全羧化酶合成酶缺乏癥誤診為濕疹一例

溫曉靈 梁珍花 徐志誠 王敏 劉桂良

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科，南寧530012

患兒男，9月齡，因咳嗽12 d，嘔吐1 d，呼吸困難4 h急診收入我院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房。患兒入院前12天無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性輕咳，入院前1天出現(xiàn)頻繁嘔吐，嘔吐物偶有咖啡樣胃內(nèi)容物，伴納差，在外院對(duì)癥處理未見明顯好轉(zhuǎn)。入院前4 h患兒精神反應(yīng)差，出現(xiàn)呼吸困難。既往史：患兒生后不久發(fā)現(xiàn)皮膚易干燥瘙癢伴脫屑，曾就診多家醫(yī)院皮膚科，考慮“濕疹”，給予治療，但療效差；有母乳過敏史?；純耗赣H懷孕2次，患兒為第1胎，35+1周剖宮產(chǎn)出生，出生體重2.15 kg，無窒息搶救史。生后予配方奶喂養(yǎng)，按時(shí)添加輔食。3個(gè)月會(huì)抬頭，6個(gè)月坐不穩(wěn)，9個(gè)月會(huì)翻身，但仍坐不穩(wěn)。父母體健，非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史。體檢：體溫36.8℃，心率109次，呼吸48次，血壓113/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重8 kg。神清，精神反應(yīng)差，重度脫水貌，面色口唇稍蒼白。皮膚科檢查：全身皮膚干燥，頭頂部散在斑塊狀皮疹伴有脫屑，眼周及口周皮膚皸裂，軀干及四肢散在丘疹伴有脫屑。呼吸急促，輕度吸氣性三凹征，肺部呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹檢查未見異常。毛細(xì)血管充盈時(shí)間4 s。雙下肢皮膚見色素異常斑片。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。兒童危重癥評(píng)分74分，病情屬于危重。入院檢查：肝腎功能、凝血功能、免疫功能、腦脊液檢查未見異常。X線胸片提示右下肺紋理增粗，腹部B超提示腸管積氣較多，心電圖正常，降鈣素原4.74μg/L（參考值0～0.05μg/L，下同），血常規(guī)提示白細(xì)胞10.91×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.713，淋巴細(xì)胞比例0.231，血紅蛋白104 g/L，血小板計(jì)數(shù)240×109/L，C反應(yīng)蛋白＜5.00 mg/L。尿常規(guī)提示pH 5.0，酮體+++，余陰性。血漿氨64μmol/L（9～47μmol/L），血漿乳酸（LAC）5.13 mmol/L（0.63～2.44 mmol/L），血糖極低未測(cè)出，血鈉121 mmol/L（136～146 mmol/L），血鉀2.3 mmol/L（3.5～5.5 mmol/L）。血?dú)夥治觯簆H 6.991，二氧化碳分壓（PaCO2）14.6 mmHg（35～45 mmHg），氧分壓（PaO2）175 mmHg（80～100 mmHg），實(shí)際剩余堿（BE）-25.6 mmol/L（-3～3 mmol/L），實(shí)際HCO3-3.5 mmol/L（21～28 mmol/L）。

診治經(jīng)過：入院診斷為①休克；②消化道出血；③急性支氣管炎；④代謝性酸中毒；⑤重度脫水；⑥低血糖癥；⑦電解質(zhì)紊亂；⑧濕疹。給予雙鼻導(dǎo)管吸氧，通過頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染，靜脈滴注碳酸氫鈉糾酸，并給予禁食、補(bǔ)液，維持電解質(zhì)平衡等治療。24 h內(nèi)5%碳酸氫鈉劑量已達(dá)30 ml/kg，多次復(fù)查血?dú)猓簆H波動(dòng)在7.04～7.34，PaCO2波動(dòng)在10.2～15.6 mmHg，BE波動(dòng)在-15.3～-25.5 mmol/L，HCO3-波動(dòng)在2.8～8.4 mmol/L，酸中毒難以糾正，病情無改善。考慮患兒出生不久出現(xiàn)難治性皮疹，按濕疹治療無效且病情加重，實(shí)驗(yàn)室檢查存在血糖、尿酮、血氨、血乳酸多種代謝異常，高度懷疑生物素代謝障礙可能。即給予大劑量B族維生素治療，同時(shí)留血尿標(biāo)本至南方醫(yī)科大學(xué)-廣州華銀檢驗(yàn)中心行血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相色譜質(zhì)譜檢查，并去上海藥明康德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司進(jìn)行單基因病遺傳致病位點(diǎn)驗(yàn)證。大劑量B族維生素治療2 d后酸中毒明顯改善，血?dú)夥治觯簆H 7.41，PaCO235.4 mmHg，PaO2170 mmHg，BE-1.7 mmol/L，HCO3-22.7 mmol/L。1周后血串聯(lián)質(zhì)譜回報(bào)：考慮3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏癥、3-甲基戊烯二酸尿癥、全羧化酶合成酶缺乏癥、生物素酶缺乏癥等疾病。尿氣相色譜質(zhì)譜回報(bào)：考慮丙酸血癥或多種羧化酶缺乏癥。初步診斷：多種羧化酶缺乏癥。給予口服生物素（美國SWANSON公司生產(chǎn)，批號(hào)B228499）20 mg/d治療，3 d后復(fù)查尿常規(guī)示尿酮正常，皮疹明顯好轉(zhuǎn)，住院11 d帶藥出院。出院10 d后門診隨診，復(fù)查尿酮體陰性，血?dú)夥治觯簆H 7.34，PaCO230.9 mmHg，PaO297.7 mmHg，BE-5.9 mmol/L，HCO3-18.4 mmol/L，生物素加量至30 mg/d。1個(gè)月后基因分析回報(bào)（Sanger測(cè)序法，檢測(cè)儀器ABI-3500Dx）：檢測(cè)到全羧化酶合成酶（HLCS）基因雜合突變，修正診斷：全羧化酶合成酶缺乏癥（holocarboxylase synthetase deficiency，HCSD）。經(jīng)生物素治療1個(gè)月后患兒可坐穩(wěn)。門診隨診半年，血?dú)夥治稣＃蛲w陰性，頭部、面部及腹部的皮膚癥狀好轉(zhuǎn)，無皮膚脫屑現(xiàn)象?；純哼\(yùn)動(dòng)能力及智力與正常同齡兒相當(dāng)。

討論HCSD是多種羧化酶缺乏癥的一種，由于HLCS缺陷導(dǎo)致生物素利用障礙，體內(nèi)生物素相對(duì)不足，機(jī)體依賴生物素的4種羧化酶（包括丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶及乙酰輔酶A羧化酶）活性下降，從而引發(fā)一系列代謝紊亂和復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，丙酮酸羧化酶活性降低可造成三羧酸循環(huán)和糖異生作用障礙，進(jìn)而形成乳酸性酸中毒及血糖異常［1］。目前我國對(duì)該病的發(fā)病率尚無報(bào)道，但HCSD為中國南方多種羧化酶缺乏癥患者常見的類型［1-2］。HCSD發(fā)病一般較早，患兒多在新生兒、嬰兒期發(fā)?。?］。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可有神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的非特異性損害，其中以神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚損害較為常見，容易誤診漏診。本病可通過串聯(lián)質(zhì)譜及氣相色譜質(zhì)譜做初步篩查：串聯(lián)質(zhì)譜顯示3-羥基異戊酰肉堿增高，尿液氣相色譜質(zhì)譜中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，是考慮多種羧化酶缺乏癥的主要指標(biāo)，最終需要靠基因檢測(cè)明確是否為HCSD。目前已發(fā)現(xiàn)20多種HLCS基因突變，多數(shù)為錯(cuò)義突變，也有缺失和插入突變。

本例直到出現(xiàn)危重癥住院后才得以明確診斷，皮疹誤診為濕疹的原因分析如下。第一，臨床皮疹無特異性：患兒生后不久發(fā)現(xiàn)皮膚干燥脫屑，表現(xiàn)為濕疹樣皮疹，不易與濕疹區(qū)別開來。第二，患兒有母乳過敏史，屬過敏體質(zhì)，頭部濕疹樣的皮疹易考慮為濕疹。第三，病程早期無明顯酸中毒癥狀，其他伴隨癥狀少，思維易局限于常見病、多發(fā)病。本例患兒發(fā)病時(shí)以呼吸道感染癥狀住院，入院時(shí)全身皮疹干燥脫屑明顯，入院診斷?？紤]為呼吸系統(tǒng)疾病以及濕疹。患兒因呼吸道感染誘發(fā)住院，全身皮疹干燥脫屑明顯，也被誤認(rèn)為濕疹。診斷的突破點(diǎn)在于患兒并發(fā)難以糾正的代謝性酸中毒、高乳酸、高血氨、低血糖等代謝紊亂，按常規(guī)治療無效，此時(shí)應(yīng)考慮遺傳代謝性疾病的可能。所以在嬰幼兒疾患的診斷思路中，需要注意遺傳性疾患的可能，當(dāng)一些常規(guī)的治療無效時(shí)更要警惕。

HCSD患兒治療的關(guān)鍵在于補(bǔ)充生物素（屬B族維生素），推薦起始劑量為10～40 mg/d，但國外有文獻(xiàn)報(bào)道個(gè)別HCSD患兒在100 mg/d的劑量時(shí)，代謝紊亂才得以糾正［4］。HCSD的治療劑量因人而異，對(duì)于生物素治療效果欠佳的患兒，大劑量生物素治療是否有明確療效尚待確定。該病例治療時(shí)，由于生物素購買困難，開始給予大劑量B族維生素口服，2 d后酸中毒明顯緩解。當(dāng)遇到類似病例，沒有生物素治療，可暫時(shí)給予B族維生素替代，但靜脈輸注大劑量碳酸氫鈉等對(duì)癥治療并不能緩解患兒嚴(yán)重的酸中毒。

本病患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)預(yù)后好，而伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害且未及時(shí)治療者，預(yù)后較差，可能遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

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