兒童后腎腺肉瘤骨轉(zhuǎn)移1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馮奇，王東來(lái)，郭鵬，劉月平，馮建剛

0 引言

后腎腺肉瘤（metanephric adenosarcoma）是臨床上極為罕見的腎臟惡性腫瘤，回顧既往文獻(xiàn)僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道[1-2]，而后腎腺肉瘤骨轉(zhuǎn)移則未見報(bào)道。根據(jù)WHO關(guān)于腎臟腫瘤的分類，新加入了“后腎腫瘤（metanephric neoplasms）”這一子類，其中包含后腎腺瘤（metanephric adenoma,MA）、后腎間質(zhì)腫瘤（metanephric stromal tumor,MST）和后腎腺纖維瘤（metanephric adenofibroma,MAF）三類[3]。而后腎腺肉瘤則是后腎腺瘤中出現(xiàn)肉瘤成分，更為罕見。河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院于2016年8月收治并行手術(shù)治療的后腎腺肉瘤兒童1例，患兒于術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，系統(tǒng)治療并隨訪至今，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者，男，5歲，右腎后腎腺肉瘤術(shù)后1年，因左小腿近段疼痛1月，于2017年8月17日收入我院骨科。入院前1月患兒出現(xiàn)左側(cè)小腿近段疼痛，1周前加重并出現(xiàn)跛行，行患肢X線檢查，發(fā)現(xiàn)脛骨近端占位，遂入院治療。既往患者因“右腎占位”于2016年8月16日于我院泌尿外科行右腎根治性切除術(shù)，見圖1。病理：瘤細(xì)胞形態(tài)一致，呈管狀、腺泡狀排列。間質(zhì)呈無(wú)細(xì)胞的水腫樣、黏液樣或者玻璃樣變的狀態(tài)，免疫組織化學(xué)結(jié)果：CK（-）、Vim（+）、CD34（-）、CD99（+）、WT1（-）、Ki-67（陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)40%）、S100（-）、Des（-）、EMA（-）、Act（-）、Myo（-），后腎腺肉瘤，見圖2。術(shù)后患者未行后續(xù)治療。入院查體：左小腿近端壓痛，明顯腫脹，脛骨結(jié)節(jié)水平周徑較對(duì)側(cè)增粗2 cm，膝關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)正常。全身骨掃描示：右股骨上段可見異常核素濃聚，相應(yīng)部位髓腔內(nèi)見片狀低密度及高密度影，左脛骨上段可見異常核素濃聚，相應(yīng)部位骨皮質(zhì)破壞伴周圍軟組織包塊形成，見圖3A。膝關(guān)節(jié)及脛腓骨CT示左側(cè)脛骨近中段骨質(zhì)破壞。MRI示：脛腓骨近中段見不規(guī)則T1稍高信號(hào)，T2高信號(hào)影，脛骨近段骨皮質(zhì)不連續(xù)，周圍軟組織內(nèi)可見不規(guī)則T1稍高信號(hào)，T2高信號(hào)影，見圖3B、F。胸腹部CT未見局部復(fù)發(fā)及肺、肝等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移征象?；颊呷朐汉鬄槊鞔_病變性質(zhì)及來(lái)源，于2017年8月23日行左脛骨病變切取活檢術(shù)，術(shù)中刮取髓腔病變呈“魚肉樣”腫瘤組織送檢。病理示：破碎灰白質(zhì)韌組織一堆，直徑1 cm。區(qū)域瘤細(xì)胞小圓形，在幼稚的黏液間質(zhì)中彌漫性分布，部分呈梭形；無(wú)病理性核分裂相；無(wú)壞死。免疫組織化學(xué)檢測(cè)示：CK（-），WT1（-），Vim（+），Ki-67（陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)50%），Desmin（-），SMA（+/-），CD34（血管+），S100（-）。少許間葉源性惡性腫瘤，對(duì)比既往右腎腫瘤病理，符合后腎腺肉瘤骨轉(zhuǎn)移，見圖2。于2017年9月起給予AI方案（ADM 60 mg/m2+IFO 8 g/m2，21天為一療程）化療3周期，其中第2周期化療結(jié)束出現(xiàn)Ⅳ度粒細(xì)胞缺乏伴粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱，經(jīng)G-CSF、預(yù)防應(yīng)用抗生素后體溫及白細(xì)胞數(shù)量逐漸恢復(fù)正常，第3周期化療給予減量25%后仍再次出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏?；熃Y(jié)束后查體顯示左小腿腫脹較化療前明顯減輕，脛骨結(jié)節(jié)水平周徑較對(duì)側(cè)增粗0.5 cm。復(fù)查脛腓骨X線示病變較前好轉(zhuǎn)，MRI提示軟組織包塊明顯縮小，髓腔內(nèi)病灶未見明顯變化，見圖3C、G。對(duì)側(cè)股骨近端轉(zhuǎn)移灶未見明顯變化。因患者家屬拒絕繼續(xù)化療，2018年1月起改用甲磺酸阿帕替尼每日250 mg維持，并繼續(xù)每3月隨訪，病情持續(xù)控制穩(wěn)定。至2018年9月患兒突發(fā)右側(cè)大腿近端腫脹、疼痛，復(fù)查發(fā)現(xiàn)右股骨近端髓腔內(nèi)異常信號(hào)，伴股骨干周圍異常信號(hào)，左側(cè)脛骨近端病變較前無(wú)明顯變化，見圖3D、H，骨掃描提示右股骨核素濃聚范圍較前增大，左脛骨近端核素濃聚較前無(wú)明顯變化?？紤]病情較前進(jìn)展，病情評(píng)估PD，患兒家屬拒絕進(jìn)一步化療，遂于2018年9月后每4周加用一次唑來(lái)膦酸1 mg靜滴，患兒耐受性良好，無(wú)發(fā)熱等不良反應(yīng)，肝腎功能無(wú)異常，至2018年12月末次復(fù)查MRI見左側(cè)脛骨近端病變無(wú)明顯變化、右側(cè)股骨近端髓腔內(nèi)病變無(wú)變化、股骨干周圍異常信號(hào)消失。查體右側(cè)大腿近端腫脹較前明顯消退，周徑與對(duì)側(cè)大腿同水平相等。病情評(píng)估PR，患者未出現(xiàn)異常反應(yīng)，末次隨訪MRI顯示左側(cè)脛骨近端轉(zhuǎn)移灶及對(duì)側(cè)股骨近端轉(zhuǎn)移灶未見明顯變化，見圖3E、I、R，目前患者病情變化仍在進(jìn)一步隨訪中。

圖1 右腎后腎腺肉瘤腎切除術(shù)前(A,B)及術(shù)后(C,D)CTFigure1 Abdominal CT of the patient with metanephric adenosarcoma in right kidney before(A,B) and after(C,D)nephrectomy in September 2016

圖2 患者腎切除術(shù)后病理圖片F(xiàn)igure2 Pathological picture of the patient after nephrectomy

2 討論

后腎腫瘤是罕見的腎臟原發(fā)腫瘤，其中以MA相對(duì)常見，該腫瘤最早由Brisigotti[4]于1992年命名。目前尚未見大宗病例分析。MA可發(fā)生于任何年齡，多見于成人，女性多見，男女比例約為1:2[3]。MA起源于腎皮質(zhì)小管，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是一種具有良性生物學(xué)行為的罕見腫瘤，但隨著報(bào)道數(shù)量的不斷增多，在一些病例中MA表現(xiàn)出了侵襲性和轉(zhuǎn)移性[4-5]，因此其生物學(xué)特性尚有待探討。Li等[6]通過(guò)對(duì)18例病理學(xué)診斷為MA的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)MA具有三種組織學(xué)亞型，分別為典型后腎腺瘤、惡性后腎腺瘤和不同惡性成分共存的后腎腺瘤，認(rèn)為MA是一種具有不同生物學(xué)特性的異質(zhì)性腫瘤。MA患者在就診時(shí)多無(wú)明顯臨床癥狀，多為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，有些患者可出現(xiàn)血尿或紅細(xì)胞增多癥[3]。該病治療方式以手術(shù)切除為主，對(duì)于瘤體較小的后腎腺瘤，可選擇保留腎單位的腫瘤切除術(shù)，單純的后腎腺瘤多預(yù)后良好，術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移征象[6-9]。Xie等[10]的報(bào)道中，因?yàn)樵诤竽I腺瘤中發(fā)現(xiàn)了肉瘤成分，因而稱之為后腎腺肉瘤，該腫瘤惡性程度高，預(yù)后極差，免疫組織化學(xué)指標(biāo)顯示其患者腫瘤的上皮成分中AE1/AE3、CD57、EMA、CK7、CD117均為陽(yáng)性，間質(zhì)成分中Vim、CD10為陽(yáng)性，但是WT1在間質(zhì)成分中則顯示為弱陽(yáng)性。Picken等[2]報(bào)道的患者免疫組織化學(xué)則顯示其上皮成分中除AE1/AE3為陽(yáng)性外其他上皮標(biāo)志物表達(dá)均陰性，而Vim、CD34、CD117間質(zhì)成分則表達(dá)為陽(yáng)性。本例患者骨病灶標(biāo)本鏡下組織形態(tài)呈明顯間葉源性細(xì)胞其Vim、SMA，CD34均呈現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性或中等陽(yáng)性表達(dá)，結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果，符合原發(fā)病灶中的肉瘤成分轉(zhuǎn)移而來(lái)的判斷。

后腎腺肉瘤目前認(rèn)為是后腎腫瘤的惡性間質(zhì)變異，病例較少，既往文獻(xiàn)提示腫瘤惡性程度較高，多在術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡，而術(shù)后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移則更無(wú)治療先例，因此缺乏治療經(jīng)驗(yàn)。本例患者為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右腎占位，術(shù)前無(wú)明顯臨床癥狀，行根治性腎切除術(shù)。患者在術(shù)后1年時(shí)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，治療經(jīng)驗(yàn)及方法較少，首先嘗試應(yīng)用非特異性軟組織肉瘤一線化療方案多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺，療效滿意，但患兒耐受性較差，骨髓抑制等化療不良反應(yīng)明顯，化療僅維持三周期。甲磺酸阿帕替尼是國(guó)產(chǎn)小分子抗血管生成靶向藥物，作用于VEGFR-2等多個(gè)靶點(diǎn)，目前已在多種軟組織肉瘤中應(yīng)用，獲得良好療效，患者平均無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）4.25～8.84月[10-12]。但文獻(xiàn)報(bào)道尚缺乏兒童應(yīng)用的有效性和安全性證據(jù)，本例患兒應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼PFS 8月，控制效果滿意，惡心嘔吐等不良反應(yīng)均為Ⅱ度以內(nèi)，無(wú)手足綜合征發(fā)生，血壓維持穩(wěn)定，無(wú)蛋白尿，肝腎功能等血液化驗(yàn)指標(biāo)正常，耐受性良好。

雙磷酸鹽用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療得到了廣泛的認(rèn)可，其機(jī)制主要在于抑制破骨細(xì)胞作用而間接抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶的破壞，不僅如此雙磷酸鹽可激活γδT細(xì)胞以增強(qiáng)患者免疫應(yīng)答最終抑制轉(zhuǎn)移灶中腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；此外轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）也可由于雙磷酸鹽的作用，由M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型殺傷腫瘤細(xì)胞[13]。但目前兒童臨床應(yīng)用唑來(lái)膦酸較為慎重，應(yīng)用安全劑量缺少經(jīng)驗(yàn)。既往文獻(xiàn)報(bào)道在兒童中應(yīng)用唑來(lái)膦酸中位劑量0.025 mg/kg[14]。本病例中患兒在甲磺酸阿帕替尼治療8月后出現(xiàn)病情進(jìn)展，嘗試加用1 mg（0.0625 mg/kg）唑來(lái)膦酸4月，右股骨病變得到控制，股骨干周圍水腫帶消失，肝腎功能復(fù)查未見異常，療效及安全性均良好，如長(zhǎng)期使用，療效尚有待進(jìn)一步觀察。本例患兒經(jīng)化療-靶向治療-靶向治療聯(lián)合雙磷酸鹽治療，至目前已獲得15月的較長(zhǎng)期疾病控制，為后腎腺肉瘤骨轉(zhuǎn)移的治療積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。