期新生兒死亡。

1.4 LGA組納入標(biāo)準(zhǔn) 在數(shù)據(jù)庫中選擇同時符合單胎出生和晚期早產(chǎn)兒或足月兒的連續(xù)病例。

1.5 AGA組匹配原則 在數(shù)據(jù)庫中選擇AGA連續(xù)病例(全部AGA)，在全部AGA中以單胎、胎齡(<1周)、性別、來源醫(yī)院與LGA進(jìn)行1∶1匹配。

1.6 數(shù)據(jù)收集 從數(shù)據(jù)庫中采集以下信息。(1)母親因素：①年齡(<20歲，～34歲和≥35歲)，懷孕方式(試管嬰兒、自然受孕)，②孕期疾病：妊娠期高血壓，收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg(是/否)，③妊娠期糖尿?。嚎崭寡钱惓；蚩诜咸烟悄土吭囼?yàn)(OGTT)陽性(是/否)，④絨毛膜羊膜炎：臨床或病理診斷(是/否)，⑤膽汁淤積：血清總膽汁酸>10 μmol·L-1(是/否)，⑥貧血：外周Hb<110 g·L-1(是/否)。(2)圍生期因素：①宮內(nèi)窘迫：胎動、胎心監(jiān)護(hù)或臍動脈血流異常(是/否)，②胎膜早破：≥18 h(是/否)，③產(chǎn)式(剖宮產(chǎn)、陰道分娩)，④Apgar評分(≤7分、～10分)，⑤產(chǎn)房復(fù)蘇(產(chǎn)房插管、胸外按壓、腎上腺素)。(3)新生兒因素：①出生體重(g)，②胎齡(整胎齡，周)，③死亡原因。

1.7 死亡原因 死亡病例討論是醫(yī)院18項(xiàng)核心制度之一，各醫(yī)院對死亡病例均進(jìn)行新生兒科內(nèi)討論明確死亡原因，故以錄入病歷首頁中的第一死亡診斷為依據(jù)。對上報的死亡原因數(shù)據(jù)庫由專人審核，如對上報死亡原因判斷存在商榷，則反饋病例所在醫(yī)院的指定專家，再行死亡原因判定。

1.8 死亡原因分類 根據(jù)WHO ICD-PM圍生期死亡原因分類標(biāo)準(zhǔn)[9]，將新生兒期死亡原因分為11類(表1)。數(shù)據(jù)庫中死亡原因診斷名稱均統(tǒng)一歸納至ICD-PM分類行統(tǒng)計分析。

表1 ICD-PM新生兒死亡原因分類及相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫原始死亡診斷

注 1)：不適用本研究

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0軟件。計量資料以中位數(shù)(P25, P75)表示，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗(yàn)；分類變量以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。分析LGA和AGA的死亡原因分布特點(diǎn)，計算死亡病例中LGA的死亡風(fēng)險，并對LGA和AGA具有顯著差異的相關(guān)因素進(jìn)行校正，矯正方法通過多元Logistic回歸分析完成，以aOR(95%CI)和P值表示。因數(shù)據(jù)庫僅包含死亡病例，不計算病死率?；谡w人群中，LGA與AGA的活產(chǎn)單胎嬰兒比例為1∶8[即10%：(90%-10%)=1∶8]。2015年我國活產(chǎn)嬰兒新生兒期整體死亡率約為5.5‰，估計LGA全部死亡風(fēng)險，及死于特定死亡原因的風(fēng)險[10]。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)估計整體人群中LGA的死亡風(fēng)險，以O(shè)R(95%CI)表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LGA和AGA死亡病例臨床特點(diǎn) 2016年7月1日至2019年6月30日數(shù)據(jù)庫中符合新生兒期死亡病例的LGA和AGA的新生兒期死亡病例分別為126和1 183例。表2顯示，新生兒的主要特征(出生體重、母親妊娠期糖尿病患病率)LGA組與全部AGA和匹配AGA組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。匹配AGA組與全部AGA組，除剖宮產(chǎn)率以外主要臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 LGA組和匹配AGA組新生兒期死亡時間及死亡原因比較 表3顯示，多因素回歸分析，矯正出生體重和妊娠期糖尿病因素，在早期新生兒死亡占比和N10：罕見新生兒疾病(腫瘤，嬰兒猝死綜合征等)LGA和匹配AGA組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，特別是LGA組早期新生兒死亡風(fēng)險較匹配AGA組增加1.94倍。

LGA的主要死亡原因包括N1(先天性疾病)、N4(圍產(chǎn)期窒息)、N7(呼吸和心血管疾病)、N6(重癥感染)，構(gòu)成比分別為29.4%、21.4%、14.3%和11.9%。N1最主要的疾病類型為先天性心臟病(33.3%，12/36)和先天性消化道畸形25%(9/36)；N6最主要的疾病類型為敗血癥(60.0%，9/15)和重癥肺炎(26.7%，4/15)；N7最主要的疾病類型為NRDS(55.6%，10/18)和胎糞吸入綜合征(27.8%，5/18)。

表2 LGA與全部AGA和匹配AGA比較[n(%)]

注 1)：Fisher精確概率法檢驗(yàn)；2)：中位數(shù)(四分位數(shù))，曼-惠特尼U檢驗(yàn),P1:LGAvs.整體AGA,P2:LGAvs匹配AGA，P3:整體AGAvs匹配AGA

表3 LGA和匹配AGA新生兒期死亡時間及死亡原因比較[n(%)]

注 1)：多因素回歸分析，矯正因素：出生體重、妊娠期糖尿病

2.3 整體人群活產(chǎn)嬰兒LGA死亡風(fēng)險評估 表4顯示，和AGA相比較，LGA具有相似的新生兒全因死亡風(fēng)險OR=0.852(95%CI：0.709～1.024)，P=0.088；LGA死于重癥感染的風(fēng)險顯著低于AGA對照組，OR=0.541(95%CI：0.320～0.912)，P=0.019，但死于先天性疾病、窒息、呼吸和心血管疾病的風(fēng)險，LGA和AGA差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 整體人群活產(chǎn)嬰兒LGA死亡風(fēng)險評估(n)

注 1)：死亡率<0.55%，x(假設(shè)人群活產(chǎn)嬰兒數(shù)量)>22 909(126/0.55%)；OR值固定。假設(shè)x=23 000;2)： Fisher's 精確檢驗(yàn)

3 討論

本文隊(duì)列數(shù)據(jù)來源于我院衛(wèi)健委新生兒疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建立的《中國新生兒死亡原因多中心調(diào)查》數(shù)據(jù)庫中的39家三級醫(yī)院新生兒科，與我院長期保持著密切的臨床和學(xué)術(shù)交流，既往也有派員到我院新生兒中心進(jìn)修學(xué)習(xí)，對死亡病例上報的數(shù)據(jù)的培訓(xùn)和質(zhì)量要求有較高配合程度，特別是線上溝通平臺，可隨時對上報數(shù)據(jù)進(jìn)行咨詢。

本文在數(shù)據(jù)庫中選擇單胎出生，晚期早產(chǎn)兒或足月兒為LGA組、以全部AGA(1 183例)和以1∶1配對AGA(126例)為對照組，整體與配對AGA主要臨床特征僅在剖宮產(chǎn)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明匹配AGA組可以代表全部AGA。

出生體重處于同胎齡體重的百分位數(shù)是反映宮內(nèi)發(fā)育狀況的重要指標(biāo)，與圍生期及遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。LGA的研究雖然不多，但死亡風(fēng)險研究結(jié)論仍存在明顯差異，有報道中晚期早產(chǎn)兒和足月兒LGA死亡風(fēng)險和AGA差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11,12]。也有研究提示LGA死亡風(fēng)險低于AGA[13,14]。本文估計LGA全因死亡風(fēng)險和AGA差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；赪HO ICD-PM新生兒死亡原因分類進(jìn)行統(tǒng)計分析，本文LGA最主要的死亡原因N1(先天性疾病)、N4(圍產(chǎn)期窒息)、N7(呼吸和心血管疾病)和N6(重癥感染)的總體構(gòu)成比達(dá)77%。具體疾病為先天性心臟病、先天性消化道畸形、敗血癥、重癥肺炎、NRDS和胎糞吸入綜合征。

本研究發(fā)現(xiàn)LGA生后早期死亡比例顯著高于AGA，提示LGA死亡病例生后早期病情較重，需要加強(qiáng)早期監(jiān)測、提高診療水平。LGA組死亡原因分類構(gòu)成比中，雖然N8、N10、N11 LGA與AGA差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但LGA高于AGA組，所包含的主要疾病類型有腸穿孔、胎兒水腫、腫瘤等，需要多學(xué)科協(xié)作(如腸穿孔、腫瘤)或者疾病累及多系統(tǒng)(如胎兒水腫)。此外，死亡原因構(gòu)成分析顯示，主要死亡原因，包括先天疾病，窒息，感染，呼吸疾病等，LGA組和AGA組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但N10(腫瘤，嬰兒猝死綜合征)，LGA顯著高于AGA。本研究結(jié)論和成人研究結(jié)果相似，LGA成年后死于惡性腫瘤的風(fēng)險顯著高于AGA(死亡風(fēng)險HR=1.21，95%CI：1.01～1.46)[14]。因此對于LGA，新生兒期及成年后應(yīng)警惕增高的惡性腫瘤風(fēng)險。

整體人群死亡風(fēng)險評估，LGA不增加死亡風(fēng)險。但主要死亡原因中，LGA死于重癥感染的風(fēng)險顯著低于AGA組。既往有研究顯示[14]，LGA成年后死于感染的風(fēng)險也有低于AGA的趨勢(死亡風(fēng)險HR=0.74，95%CI：0.48～1.12)。機(jī)制尚不明確，感染的影響因素較多，如胎齡、體重、產(chǎn)前因素、圍生期因素以及產(chǎn)后因素等[15-17]。LGA宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)、免疫發(fā)育是否優(yōu)于AGA，有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，雖然LGA組母親妊娠期糖尿病發(fā)生率顯著高于AGA，而妊娠期糖尿病是LGA的主要高危因素，且增加NROS風(fēng)險[18-20]，但本研究未發(fā)現(xiàn)LGA死于呼吸衰竭風(fēng)險增高。究其可能原因如下：①和國內(nèi)小胎齡早產(chǎn)兒放棄治療率高不同，晚期早產(chǎn)兒和足月兒放棄治療率低，呼吸疾病救治率高；②國內(nèi)三級醫(yī)院新生兒呼吸管理設(shè)施和技術(shù)成熟，呼吸疾病救治成功率高，數(shù)據(jù)庫中的39家三級醫(yī)院，100%配備且常規(guī)使用常頻和高頻呼吸機(jī)，76.9%(30/39)具備一氧化氮治療技術(shù)。

值得指出的是，雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)LGA死亡風(fēng)險高于AGA，但大量研究已表明LGA增加新生兒期相關(guān)疾病風(fēng)險，如產(chǎn)傷、臂叢神經(jīng)損傷、NRDS和低血糖等；且LGA剖宮產(chǎn)率高，造成母親健康風(fēng)險[6,21]。因此仍需對LGA的高危因素，如妊娠期糖尿病，合理診斷、早期干預(yù)，降低LGA發(fā)生風(fēng)險[22-24]。對于巨大兒產(chǎn)前超聲是臨床實(shí)踐中重要的預(yù)測工具[25,26]。對于足月妊娠，預(yù)測巨大兒，提前引產(chǎn)終止妊娠可有效降低產(chǎn)傷、臂叢神經(jīng)損傷、骨折、肩關(guān)節(jié)脫位等疾病風(fēng)險[27,28]。

本研究通過多中心調(diào)查探究國內(nèi)LGA的死亡原因及死亡風(fēng)險，為LGA生后新生兒期臨床管理提供了重要參考依據(jù)。本文不足與局限在于：①本文胎齡和體重等臨床資料基于病歷記錄并上報到數(shù)據(jù)庫，而非基于病歷記錄的導(dǎo)入，可能存在信息錄入偏倚，特別是人工文字錄入項(xiàng)目；②參與本研究的機(jī)構(gòu)為三級醫(yī)院，研究結(jié)論對低級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)的推廣存在局限性。③本研究中對數(shù)據(jù)庫全部LGA的死亡風(fēng)險進(jìn)行了估算，但無法對整體人群出生體重、胎齡等死亡相關(guān)因素進(jìn)行矯正，研究結(jié)果需要大樣本全人群數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

中國新生兒死亡原因及相關(guān)因素多中心調(diào)查協(xié)作組：各協(xié)作組單位第一作者對本文有同等貢獻(xiàn)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(巴音，陳超，周建國)；吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院(武輝，韓軍)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院(王萌，毛健)；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(姜春明，劉慧穎)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(匡嬋娟，耿文靜，黑明燕)；天津市兒童醫(yī)院(張稱，張芳)；內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院(王紅云，趙烏云)；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(郭文香，路亮)；山西省長治市婦幼保健院(馮秀芳，常霞，岳毛毛)；濟(jì)南市兒童醫(yī)院(李曉鶯，劉向紅)；上海市兒童醫(yī)院(裘剛，洪文超)；南京市兒童醫(yī)院(吳越，程銳)；安徽省兒童醫(yī)院(王麗麗，鄭洪)；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(陳尚勤，陳思)；浙江寧波市婦女兒童醫(yī)院(呂勤，門光國)；江西省兒童醫(yī)院(陳麗萍，周敏麗)；泉州市兒童醫(yī)院(陳冬梅，王瑞泉，方凌毓)；廈門市婦幼保健院(林新祝，吳琳琳，馬斯敏)；紹興市婦幼保健院(朱紅丹，潘景)；廣東省婦幼保健院(王俊平，楊杰)；深圳市婦幼保健院(楊傳忠，孫盼盼)；廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院(韋秋芬，郭小芳，馮琳)；海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心(羊玲，李文琳)；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(程秀永，郝慶飛)；鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(康文清，張曉媛)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(曾凌空，莫璐霞)；湖南省兒童醫(yī)院(莊嚴(yán)，高喜容)；新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(李明霞，朱艷萍，王樂)；西北婦女兒童醫(yī)院(李占魁，郭金珍，張娟)；陜西省寶雞市婦幼保健院(李和勤，胡淑麗)；甘肅省婦幼保健院(石靜云，朱玉茹，趙芳萍)；青海省婦女兒童醫(yī)院(劉充德，王珍)；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院(李龍，努爾亞，喬麗邦)；寧夏銀川市第一人民醫(yī)院(陳彥香，方楠)；電子科大醫(yī)學(xué)院成都市婦女兒童中心醫(yī)院(巨容，趙奇思，朱玲)；西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院(董文斌，劉興鈴)；貴陽市婦幼保健院(傅義康，史勇軍，劉玲)；昆明市兒童醫(yī)院(劉玲，杜琨，李楊芳)；西藏自治區(qū)人民醫(yī)院(澤碧，吳紅)