體外循環(huán)手術(shù)中硫酸魚(yú)精蛋白注射液過(guò)敏致死1例

青山 許娟（通訊作者）

（貴陽(yáng)市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心 貴州 貴陽(yáng) 550003 ）

病例：患者，女，17歲，體重45kg，身高160cm，因先天性心臟病入院行手術(shù)治療，術(shù)前完善相關(guān)檢查后，于2017年12月25日13:54予患者肝素鈉注射液（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，批號(hào)：51706101）18000單位中心靜脈（頸內(nèi)靜脈）靜推約2分鐘內(nèi)，全身肝素化后進(jìn)行升主動(dòng)脈、上下腔靜脈分別插管，常規(guī)建立體外循環(huán)。14:00行房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)，手術(shù)順利，輔助循環(huán)后血壓達(dá)114/55mmHg，順利停機(jī)。在體外循環(huán)后為恢復(fù)正常凝血功能，15:24予硫酸魚(yú)精蛋白注射液（北京悅康凱悅制藥有限公司，批號(hào)：09160602）300mg:30ml+0.9%氯化鈉注射液20ml中心靜脈（頸內(nèi)靜脈）推注中和肝素，推注約6分鐘后即15:30，患者血壓由114/55mmHg明顯下降至75/40mmHg，肺動(dòng)脈壓力明顯升高至80mmHg，考慮為藥物引起，立即停止推注（此時(shí)已推注約27ml），予腎上腺素、地塞米松等藥物處理后血壓可恢復(fù)至100/60mmHg，肺動(dòng)脈張力緩解，心率90～100次/分，律齊，拔除主動(dòng)脈插管，之后逐漸出現(xiàn)氣道壓升高，肺動(dòng)脈張力升高，中心靜脈壓升高，大量粉紅色泡沫痰，動(dòng)脈血壓下降，考慮頑固性魚(yú)精蛋白過(guò)敏反應(yīng)，予吸痰、抗過(guò)敏、升壓等處理，效果不佳，18:27再次全身肝素化后建立體外循環(huán)并循超濾輔助治療2小時(shí)35分鐘仍無(wú)效，經(jīng)6小時(shí)40分鐘搶救無(wú)效于22:30宣布死亡。

術(shù)前予肝素鈉注射液按400U/kg（患者體重45kg），總量18000U從中心靜脈（頸內(nèi)靜脈）推注給藥行全身肝素化。該肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)中“用法用量”示“靜脈注射：首次5000～10000單位，之后，或按體重每4小時(shí)100單位/kg，用氯化鈉注射液稀釋后應(yīng)用”?？梢?jiàn)該患者所用首次劑量18000U遠(yuǎn)大于說(shuō)明書(shū)中的最大劑量10000U。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)CPB手術(shù)中為達(dá)到抗凝效果，超說(shuō)明書(shū)用量使用肝素鈉注射液可能是普遍現(xiàn)象。由欽軍、李立環(huán)主編，人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床心血管麻醉實(shí)踐》一書(shū)中，明確指出體外循環(huán)前肝素化首次量通常為400U/kg，使ACT值至少達(dá)480s以上[4]。美國(guó)胸外科醫(yī)生學(xué)會(huì)（STS）、心血管麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（SCA）、美國(guó)體外循環(huán)技術(shù)協(xié)會(huì)（AMSECT）聯(lián)合發(fā)布的CPB中抗凝治療的臨床實(shí)踐指南中，建議基于體重推算普通肝素的推注劑量對(duì)于現(xiàn)實(shí)充分抗凝是合理的，但是由于肝素的個(gè)體反應(yīng)是異質(zhì)的，并且需要再CPB開(kāi)始之前進(jìn)行抗凝的治療功能測(cè)試，而這與使用的推注劑量無(wú)關(guān)[5]。此外，在美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館網(wǎng)站，查詢(xún)到法瑪西亞普強(qiáng)公司生產(chǎn)的肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)，在用法用量中明確列出心臟和血管的手術(shù)中肝素的使用劑量[6]：接受全身灌注進(jìn)行心內(nèi)直視手術(shù)的患者應(yīng)接受每千克體重至少150單位肝素鈉的初始劑量。通常，每公斤300單位的劑量用于持續(xù)時(shí)間少于60分鐘，每公斤400單位的劑量用于持續(xù)時(shí)間超過(guò)60分鐘。因此，我們認(rèn)為國(guó)內(nèi)肝素鈉注射液說(shuō)明書(shū)對(duì)體外循環(huán)臨床操作的指導(dǎo)性并不強(qiáng)，說(shuō)明書(shū)嚴(yán)重滯后于臨床實(shí)踐。我們建議國(guó)內(nèi)肝素鈉注射液的生產(chǎn)企業(yè)，能基于臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和參考國(guó)外指南、說(shuō)明書(shū)，國(guó)內(nèi)專(zhuān)著、專(zhuān)家共識(shí)等，及時(shí)修訂說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，在“用法用量”項(xiàng)可以將不同用藥情況加以區(qū)分，可以將普通的抗凝和體外循環(huán)的全身肝素化使用進(jìn)行分開(kāi)說(shuō)明，這樣不僅使說(shuō)明書(shū)真正能對(duì)臨床用藥起指導(dǎo)作用，而且還能讓手術(shù)醫(yī)生擺脫長(zhǎng)期處于超說(shuō)明書(shū)使用的尷尬的境地。

該病例硫酸魚(yú)精蛋白的單次用量為300mg，但實(shí)際從開(kāi)始用藥到不良反應(yīng)發(fā)生即停止用藥，共6分鐘時(shí)間內(nèi)靜推約165mg的量來(lái)說(shuō)，給藥劑量和速度都超過(guò)說(shuō)明書(shū)的范圍，說(shuō)明書(shū)所示“靜注：用量與最后1次肝素使用量相當(dāng)（1mg硫酸魚(yú)精蛋白可中和100單位肝素）”，“緩慢靜注,一般以每分鐘0.5ml的速度靜注，在10分鐘內(nèi)注入量以不超過(guò)50mg為度”。臨床實(shí)際中魚(yú)精蛋白注射液的使用，是根據(jù)肝素的用量、ACT及患者的體重綜合考慮，但又有文獻(xiàn)報(bào)道魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)與給藥劑量和給藥速度密切相關(guān)。江臘梅等報(bào)道[8]，47例魚(yú)精蛋白致嚴(yán)重低血壓不良反應(yīng)中，有33例患者給藥劑量都超過(guò)100mg，發(fā)生不良反應(yīng)可能與給藥劑量有關(guān)。都興東等報(bào)道[9]，靜脈注射魚(yú)精蛋白時(shí)，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)緩慢給藥，一般在10min以上，可減輕副作用，防止血壓下降。有實(shí)驗(yàn)表明[7]，游離魚(yú)精蛋白明顯減弱心肌細(xì)胞β腎上腺素能反應(yīng)性，其負(fù)性肌力效應(yīng)與劑量有關(guān)，而肝素—魚(yú)精蛋白復(fù)合物并不影響心肌收縮力，只有減少血中游離魚(yú)精蛋白濃度能減輕毒性反應(yīng)，所以用適量而又較少的魚(yú)精蛋白中和肝素是預(yù)防毒性反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵。

魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)主要分為三種類(lèi)型：（1）低血壓型：表現(xiàn)為血壓輕至中度下降，快速輸注魚(yú)精蛋白時(shí)最容易出現(xiàn)；（2）過(guò)敏反應(yīng)/類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)型：表現(xiàn)為皮膚、黏膜和內(nèi)臟水腫，支氣管痙攣，外周血管阻力和血壓降低；（3）嚴(yán)重肺血管收縮型：表現(xiàn)為血壓嚴(yán)重下降、右心室膨脹、肺動(dòng)脈高壓、呼吸道阻力增加、支氣管痙攣或氣管內(nèi)溢出大量紅色泡沫痰。亦有學(xué)者將第3型細(xì)分為災(zāi)難性肺動(dòng)脈高壓型和延遲性非心源性肺水腫型，但以上3種不同類(lèi)型的不良反應(yīng)在臨床上呈交叉出現(xiàn)，無(wú)法截然分開(kāi)，以上分型共同的臨床表現(xiàn)均為血壓下降。本病例符合魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)類(lèi)型的第3型。該類(lèi)型臨床較少見(jiàn)，約占3%，多發(fā)生在肺血流動(dòng)力學(xué)異常的病人，一旦發(fā)生常導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至死亡。其發(fā)生機(jī)制可能是魚(yú)精蛋白肝素復(fù)合體激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起白細(xì)胞和血小板活化、肺內(nèi)聚集釋放出溶酶體酶和氧自由基使細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，并激活花生四烯酸代謝，血栓素A2大量生成，共同致肺血管及支氣管發(fā)生強(qiáng)烈收縮。

結(jié)束語(yǔ)：對(duì)于魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)的防治，最為關(guān)鍵的是一旦出現(xiàn)重度不良反應(yīng)癥狀時(shí)，應(yīng)立即重新建立體外循環(huán)進(jìn)行輔助轉(zhuǎn)流，不僅可以迅速穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀況，改善重要臟器的血液灌注不足導(dǎo)致的缺氧狀態(tài)，而且可以減少循環(huán)中游離魚(yú)精蛋白，從而減輕游離魚(yú)精蛋白對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用。以本病例而言，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)給予腎上腺素、地塞米松等藥物處理后，患者血壓有所恢復(fù)，肺動(dòng)脈張力緩解，但過(guò)后逐漸惡化，此時(shí)只是再次給予抗過(guò)敏、升壓等處理，未立即再次建立體外循，可能錯(cuò)過(guò)了最佳搶救時(shí)機(jī)。所以在使用魚(yú)精蛋白時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、CVP、氣道壓力、肺動(dòng)脈壓、心率及心臟外觀等變化，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)考慮魚(yú)精蛋白的不良反應(yīng)，迅速做出判斷并及時(shí)給予對(duì)癥處理。另有研究提示針對(duì)魚(yú)精蛋白的災(zāi)難性心血管反應(yīng)可能由一氧化氮/環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷決定的和內(nèi)皮介導(dǎo)的，這表明亞甲藍(lán)可能是這種情況下的治療選擇，但缺乏干預(yù)的證據(jù)[10]。魚(yú)精蛋白的不良反應(yīng)只能通過(guò)完全不使用魚(yú)精蛋白才能避免，現(xiàn)有研究當(dāng)患者因各種原因無(wú)法再使用魚(yú)精蛋白時(shí)，重組PF4可作為肝素的拮抗劑在體外動(dòng)物研究和少量病例報(bào)告中使用[11]，另有研究用直接凝血酶抑制劑比伐盧定進(jìn)行抗凝治療似乎比肝素和魚(yú)精蛋白組合更安全有效，即使它可能會(huì)增加出血過(guò)多的風(fēng)險(xiǎn)[12]。此外，加強(qiáng)對(duì)手術(shù)醫(yī)護(hù)人員不良反應(yīng)相關(guān)知識(shí)培訓(xùn),使其充分認(rèn)識(shí)魚(yú)精蛋白不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和發(fā)生特點(diǎn)，這將對(duì)預(yù)防和治療不良反應(yīng)起到關(guān)鍵作用。