先天性腎病綜合征合并顱骨發(fā)育不良1例病例報(bào)告

蘇贏琳 王曉蕾

1 病例資料

女，因“早產(chǎn)娩出1 h余”于2018年5月就診于江蘇省無錫市兒童醫(yī)院(我院)新生兒科。患兒系G2P2，胎齡35+1周，順產(chǎn)娩出。有胎膜早破(24 h)、宮內(nèi)窘迫。出生體重2 200 g，羊水清，量正常，臍帶無異常，胎盤重量不詳，1和5 min Apgar評(píng)分均為9分。

入院查體：頭圍30 cm，胸圍28 cm，身長(zhǎng)45 cm。呼吸40·min-1，心率130·min-1，經(jīng)皮血氧飽和度92%。早產(chǎn)兒貌，有反應(yīng)，刺激有反應(yīng)，哭聲低。面部、軀干部皮膚無黃染。前囟約4.5 cm×4.5 cm，后囟約3.0 cm×3.0 cm，顱縫裂開，前后囟門相通，囟門平軟。呼吸平，兩肺呼吸音清，未聞及啰音。心律齊，心音有力，心前區(qū)聞及2/6級(jí)收縮期雜音。腹軟，肝脾未及腫大，未及包塊，腸鳴音3～4·min-1，臍部干凈清潔。足紋少，四肢肌張力稍弱，原始反射引出，四肢末梢溫，右手手腕稍向內(nèi)翻，雙足輕度外翻，活動(dòng)度可，毛細(xì)血管充盈時(shí)間<3 s。胎齡評(píng)估35周。

家族史：患兒母親有乙肝病毒攜帶史、牛皮癬病史多年，否認(rèn)孕期有特殊藥物、毒物、射線接觸史?；純和府惛附憬?歲、同父異母哥哥8歲，均體健。否認(rèn)家族中腎臟疾病患者及不明原因水腫、夭折病史，否認(rèn)其他家族性遺傳病史。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)WBC 18.5×109·L-1、N 0.64、L 0.25、RBC 4.98×1012·L-1、Hb 176 g·L-1、紅細(xì)胞壓積0.52、PLT 272×109·L-1，CRP 0.5 mg·L-1。多次尿常規(guī)顯示，尿液外觀黃色、微混，WBC 21.0～38.4·μL-1，RBC 21.4～863.9·μL-1，潛血++～+++、葡萄糖±～++、蛋白質(zhì)+++～++++。尿α1-微球蛋白118 mg·L-1、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白238 mg·L-1、尿微量白蛋白5 620 mg·L-1、尿IgG 50.9 mg·L-1。24 h尿蛋白定量：尿肌酐829 μmol·L-1、蛋白定量5.85 g·L-1、尿蛋白肌酐比值62.4 g·g-1。尿培養(yǎng)2 d無細(xì)菌生長(zhǎng)。肝腎功能、心肌酶譜(入院第1 d)：白蛋白14.0 g·L-1，鉀3.28 mmol·L-1，余正常。肝功能、血脂(入院第5 d)：白蛋白13.0 g·L-1、TG 2.07 mmol·L-1、總膽固醇5.51 mmol·L-1，余正常。凝血功能：活化部分凝血活酶時(shí)間53.6 s、纖維蛋白原4.89 g·L-1、D-二聚體1 110 μg·L-1、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物6.91 μg· mL-1?？购丝贵w、抗ENA抗體均陰性。TORCH檢查、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、乙肝病毒、人類免疫缺陷病毒、梅毒檢測(cè)均陰性。

泌尿系統(tǒng)及腹部超聲：腎臟雙側(cè)體積正常，輪廓清晰，形態(tài)規(guī)則，雙腎集合系統(tǒng)可見分離，右側(cè)寬約4.8 mm，左側(cè)寬約5.8 mm；輸尿管雙側(cè)未見明顯擴(kuò)張；肝臟、脾臟未見明顯異常。心臟超聲：先天性心臟病，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(肺動(dòng)脈與降主動(dòng)脈有導(dǎo)管相連，導(dǎo)管寬1.1 mm)。頭顱CT(圖1)：雙側(cè)顳頂部顱骨發(fā)育不良，顱縫增寬，雙側(cè)顳葉密度減低。顱腦超聲：經(jīng)前囟面探測(cè)顱腦未見明顯異常。

圖1患兒頭顱CT

基因檢測(cè)：取得患兒父母知情同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血各2 mL ，分別于2018-07-22、2018-11-24送至深圳華大臨床檢驗(yàn)中心進(jìn)行基因分析，行高通量測(cè)序(測(cè)序儀型號(hào)BGISEQ500)，分析人類基因組中約2萬個(gè)基因的外顯子區(qū)，篩選突變，用Sanger測(cè)序方法驗(yàn)證。圖2顯示，患兒NPHS1基因存在2個(gè)雜合突變c.139delG(p.Ala47Profs*81)和c.3213delG(p.Leu1072Phefs*71)，分別來自其母親和父親。c.139delG可能導(dǎo)致編碼蛋白發(fā)生提前終止，產(chǎn)生截短蛋白，為已經(jīng)明確的NPHS1基因異常的突變位點(diǎn)之一[1]。c.3213delG導(dǎo)致移碼突變，可能引起肽鏈提前合成提前終止，已有該位點(diǎn)致病性的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2]。

圖2患兒及其父母NPHS1基因測(cè)序結(jié)果

注 A：c.139delG，B：c.3213delG

診療及轉(zhuǎn)歸：診斷為先天性腎病綜合征(CNS)芬蘭型，顱骨發(fā)育不良。入院后防治感染，應(yīng)用白蛋白1 g·kg-1，共2次，白蛋白仍呈下降趨勢(shì)。入院第7 d右小腿出現(xiàn)明顯水腫，壓之有凹陷。入院第10 d家長(zhǎng)放棄治療，予出院，出院時(shí)仍有水腫及大量蛋白尿?；純河谏?個(gè)月死亡。

2 討論

CNS由腎小球基底膜細(xì)胞蛋白質(zhì)缺陷引起[3]，在出生時(shí)或生后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿(>1 g·m-2·d-1)、低蛋白血癥(<2.5 g·dL-1)、全身性水腫[4]，可合并高膽固醇血癥(總膽固醇>5.72 mmo1·L-1)[5]。CNS根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性CNS多由5種基因突變引起，包括NPHS1(nephrin)、NPHS2(podocin)、WT1、LAMB2和PLCE1基因，占目前檢測(cè)到的CNS遺傳缺陷的80%以上[4]。其中，NPHS1、NPHS2和PLCE1突變均表現(xiàn)為孤立性CNS，WT1和LAMB2突變除CNS外，還可合并多臟器損害[5]。繼發(fā)性CNS主要由各種病原體感染引起，如弓形蟲、梅毒螺旋體、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒等。在極少數(shù)情況下，CNS也可由自身和同種異體免疫引起，如母體或早期系統(tǒng)性紅斑狼瘡、伴有多血管炎的肉芽腫病等。因此，在診斷原發(fā)性CNS時(shí)，需排除各種感染、免疫反應(yīng)等因素。原發(fā)性CNS預(yù)后差，繼發(fā)性CNS在治療原發(fā)病后預(yù)后相對(duì)良好[5]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CNS 患兒26%出生時(shí)有水腫，其余在生后2個(gè)月內(nèi)有明顯的水腫和腹水；19%出生時(shí)有蛋白尿，88%生后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)蛋白尿[6]，約82%患兒在生后第1周可確診[7]，本文患兒為生后1周內(nèi)確診。CNS除腎臟主要表現(xiàn)外，還可因免疫球蛋白G、轉(zhuǎn)鐵蛋白、脂蛋白脂酶、抗凝血酶Ⅲ和甲狀腺結(jié)合球蛋白等蛋白質(zhì)在尿液中丟失，導(dǎo)致繼發(fā)性代謝紊亂，如低甲狀腺素濃度導(dǎo)致TSH增加。CNS還可合并心臟畸形(肺動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄等)[8]、紅細(xì)胞增多癥[9]、陰囊蜂窩織炎[10]、顱骨發(fā)育不良[11]、肺栓塞[12]。先天性顱骨發(fā)育不良是一種少見的先天性顱骨發(fā)育畸形。本文患兒的顱骨發(fā)育不良不同于顱-鎖骨發(fā)育不全綜合征(CCD)和顱骨干骺端發(fā)育不良(CMD)。CCD以常染色體顯性遺傳為特征的先天性全身性骨發(fā)育障礙，病變主要累及顱骨的膜化骨和鎖骨，半數(shù)以上有家族史[13]；CMD是一種罕見的遺傳性骨發(fā)育不良性疾病，有常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種遺傳方式，主要表現(xiàn)為顱面骨進(jìn)行性增生硬化和長(zhǎng)骨干骺端骨質(zhì)異常[14]。先天性顱骨發(fā)育畸形的診斷主要依靠放射學(xué)檢查，包括頭顱CT和普通放射檢查等。

芬蘭型CNS是最常見的原發(fā)性CNS類型，是一種常染色體隱性遺傳病，其致病基因是NPHS1基因[15, 16]，在芬蘭最常見，發(fā)病率為1∶10 000[17]。有研究表明，NPHS1突變是中國(guó)CNS患兒最常見的原因[18]。NPHS1基因位于染色體19q12～q13.1，其編碼蛋白為nephrin；nephrin蛋白特異性表達(dá)于腎小球足細(xì)胞裂孔隔膜，是維持腎小球正常濾過功能的關(guān)鍵因子之一[19]。總體而言，65%的芬蘭型CNS患兒為Fin-major(c.121delCT)純合突變，8%為Fin-minor(c.3325C> T)純合突變，16%為復(fù)合雜合突變。在亞洲人群中，芬蘭型CNS復(fù)合雜合突變比純合突變更常見[15]，迄今為止，HGMD中超過320個(gè)NPHS1基因突變被注釋，包括無義突變、錯(cuò)義突變、缺失突變、插入突變、剪切突變和啟動(dòng)子突變等多種類型，大多數(shù)突變發(fā)生在外顯子[1]。

大多數(shù)芬蘭型CNS患兒有陽性家族史、早產(chǎn)、低出生體重、窒息史，胎盤重量常大于患兒出生體質(zhì)量的25%。出生后有持續(xù)性大量蛋白尿，最初為高度選擇性蛋白尿，疾病后期選擇性下降，有明顯的低蛋白血癥和高脂血癥；嚴(yán)重者宮內(nèi)即出現(xiàn)水腫及蛋白尿，如未經(jīng)治療，在出生后不久即導(dǎo)致少尿和嚴(yán)重水腫[19, 20]；芬蘭型CNS的病程呈進(jìn)行性，隨年齡增長(zhǎng)腎功能逐漸減退，通常2～3歲發(fā)展為終末期腎病[15]。

本文CNS患兒系早產(chǎn)，低出生體重，有宮內(nèi)窘迫，生后即出現(xiàn)大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫等癥狀，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，除外如巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、梅毒等感染因素，診斷為原發(fā)性CNS，基因檢查顯示NPHS1基因c.139delG和c.3213delG復(fù)合雜合突變，這2個(gè)突變均已有相關(guān)報(bào)道證實(shí)其致病性。已有報(bào)道CNS可合并前囟門增大、肢體異常等畸形[11]，但合并顱骨發(fā)育不良較為罕見。本文患兒主要表現(xiàn)為顱縫裂開、前后囟門大，頭顱CT提示雙側(cè)顳頂部顱骨發(fā)育不良，存在顱骨發(fā)育缺陷。以“congenital nephrotic syndrome，CNS”、“先天性腎病綜合征”為檢索詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)，檢索日期截止至2019年4月30日，篩選發(fā)現(xiàn)行基因檢測(cè)的CNS 116例，其中NPHS1突變86例。僅見1例CNS合并顱骨發(fā)育不良報(bào)道[11]。有文獻(xiàn)報(bào)道，顱骨發(fā)育不良可能與孕母患“妊高癥”及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩有關(guān)[21]。關(guān)于CNS合并顱骨發(fā)育不良的發(fā)病機(jī)制及兩者關(guān)系尚未明確。

CNS的診斷方面，腎活檢對(duì)于區(qū)別不同病因所致的CNS的特異性是有限的，因多種先天性腎病的病理結(jié)果可能存在重疊現(xiàn)象[22, 23]，如近端和遠(yuǎn)端小管的囊性變化是芬蘭型CNS的常見發(fā)現(xiàn)，但也可能存在于腎病綜合征的其他組織學(xué)亞型中[3]，因此該類疾病的診斷尚需結(jié)合病史體征，進(jìn)行全面的評(píng)估。本文患兒住院治療時(shí)間短，未行腎活檢?；驒z測(cè)是一種創(chuàng)傷低、準(zhǔn)確性高的診斷方法，但在診斷之前應(yīng)首先排除感染因素。當(dāng)病原體特異性治療對(duì)患兒無效時(shí)，應(yīng)考慮原發(fā)性CNS可能。有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)前CNS的主要挑戰(zhàn)是如何確定CNS的原因。很少有數(shù)據(jù)能夠深入了解CNS中的基因型-表型關(guān)系[24]。

目前，原發(fā)性CNS尚無有效的治療手段，多表現(xiàn)為激素耐藥性腎病綜合征，激素或免疫抑制劑治療無效，各種對(duì)癥治療雖可暫時(shí)減輕癥狀，但預(yù)后差，一般于1～19個(gè)月死亡，平均存活7.6個(gè)月，多死于感染、腎衰竭、出血等[19]。對(duì)于繼發(fā)性CNS，主要針對(duì)其原發(fā)病治療，可避免出現(xiàn)不可逆性腎臟損害[25]。

原發(fā)性CNS預(yù)后不佳，產(chǎn)前診斷非常重要，如孕母血清或羊水中的甲胎蛋白(AFP)明顯升高或大胎盤，且胎兒B超正常(即排除神經(jīng)管缺陷等可引起AFP升高的因素)，應(yīng)高度懷疑芬蘭型CNS，但是有研究[19]發(fā)現(xiàn)雜合子亦可導(dǎo)致孕母血清和羊水中的AFP升高。因此，目前建議在檢測(cè)AFP的同時(shí)取羊水細(xì)胞進(jìn)行NPHS1基因測(cè)序，以協(xié)助診斷[19, 26]。高度懷疑本病也可行臍血NPHS1基因檢測(cè)，一旦產(chǎn)前明確診斷，即應(yīng)終止妊娠[27]。目前尚缺乏對(duì)于其他類型CNS的產(chǎn)前診斷報(bào)道。