原發(fā)性肺NUT中線癌的臨床診斷及治療

賀新月，石磊，張子悅，李佳

0 引言

睪丸核蛋白（nuclear protein of the testis,NUT）中線癌（NUT midline carcinoma,NMC）是一種罕見的惡性上皮腫瘤，可以發(fā)生于全身多個部位，以頭頸部中線結構與縱隔多見。NMC極具侵襲性，多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時均為晚期，并迅速發(fā)展至死亡。有研究發(fā)現(xiàn)NMC的2年無進展生存期（progression free survival,PFS）約為9%[1]。最初，NMC被認為好發(fā)于兒童，但隨著近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，該腫瘤幾乎可以發(fā)生于所有年齡段，并且男女比例為1:1.5[2]。但是，關于肺源性NMC的描述是匱乏的，某機構收集41年的病例，只發(fā)現(xiàn)了2例可疑肺源性病例，且均為兒童[1]。本文主要對PubMed、SCIE、Science Director、Springer、Science Citation Index Expanded上已知的20例肺源性病例進行匯總分析，總結了肺源性NMC高度特征性的癥狀以及影像學、病理學特點，并對治療方法進行了討論，以期提高對該腫瘤的認識。

1 NUT中線癌的發(fā)生機制

NMC是以位于15q14上編碼NUT蛋白的基因發(fā)生染色體重排（又稱NUTM1[3]）為特征的一種腫瘤。這種重排常常導致NUT與19q13上的溴結構域蛋白4（bromodomain-containing protein 4,BRD4）融合，形成t（15;19）（q14;p13）核型[4]。但是約有30%的NMC缺乏BRD4重排，因此被稱為“NUT變體”，即NUT與BRD3融合[4]，或NUT與非BRD基因（如NSD3基因）融合[5]。

NMC的體外研究表明，BRD4-NUT可以通過異常的組蛋白乙?；瘉眚寗幽[瘤細胞的增長，并阻斷上皮細胞分化[2]。BRD4-NUT通過嗅結構域與染色體結合，招募p300（一種組蛋白乙酰轉移酶），使局部組蛋白乙?；瘏^(qū)域擴散[6-8]。這些所謂的“超級域”將直接或間接（激活整個調(diào)控域，如：增強子等）地觸發(fā)潛在基因的轉錄，強制使關鍵癌蛋白（如MYC、p63、MED24等）表達。

2 肺源性NUT中線癌的診斷特點

2.1 臨床特征

納入的20例肺源性NMC的病例[1,9-16]中，患者在診斷時的年齡為12～68歲，平均年齡33歲，中位年齡29.5歲，其中男11例、女9例。17例有詳細的臨床病史，其中13例患者有1至數(shù)月的咳嗽史；5例患者有1至數(shù)月的咯血或痰中帶血史；6例患者在病程中出現(xiàn)了喘息、胸悶、呼吸困難的癥狀；6例患者在病程中出現(xiàn)胸痛、肩痛、腰背痛的癥狀；僅3例患者有發(fā)熱史，2例患者有消瘦病史。20例患者中，僅3例患者有長期吸煙史，8例患者偶爾吸煙或從未吸煙。

統(tǒng)計結果分析顯示，肺源性NMC起病隱匿，無特異性癥狀，全身癥狀也不典型，與吸煙史關系不大，但是其病情發(fā)展迅速，過程兇險。

據(jù)報道[17]，肺癌診斷時的中位年齡為70歲，但在此次研究中，20例肺源性NMC患者診斷時的中位年齡29.5歲，平均年齡33歲。通過對比可知，肺NMC的發(fā)病年齡與普通肺癌發(fā)病年齡相比有大幅度提前。而這20例病例中，最大年齡的肺源性NMC患者為68歲，證明肺源性NMC不僅在兒童和青少年中發(fā)生，老年人中也偶發(fā)現(xiàn)。因此，在老年肺癌患者中，也應該考慮肺NMC的可能性。而在年輕惡性肺腫瘤患者，以及病因不明的老年患者，尤其是有大量吸煙史并且臨床病程顯得異常兇險的患者，肺NUT中線癌應該被列為鑒別診斷之一。

2.2 影像學特征

納入的20例肺源性NMC病例中，19例胸部CT影像學檢查報告顯示，原發(fā)性肺腫塊大多位于肺葉中心，以右肺（12/19）和下葉（8/19）常見。原發(fā)性肺腫瘤大多表現(xiàn)為大而不規(guī)則的軟組織腫塊（最大腫塊為11 cm×10 cm），密度低（提示壞死），與同側肺門和縱隔淋巴結融合。其中7例患者伴有胸腔積液，5例患者伴有胸膜增厚或結節(jié)，11例患者伴有阻塞性肺不張或阻塞性肺炎。除1例患者外，幾乎所有患者均有淋巴結累及，其中，12例有縱隔淋巴結累及，3例有單側鎖骨下淋巴結累及，3例有雙側鎖骨上淋巴結累及，及少數(shù)患者有肺內(nèi)淋巴結、肺門淋巴結及食管周圍淋巴結等累及。另外，腫瘤的胸外轉移常見，除8例患者明確無胸外轉移外，其余11例有骨轉移，5例肝轉移，2例腎上腺轉移，1例腦轉移，還有少數(shù)患者存在乳腺、腹膜后、軟組織等轉移情況，其中7例患者存在多發(fā)性胸外轉移灶。PET-CT評估9例患者顯示，所有腫瘤部位都有較高的氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）攝取，甚至有些患者的最大標準攝取值（standard uptake value,SUV）高達10[1]，其中PET-CT評估2例患者顯示，肺腫塊中心18F-FDG顯像減少，提示腫瘤中心出現(xiàn)壞死。

統(tǒng)計結果顯示，原發(fā)性肺NMC的CT成像腫塊大多位于肺葉中心，以右肺和下葉常見。原發(fā)性肺NMC多表現(xiàn)為大而不規(guī)則的軟組織腫塊（直徑為2.8～11 cm），密度低（提示壞死），與同側肺門和縱隔淋巴結融合?；颊叱０樾厍环e液、胸膜增厚和阻塞性肺不張。幾乎所有患者均可見淋巴結轉移，而且?guī)缀跛谢颊叩膶确味紱]有受到侵犯。腫瘤的胸外轉移常見，其中，骨是肺NMC最常見的胸外轉移部位。1例患者在CT和PET-CT上顯示多處骨轉移，但骨顯像結果為陰性。此觀察結果與其他已發(fā)表的報道一致，提示骨顯像陰性可能無法確切地排除該腫瘤的骨轉移[18]。除骨以外，肝、乳腺、腹膜后、軟組織和腎上腺也是NUT癌轉移的重要部位。另外，有研究還發(fā)現(xiàn)1例肺源性NMC腦轉移的患者，但由于該患者總生存時間未確定[10]，因此不能證明其他患者未發(fā)生腦轉移是因為沒有活到足夠長的時間。

2.3 病理學特征

2.3.1 組織學特征 該腫瘤的特征性組織學形態(tài)為片狀的未分化細胞，伴突發(fā)的局灶性鱗狀分化。腫瘤細胞在壞死背景中呈線狀或巢狀分布，細胞體積小，胞核明顯，胞質透明。一些腫瘤細胞有囊泡狀核和開放的染色質，核仁明顯，胞質稀少，核質比高。在分散的單個細胞中，裸核常見，而另一特征性表現(xiàn)是光學顯微鏡下明顯可見中性粒細胞浸潤。

2.3.2 免疫組織化學特征 肺源性NUT中線癌的組織學形態(tài)極具特點，但在實際病例中，組織學表現(xiàn)仍容易與其他高度惡性腫瘤混淆。除了相對非特異性的診斷如低分化癌或非小細胞肺癌外，其他初診內(nèi)容包括淋巴瘤、生殖細胞瘤、尤文肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤和腺鱗癌等，因此，使用免疫組織化學和分子分析技術對取樣標本進行特異性檢測至關重要。一種特殊的IHC染色的NUT單克隆抗體（C52B1）已被證明對診斷NMC具有100%特異性和87%敏感度[2]。因此，陽性的NUT免疫組織化學染色可以作為NMC的診斷依據(jù)。

20例肺源性NMC病例中，17例患者IHC檢測結果表現(xiàn)為p63陽性，這為NMC是鱗狀細胞癌亞型的假設（有的學者認為它是鱗狀細胞癌的一種亞型[5]）提供了合理的證據(jù)。另外，4例患者表現(xiàn)為TTF-1陽性。從診斷的角度來看，TTF-1伴有局灶或多灶性p63共表達在肺腫瘤中并不少見，這有利于腺癌的診斷[19]。然而，廣泛的p63與局灶性TTF-1在同一腫瘤細胞群中的表達在肺癌中是極不尋常的，因此，應該考慮NMC的可能性[1]。此外，還有14例患者有細胞角蛋白的表達，這與前縱隔NMC的報道恰恰相反[1]。但是，目前尚不清楚細胞角蛋白表達在肺源性NMC中的意義。此外，除3例未行NUT單抗（C52B1）染色的患者外，其余患者均表現(xiàn)為NUT蛋白彌漫性陽性，為診斷NMC提供了可靠的依據(jù)。

2.3.3 分子分析技術特征 NUT蛋白通常只在睪丸中表達，所以檢測到在睪丸外表達的NUT蛋白即可診斷為NMC[20-21]。因此，通過分子分析技術（如反轉錄聚合酶鏈式反應、FISH或細胞遺傳學分析）對NUT重排進行檢測，也可以作為NMC的診斷依據(jù)[2]。

20例肺源性NMC病例中，14例患者進行了FISH分析檢測，其中10例患者檢測分析結果為BRD4-NUT融合，其余3例分別為NUT變異體、BRD3-NUT融合和NSD3-NUT融合。另外，還有3例患者分別進行了細胞遺傳學、RT-PCR和第二代測序（next-generation sequencing,NGS）檢測，結果分別為t（15;19）（q13;p13）和BRD4-NUT融合。進一步證實了NUT中線癌的染色體易位特點。

3 肺源性NUT中線癌的治療

20例肺源性NMC病例中，9例患者選擇單純化療，均在確診后5月內(nèi)死于疾病進展；3例患者選擇手術治療（包括或不包括術前、后輔助放化療），均在確診后6月內(nèi)死于疾病進展；而3例選擇了化療+放療的患者中，2例患者確診后總生存期（overall survival,OS）分別達到了17和18月。說明同期放化療或許對延長患者的總生存期有至關重要的作用。有報道稱頭頸部＜6 cm的NMC進行手術治療能明顯改善患者預后[2]，而在肺NMC中，手術治療對預后的影響尚不明確。20例肺NMC患者確診后的平均生存期為5.1月，明顯少于其他研究中NMC（包括所有部位的腫瘤）患者的生存時間6.7月[22]。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，關于BRD4-NUT蛋白的靶向藥物對治療有一定的療效[23]。

4 結語

由于肺源性NUT中線癌患病率低，且自1991年第一例NUT中線癌被報道后，直至2015年新的WHO分類才將其納入胸部實體腫瘤，因此臨床醫(yī)生對肺NMC認識不足，而肺NMC病程進展迅速，早期特征不明，易與其他肺源性腫瘤混淆，所以，肺源性NUT中線癌罕見報道。

但是，通過對本研究納入的20例患者分析發(fā)現(xiàn)，雖然肺NMC極其罕見，但具有診斷特征。典型的患者多見于兒童或青少年，既往無明顯特殊病史，單側病變累及肺、胸膜和縱隔淋巴結，活檢時見片狀腫瘤細胞和突發(fā)的鱗狀分化灶，IHC顯示角蛋白和p63表達，進一步檢查可得到IHC染色NUT蛋白彌漫性陽性和FISH檢測BRD（或NSD）-NUT融合的結果，即可診斷肺源性NUT中線癌。目前，肺源性NMC缺乏有效的治療手段，手術、放療、化療效果均不理想。同期放化療對延長患者的總生存期或許有一定幫助，而NUT中線癌靶向藥物正在臨床試驗過程中，希望新的藥物能給NUT中線癌的治療帶來福音。