食管鱗癌新輔助治療現(xiàn)狀與爭議*

喬宇峰 于振濤

食管癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居全部惡性腫瘤第9位，死亡率居第6位［1］。中國食管癌的病理類型以鱗癌為主，外科手術(shù)是治療可切除食管癌的首選治療方式。然而，由于患者早期癥狀不明顯，很多患者就診時已進(jìn)入局部晚期，單純手術(shù)切除的治療效果較差，必須采取多學(xué)科綜合治療的途徑［2-3］。

新輔助治療是指在實(shí)施局部治療（手術(shù)或放療）前所做的一系列治療，其目標(biāo)是使腫瘤縮小、降低病理分期、殺滅微轉(zhuǎn)移病灶、提高手術(shù)切除率及延長患者生存期。食管癌的新輔助治療主要包括新輔助化療、新輔助放療和新輔助放化療。但目前新輔助治療食管癌的最佳治療策略的實(shí)施尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，新輔助治療的療效和安全性尚存爭議。本文旨在對目前食管鱗癌新輔助治療現(xiàn)狀和存在的爭議做出總結(jié)。

1 食管鱗癌新輔助治療模式

1.1 新輔助化療

食管癌新輔助化療最具代表性的兩大隨機(jī)對照臨床研究是美國的RTOG 8911研究和英國醫(yī)學(xué)研究委員會的OEO2研究。RTOG 8911研究共入組440例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者（其中44%為鱗癌，51%為腺癌），新輔助化療組213例，新輔助化療對比單純手術(shù)并未顯著延長患者的生存時間（14.9個月vs.16.1個月），也未增加圍手術(shù)期病死率。長期隨訪結(jié)果顯示，僅R0切除才能顯著改善患者總生存期（overall survival，OS），雖然新輔助化療可顯著降低R1切除率（4.0%vs.15.0%），但未能明顯改善預(yù)后［4］。與此相反，OEO2研究共納入802例可切除局部晚期食管癌患者（31%為鱗癌），新輔助化療較單純手術(shù)可顯著提高手術(shù)R0切除率（85.7%vs.73.6%），明顯改善患者的OS（HR=0.79，95%CI：0.67～0.93），而且未增加圍手術(shù)期患病率和死亡率。亞組分析顯示，鱗癌和腺癌患者均能從術(shù)前化療中獲益［5］。上述兩項(xiàng)臨床研究得到截然不同的結(jié)果，引發(fā)學(xué)界爭議。

法國的FNCLCC＆FFCDⅢ期隨機(jī)對照研究納入224例進(jìn)展期食管癌患者（25.0%鱗癌，75.0%腺癌），新輔助化療組接受2～3個周期5-Fu/DDP方案化療。結(jié)果顯示，新輔助化療可顯著提高手術(shù)R0切除率（84%vs.73%），改善患者的無病生存期（disease free survival，DFS）［DFS（34%vs.19%，P=0.003）］和OS（38%vs.24%，P=0.02）［6］。日本的JCOG 9907臨床研究建議Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者術(shù)前使用FP方案新輔助化療，該方案已被日本作為局部晚期食管鱗癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案［7］。Chan等［8］Meta分析納入了9項(xiàng)新輔助化療對比單純手術(shù)治療食管癌的隨機(jī)對照研究，其中7項(xiàng)研究入組鱗癌患者，2項(xiàng)研究中鱗癌和腺癌患者均有，研究結(jié)果指出，新輔助化療可改善患者的生存（HR=0.90，95%CI：0.81～1.01），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

近年來，紫杉醇、多西他賽、伊立替康和依托泊苷等化療藥物在食管鱗癌中的應(yīng)用，為食管鱗癌新輔助化療的聯(lián)合方案提供了更多選擇。Boonstra等［9］臨床研究納入169例食管鱗癌患者，新輔助化療采用依托泊苷/DDP方案，新輔助化療組較單純手術(shù)組可顯著提高患者DFS（HR=0.72，95%CI：0.52～1.00，P=0.02）和 OS（HR=0.71，95%CI：0.51～0.98，P=0.03）。日本一項(xiàng)以多西他賽、5-Fu和DDP 3藥聯(lián)合方案治療食管鱗癌的Ⅱ期臨床研究顯示，總反應(yīng)率為64.3%，pCR率為17%，2年P(guān)FS和OS率分別為74.5%和88.0%［10］。紫杉醇為廣譜抗腫瘤藥物，其不聯(lián)合放療應(yīng)用于食管癌新輔助化療還無明確的臨床證據(jù)，Zheng等［11］牽頭的以紫杉醇/DDP為主的新輔助化療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期待其研究結(jié)果的發(fā)布。

1.2 新輔助放療

放療作為一種局部治療手段對以局部侵犯為主要表現(xiàn)的進(jìn)展期食管癌有較好療效，而對以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為表現(xiàn)的進(jìn)展期食管癌可能效果不佳。多項(xiàng)研究認(rèn)為新輔助放療對食管鱗癌治療是必要的，但均未能發(fā)現(xiàn)可以提高患者的生存。一項(xiàng)納入7個研究的Meta分析表明，新輔助放療并未給患者帶來明顯的生存獲益（HR=0.93，95%CI：0.80～1.08）［8］。而術(shù)前放療可能會出現(xiàn)放射性食管炎、神經(jīng)肌肉感覺異常、肺感染及吻合口瘺等并發(fā)癥［12］。因此，單純術(shù)前放療能否提高患者遠(yuǎn)期生存，還需要更高的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 新輔助放化療

新輔助放化療兼有全身和局部治療的效果，且兩者可能具有協(xié)同作用。CROSS試驗(yàn)是目前國際上在同類研究中影響力最大的多中心研究，奠定了術(shù)前新輔助放化療在食管癌綜合治療中的地位。該研究納入368例患者（25%鱗癌，75%腺癌），新輔助放化療組采用了“卡鉑+紫杉醇每周化療聯(lián)合同期放療”，研究指出新輔助放化療在腫瘤pCR率（29%）、R0切除率（92%vs.69%）和術(shù)后生存期（49.4個月vs.24.0個月）等方面均優(yōu)于單純手術(shù)組，而在術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和圍手術(shù)期病死率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析顯示，鱗癌患者的pCR率高于腺癌患者（49%vs.23%），且術(shù)前放化療能夠明顯提高鱗癌患者的OS［13］。長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，尤其是局部復(fù)發(fā)率（34%vs.14%）和腹膜轉(zhuǎn)移率（14%vs.4%）［14］。CALGB 978l試驗(yàn)為一項(xiàng)評估Ⅰ～Ⅲ期食管癌（25%鱗癌，75%腺癌）患者新輔助放化療對比單純手術(shù)治療療效的隨機(jī)對照研究，新輔助放化療組采用5-Fu/DDP化療聯(lián)合放射治療，該研究原計劃入組475例患者，因研究過程中發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)組患者獲益率較低而停止試驗(yàn)［15］。

在食管鱗癌高發(fā)的中國，采用術(shù)前放化療的食管癌患者仍為少數(shù)，參考CROSS研究結(jié)果，食管鱗癌患者行新輔助放化療后pCR率更高、生存獲益更為顯著；因此，其采用的治療方案對中國食管鱗癌臨床治療具有重要參考價值。傅劍華教授牽頭的NEOCRTEC 5010研究共入組鱗癌患者451例（cT1～4N0～1M0），新輔助放化療組pCR率為43.2%，術(shù)前放化療組R0切除率顯著高于單純手術(shù)組（98.4%vs.91.2%）；術(shù)前放化療較單純手術(shù)可顯著延長食管鱗癌患者的PFS（100.1個月vs.41.7個月）和OS（100.1個月vs.66.5個月），并且兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率和圍手術(shù)期死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異［16］。

關(guān)于新輔助放化療中化療方案的選擇，Haisley等［17］研究指出5-FU/DDP化療并同步放療較紫杉醇/卡鉑化療并同步放療，可顯著提高食管癌患者的pCR率、PFS和OS。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭的對于紫杉醇聯(lián)合DDP、5-Fu或卡鉑并同步放療治療局部晚期食管鱗癌的多中心Ⅲ期臨床研究（NCT02459457）也正在開展中［18］。

然而，由于放療和化療作用毒性的疊加，會導(dǎo)致放化療過程中急性不良反應(yīng)的增加，從而抵消了新輔助放化療所帶來的生存獲益。法國的FFCD9901研究是說服力最強(qiáng)的臨床試驗(yàn)，新輔助放化療未能提高Ⅰ、Ⅱ期患者手術(shù)R0切除率（93.8%vs.92.1%）及3年OS（47.5%vs.53.0%），且圍手術(shù)期死亡率接近3倍（11.1%vs.3.4%），放化療不良反應(yīng)控制不當(dāng)、入組病例較早可能是該研究失敗的主要原因［19］。Hamai等［20］研究表明，新輔助放化療組與單純手術(shù)組術(shù)后吻合口瘺、肺炎及喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)差異。Chan等［8］最新的Meta分析納入14項(xiàng)RCT研究，其中8項(xiàng)研究入組鱗癌患者，1項(xiàng)研究入組腺癌患者，5項(xiàng)研究入組鱗癌和腺癌患者。結(jié)果表明，新輔助放化療較單純手術(shù)可顯著改善患者OS（HR=0.75，95%CI：0.67～0.85），但增加了患者的圍術(shù)期的病死率（HR=1.46，95%CI：1.00～2.14），尤其在食管鱗癌中更為明顯。

2 食管鱗癌新輔助治療爭議

2.1 新輔助放化療對比新輔助化療

目前，兩種新輔助治療模式在臨床上均有應(yīng)用，但是兩者誰更具優(yōu)勢，在實(shí)踐中如何選擇尚未明確［21］。Stahl等［22］研究發(fā)現(xiàn)局部晚期食管腺癌患者新輔助化療和新輔助放化療的手術(shù)R0切除率無差別（69.5%vs.71.5%），但新輔助放化療不僅能提高pCR率和減少腫瘤復(fù)發(fā)率，而且能顯著提高患者3年生存率，且不會增加患者術(shù)后死亡率。Klevebro等［23］臨床研究入組181例進(jìn)展期食管癌（鱗癌27.6%，腺癌72.4%），新輔助放化療組在pCR率（28.0%vs.9%）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（65%vs.38%）及R0切除率（87%vs.74%）方面顯著優(yōu)于新輔助化療組，但兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，新輔助放化療較新輔助化療可能具有一定的優(yōu)勢。2018年Li等［24］Meta分析納入5項(xiàng)對比新輔助放化療與新輔助化療的研究。結(jié)果顯示，新輔助放化療對比新輔助化療，可以提高食管鱗癌患者的R0切除率、pCR率和遠(yuǎn)期生存（HR=0.72，95%CI：0.52～0.99）。然而，新輔助放化療有更高的圍手術(shù)期死亡率和更多的并發(fā)癥。

上述研究納入患者均為食管腺癌或以腺癌為主，在食管鱗癌的研究中，Stiles等［25］回顧性研究納入98例食管鱗癌患者，新輔助放化療組pCR率明顯高于新輔助化療組（42%vs.12%），但增加了圍手術(shù)期死亡率（5%vs.1%，P=0.064），兩組患者的DFS相似。

微創(chuàng)食管癌切除術(shù)能顯著減輕創(chuàng)傷，提高手術(shù)安全性［26］。譚黎杰教授提出新輔助放化療聯(lián)合微創(chuàng)食管癌切除術(shù)是否可以在不增加并發(fā)癥發(fā)生率的基礎(chǔ)上，提高患者的生存率的假說，設(shè)計了一項(xiàng)比較新輔助放化療和新輔助化療聯(lián)合微創(chuàng)手術(shù)治療局部晚期可切除食管鱗癌的隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床研究（NCT03001596）［27］。紫杉醇+DDP+5-FU 3藥聯(lián)合化療方案已被證實(shí)可作為進(jìn)展期食管癌患者有效的治療方案［28］。為此，本研究團(tuán)隊于振濤教授牽頭進(jìn)行對比紫杉醇+DDP+5-FU 3藥聯(lián)合與紫杉醇+DDP配合同步放療在局部晚期食管鱗癌新輔助治療效果的前瞻性多中心試驗(yàn)，旨在探討3藥聯(lián)合化療方案能否在不增加手術(shù)并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，達(dá)到不亞于術(shù)前同步放化療同樣的生存獲益（NCT03366853），以期探索出一種適合中國食管鱗癌患者的術(shù)前新輔助治療模式，為中國食管癌診療規(guī)范的制定提供Ⅰ類證據(jù)，期待后續(xù)研究結(jié)果報道。

2.2 新輔助治療對比輔助治療

新輔助治療盡管較單純手術(shù)可顯著提高患者生存，但在一定程度上增加了患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，而且日本JCOG 9204研究和國內(nèi)多項(xiàng)研究已報道，術(shù)后輔助治療同樣可改善有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者的預(yù)后［29-30］，術(shù)后輔助治療也許在一定程度上能達(dá)到與術(shù)前新輔助治療同樣的效果。日本同期的JCOG 9907對比了新輔助化療與術(shù)后輔助化療治療食管鱗癌的效果。結(jié)果顯示，新輔助化療較輔助化療可顯著提高患者5年生存率（60%vs.38%），但新輔助化療手術(shù)相關(guān)死亡率稍高于單純手術(shù)［7］。臺灣一項(xiàng)研究納入了1 647例臨床Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者，其中1 245例接受術(shù)前新輔助放化療，402例接受術(shù)后輔助放化療，兩組患者進(jìn)行配對后分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前新輔助放化療與術(shù)后新輔助放化療對患者術(shù)后DFS和OS的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義［31］。該研究對臺灣癌癥登記數(shù)據(jù)庫中2 503例Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者的治療進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療較術(shù)后輔助放化療可顯著提高Ⅲ期食管鱗癌患者的生存，但對Ⅱ期患者似乎無生存獲益［32］。

2.3 新輔助治療后手術(shù)時機(jī)的選擇

從目前已有的回顧性和前瞻性研究分析，新輔助治療后5～8周是食管癌患者手術(shù)時機(jī)較好的分割點(diǎn)。那么，較長或較短的時間間隔對患者有什么影響呢？

Kathiravetpillai等［33］研究指出，新輔助治療后間隔≤8周與＞8周進(jìn)行手術(shù)對pCR率、R0切除率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和RFS的影響均無明顯區(qū)別。Chiu等［34］對138例鱗癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，與8周內(nèi)行手術(shù)比較，新輔助治療8周后手術(shù)治療明顯增加了手術(shù)R1/R2切除率（34.5%vs.21%）和環(huán)周切緣陽性率（33%vs.21%），但兩組患者生存無明顯差異（29%vs.23%）。Wang等［35］在鱗癌中的研究將間隔時間分為＜30 d組、30～59 d組、60～89 d組和≥90 d組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，＜30 d組與≥90 d組術(shù)后近期病死率最高，隨著時間間隔的延長，pCR率稍有提高，但明顯增加了手術(shù)R1切除率，間隔≥90 d組患者的生存明顯差于＜90 d組患者。Lin等［36］發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析，納入了5項(xiàng)臨床研究，發(fā)現(xiàn)≤7～8周與＞7～8周組患者，pCR率也未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)上的差異，但延長時間間隔，明顯增加了手術(shù)的R1切除率（HR=1.71，95%CI：1.14～2.22），并未對患者總生存產(chǎn)生影響。

綜合上述研究，延長食管鱗癌新輔助放化療后時間間隔，可能會增加pCR率，但會出現(xiàn)更高的R1切除率，增加手術(shù)難度，不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，可使患者的預(yù)后更差。

2.4 新輔助治療后的輔助治療

從CROSS研究復(fù)發(fā)模式分析中可以看出，即便患者接受了新輔助治療，局部晚期食管癌術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率［14］。因此，即使患者施行了新輔助治療，術(shù)后輔助治療也可能具有一定地位。Hsu等［37］納入115例患者，研究新輔助放化療后病理無反應(yīng)的食管鱗癌患者術(shù)后輔助治療能否提高患者生存，其中術(shù)后輔助治療組74例。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助治療較單純手術(shù)顯著提高了患者3年DFS（45%vs.22.3%，P=0.022），但對患者3年OS的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（34.4%vs.21.6%，P=0.130）。美國一項(xiàng)回顧性研究指出，患者術(shù)后接受化療5年OS顯著優(yōu)于無術(shù)后化療者（37.1%vs.18.0%，P=0.024），亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于pCR者，是否接受術(shù)后治療無區(qū)別（P=0.270）。部分緩解者，術(shù)后肉眼可見殘留病灶者，接受術(shù)后治療獲益最佳（P=0.016）；而術(shù)后病理鏡下可見殘留病灶者，接受術(shù)后治療獲益不顯著（P=0.922）［38］。另一項(xiàng)研究對N+患者術(shù)后輔助治療的價值進(jìn)行探討發(fā)現(xiàn)，新輔助治療術(shù)后接受輔助治療能更好延長患者的生存，尤其對于淋巴結(jié)≤3個患者獲益最明顯（37.0%vs.17.0%，P=0.013）［39］。最新一項(xiàng)研究指出，術(shù)后pN2/3及血管浸潤是食管鱗癌新輔助治療手術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡的危險因素，對這類患者應(yīng)及早進(jìn)行術(shù)后輔助治療，研究還強(qiáng)調(diào)了更換治療方案的重要性［40］。

2.5 cCR患者是否選擇手術(shù)切除

cCR后是選擇繼續(xù)完成根治性放化療還是手術(shù)尚無定論。Jeong等［41］將新輔助化放療后達(dá)到cCR的食管鱗癌患者，分為手術(shù)組和根治性放化療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的2 年DFS（HR=2.781，95%CI：1.463～5.286）優(yōu)于根治性放化療組。但Castoro等［42］類似研究中，發(fā)現(xiàn)兩組間5年DFS和OS并無差異。近期Wang等［43］發(fā)表的Meta分析指出，新輔助放化療后達(dá)cCR的食管癌患者，手術(shù)相比非手術(shù)治療，并未提高患者長期生存，僅可提高2年DFS（HR=3.186，95%CI：2.071～4.901）。然而，目前cCR的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即使通過多種檢測手段進(jìn)行綜合評價cCR，其與pCR結(jié)果還存在一定程度的不一致性，對于術(shù)前如何預(yù)測pCR，亟需開展前瞻性研究。

2.6 新輔助治療敏感性預(yù)測

積極尋找特異性的預(yù)測食管鱗癌新輔助治療效果的敏感性指標(biāo)，指導(dǎo)患者個體化治療至關(guān)重要。目前，有研究通過PET來預(yù)測食管鱗癌的治療敏感性。Miyata等［44］指出，新輔助治療完成后18F-FDG最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值在預(yù)測接受新輔助治療的食管鱗癌患者預(yù)后中價值更高。Goense等［45］研究結(jié)果顯示，18FFDG PET/CT預(yù)測食管鱗癌患者新輔助治療期間遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度為74.7%，特異性為93.7%。一項(xiàng)回顧性研究采取了美國CALGB/Alliance臨床研究（NCT01333033）相似的研究思路，評價PET-CT預(yù)測食管鱗癌的多學(xué)科治療療效，新輔助放化療后PET有治療反應(yīng)組較無治療反應(yīng)組能顯著延長患者PFS（62.1個月 vs.7.1個月，P＜0.01）和OS（77.2個月vs.17.3個月，P＜0.01），對于無PET治療反應(yīng)患者即使更換了后續(xù)化療方案，生存仍較差［PFS（6.4個月vs.8.3個月，P=0.48）、OS（14.2個月vs.17.2個月，P=0.79）］［46］。

2.7 其他

食管鱗癌新輔助治療中尚存爭議，如新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與根治性放化療的選擇，新輔助放化療中放療劑量的選擇，化療方案的設(shè)計與藥物種類和劑量選擇等，還需要更多的臨床研究來明確。

3 總結(jié)與展望

以手術(shù)為主的綜合治療是局部進(jìn)展期食管鱗癌的主要治療策略，近年來盡管在食管癌的外科治療和新輔助治療中取得了進(jìn)步，但尚存爭議，亟需國內(nèi)開展前瞻性、隨機(jī)對照的臨床研究以選擇最佳治療方案及確定最佳治療時機(jī)，探索符合中國國情的最佳鱗癌新輔助治療模式，這也將是今后局部進(jìn)展期食管鱗癌外科治療領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。