腫瘤標志物變化水平對于TACE治療肝細胞癌的價值

蘇國慶，王凱冰，金書強，李映辰，白 彬

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院介入科，黑龍江 哈爾濱 150000)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，在癌癥相關死亡原因中居第3位。我國每年有數(shù)十萬新增HCC患者[1]，受多方面因素的影響，80%左右肝癌確診時已是中晚期，喪失了外科手術的機會，患者5年生存率不到5%，使姑息性治療方法，包括TACE及影像學引導下消融、放療、化療、基因及靶向治療等[2-3]成為延長HCC患者生存期、改善其生存質(zhì)量的重要方法。近年在蛋白質(zhì)組、mRNA組中發(fā)現(xiàn)的一系列HCC代謝產(chǎn)物在評價HCC疾病進展和療效方面可發(fā)揮重要作用。本文就HCC常見及目前集中研究的腫瘤標志物對于TACE治療的價值進行綜述。

1 HCC的TACE治療進展

TACE是目前應用最廣泛的治療不可切除HCC的局部療法。HCC分期主要依據(jù)是影像學確定的早期和晚期HCC，根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona-Clinic Liver Cancer, BCLC)標準執(zhí)行。BCLC分期系統(tǒng)推薦TACE作為中期HCC的首選方法。肝臟獨特的雙重血供特點為經(jīng)肝動脈介入治療HCC提供了理論基礎[2,4]。對于直徑≤3 cm的單結節(jié)、無血管侵犯的小HCC，TACE術后患者5年生存率與外科手術切除和射頻消融無明顯差異，且TACE可重復性強，術中可進一步診斷是否存在肝內(nèi)其他轉移灶[5]。對于晚期HCC以及HCC術后復發(fā)，TACE可作為繼續(xù)治療的首選方案[6]。盡管TACE在延長HCC患者中位生存時間、控制腫瘤進一步發(fā)展方面取得了明顯成就，但作為一種重復性姑息治療，目前對于再次行TACE治療的標準尚無定論，使得尋找能夠精準評估病情變化的指標成為亟待解決的問題[6]。除影像學檢查方法外，各種腫瘤標志物在治療前后的變化水平可作為新的靶點。

2 腫瘤標志物評估TACE療效

2.1 甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP) AFP是一種由591個氨基酸構成的糖蛋白。HCC可激活控制AFP表達的基因，使血清AFP呈陽性；但當AFP基因表達調(diào)控停止在轉錄后、翻譯前時，AFP可表現(xiàn)為陰性，故根據(jù)AFP診斷原發(fā)性肝癌的敏感度僅為70%[7]。AFP是診斷HCC最常用的輔助指標，早期HCC患者AFP含量明顯低于中晚期患者，而中期和晚期患者之間AFP含量差別不大，且是否合并肝硬化、肝硬化程度與AFP關系較小；但AFP>400 ng/ml常提示腫瘤體積大，且多為彌散型或巨塊型，更易侵犯門靜脈，患者預后較差或病情進展。Liu等[8]對376例HCC于TACE后進行隨訪，發(fā)現(xiàn)術后AFP降低20%以上者生存率較其他患者明顯提高，認為AFP可作為評估患者生存時間的獨立指標。若術后AFP水平未見降低甚至出現(xiàn)升高時，應及時復查肝臟病灶及易發(fā)生轉移的器官，以確定是否出現(xiàn)肝內(nèi)病灶進展或肝內(nèi)轉移和遠處轉移，及時調(diào)整治療方案。

2.2 甲胎蛋白異質(zhì)體3(alpha fetoprotein-L3， AFP-L3) AFP有多種異質(zhì)體[9]。AFP-L1多存在于肝臟良性病變；AFP-L2主要見于孕婦，由正在分化的胚胎組織產(chǎn)生；AFP-L3常見于HCC，HCC患者AFP-L3陽性率達94%，使其成為可用于監(jiān)測HCC的特異性生物學標志物，常與AFP同時檢測[10]。

2.3 AFP-mRNA AFP-mRNA是HCC表達AFP的初始步驟，是從HCC病灶處脫離入血的微量癌細胞標志物[11]，當外周血AFP為陰性時，仍可檢測到AFP-mRNA，且外周血中AFP-mRNA的含量與HCC肝內(nèi)外轉移明顯相關，AFP-mRNA陽性時同時提示血液播散可能。Buschauer等[12]觀察62例HCC，AFP-mRNA陰性患者術后1年、3年無瘤生存率分別為73.21%、44.83%，AFP-mRNA陽性患者術后1年、3年無瘤生存率分別為54.51%、25.82%(P=0.04)。有學者[13]通過對照研究指出，術前外周血檢測到AFP-mRNA時，在外科切除之前行TACE治療，可取得更好的臨床收益，降低腫瘤復發(fā)及遠處轉移可能。由于檢測AFP-mRNA的技術要求高，費用亦較高，目前對于是否應將AFP-mRNA列為HCC術前常規(guī)檢查項目仍存在分歧。

2.4 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3, GPC3) GPC3是一種跨膜糖蛋白，在正常成人肝細胞、其他器官細胞或肝臟良性疾病中均不表達，但80%以上HCC特異性地表達GPC3。研究[14]發(fā)現(xiàn)，GPC3通過競爭性地與抑癌基因受體結合，使信號通路異常激活而誘導細胞癌變。血清GPC3的編碼產(chǎn)物sGPC3可間接反映機體GPC3陽性的肝細胞水平，不僅可作為早期篩查指標，也可作為判斷HCC病灶中有活性的腫瘤細胞數(shù)量的依據(jù)。一項薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)，血清GPC3診斷HCC的總敏感度和特異度分別為55.27%和84.22%，聯(lián)合檢測血清GPC3及血清AFP可提高診斷HCC的準確率。血清GPC3有望成為判斷TACE術后HCC是否存在活動性病灶的可靠依據(jù)。

2.5 骨橋蛋白( osteopontin， OPN) OPN是一種分泌型結合磷酸化糖蛋白。對于促進細胞增殖、增加細胞移行能力、降低細胞黏附具有重要作用，可促進腫瘤侵襲和轉移。研究[16]表明，HCC發(fā)生前1～2年OPN已升高，故檢測OPN水平對于早期診斷HCC具有重要意義。OPN過表達與腫瘤發(fā)生轉移有關，發(fā)生轉移的HCC中OPN陽性表達率明顯高于無轉移HCC，提示OPN可作為腫瘤發(fā)生轉移的標志物。聯(lián)合檢測AFP與OPN并將臨界值分別設定為20 ng/ml和156 ng/ml，診斷HCC的敏感度及特異度分別達95.21%和96.32%[17]，提示將AFP與其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測可明顯提高診斷效能。研究[17]發(fā)現(xiàn)TACE術后血清OPN表達開始升高，3天達峰值，7天后開始下降，4周后恢復至術前水平，如術后患者血清OPN濃度持續(xù)上升，則提示TACE手術收益較低，病灶未得到有效控制，應考慮盡早聯(lián)合其他治療手段。

2.6 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF) VEGF是血管生成的重要促進因子，其獨特性在于直接刺激血管生成；VEGF與VEGFR相結合，并激活一系列信號途徑，導致血管內(nèi)皮細胞增殖、加速血管內(nèi)皮細胞成熟、血管通透性增加[18]。研究[19]表明，TACE術后腫瘤并非完全壞死，局部缺血、缺氧可誘發(fā)血管生長因子生成，打破腫瘤組織內(nèi)促血管形成因子和抑制血管形成因子間的平衡，促使腫瘤血管生成增多，使腫瘤易復發(fā)轉移。研究[19-20]表明，血管生長因子與HCC生長、轉移、復發(fā)等過程密切相關，可作為評價HCC患者生存及預后的重要指標之一。TACE術后患者VEGF水平增高到一定程度(VEGF>373.2 pg/ml，VEGFR-2>6 082.0 pg/ml)常提示腫瘤復發(fā)轉移風險高，因此，若單純TACE治療效果不佳，建議使用抗血管生成藥物聯(lián)合治療。近年來，抗血管生成治療已成為姑息治療HCC的重要部分。

2.7 缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor， HIF) 機體組織或細胞所處環(huán)境氧含量下降時，HIF-1α和HIF-2α表達增加，從而介導細胞對缺氧的適應性反應，以維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[21]。近期研究[22]發(fā)現(xiàn)， HIF-1α主要與腫瘤急性缺氧相關，而在腫瘤長期慢性缺氧過程中，發(fā)揮主要作用的調(diào)控因子為HIF-2α，其與腫瘤復發(fā)轉移關系更為密切。HIF-2α通過啟動Dll4/Notch信號通路導致腫瘤細胞增殖轉移，加速疾病進展，在肝癌、腎癌等腫瘤中高表達。Chen等[22]的動物實驗結果顯示，HIF-2α可顯著增加HCC細胞的轉移能力，HIF-2α高表達組肺轉移灶明顯增加?，F(xiàn)已有學者[23]觀察HCC患者TACE術后血清VEGF及HIF濃度的變化，以期尋找能夠可靠反映療效的分析手段。

2.8 堿性成纖維細胞生成長因子(basic fibroblast growth factor， b-FGF) b-FGF是一種陽離子多肽類生長因子，主要作用包括傷口愈合、組織修復以及促分裂分化等，在腫瘤發(fā)生、進展和轉移中也起著重要調(diào)節(jié)作用，是一種強有力的血管生成物質(zhì)，主要參與腫瘤間質(zhì)血管生成和侵襲。Huang等[24]采用免疫組化及圖像分析，發(fā)現(xiàn)TACE術后HCC殘留組織b-FGF表達上調(diào)與HCC復發(fā)與轉移有密切關系。研究[24]表明，血清b-FGF水平也可作為判斷HCC患者預后的指標，TACE術后b-FGF上調(diào)與腫瘤肝內(nèi)轉移、微靜脈侵襲等顯著相關，與預后呈負相關。TACE治療HCC后1周，VEGF和b-FGF表達水平較術前明顯升高，將聯(lián)合檢測二者有助于判斷TACE的收益，為是否需要聯(lián)合使用抗血管生成治療提供依據(jù)。

3 小結

作為一種無創(chuàng)性診斷手段，檢測腫瘤患者血清腫瘤標志物越來越受到臨床重視。目前已有很多機構對HCC腫瘤標志物進行聯(lián)合檢測，并取得了一定成果。研究[24-25]表明，聯(lián)合檢測腫瘤標志物不僅可提高HCC的診斷率，也可彌補單個腫瘤標志物存在假陽性結果的不足，甚至可以此預測TACE治療的效果。目前新的腫瘤標志物大多尚處于實驗研究階段，檢測費用高，并不能作為普查方法，仍需不斷探索更加敏感、特異、方便臨床使用的腫瘤標志物。