1例重組人白細(xì)胞介素11治療甲氨蝶呤致Ⅳ度血小板減少的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王柯靜，包 雪，陳 琳

（重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400013）

腫瘤化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）所致血小板減少癥（CIT）是指腫瘤化療藥物對(duì)骨髓產(chǎn)生抑制，尤其是對(duì)巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制和殺傷作用，導(dǎo)致外周血中血小板計(jì)數(shù)低于100 ×109／L，低于 50×109／L 時(shí)可引起皮膚或黏膜出血，低于10×109／L時(shí)則有極高的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，除了不能耐受手術(shù)和自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)外，腫瘤患者還可能被迫下調(diào)化療藥物的劑量和中斷療程，導(dǎo)致對(duì)化療藥物耐藥及腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。目前CIT的治療主要包括輸注血小板和給予促血小板生長(zhǎng)因子，但前者可能導(dǎo)致輸血感染或輸血反應(yīng)，血源緊張、價(jià)格昂貴也限制其臨床應(yīng)用；而后者能有效升高血小板，縮短血小板降低的時(shí)間和幅度，降低血小板輸注的患者比例和輸注量，提高患者對(duì)化療藥物的耐受性。臨床藥師通過(guò)參與1例滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤甲氨蝶呤化療后Ⅳ度血小板減少患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，促進(jìn)了重組人白細(xì)胞介素11（rhIL-11）在臨床的合理使用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，42歲，身高 163 cm，體質(zhì)量54 kg，體表面積 1．57 m2。因“確診滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤：低危組（Ⅲ：4），要求入院化療”于2016年1月16日入院。曾于2015年11月18日行清宮術(shù)，術(shù)后病理檢查示“部分性葡萄胎”。清宮術(shù)前絨毛膜促性腺激素（β-HCG）為 28 863．5 U ／L，術(shù)后 β-HCG降而復(fù)升，診斷為惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤：低危組（Ⅲ：4）。于2016年1月3日至7日第1次化療，化療方案為甲氨蝶呤五日療法(21．6 mg肌肉注射，每日1次，后文同），化療順利，偶有惡心嘔吐。此次入院要求行第 2次化療。既往月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)（LMP）時(shí)間為2015年10月13日，既往妊娠3次，分娩1次，末次妊娠為葡萄胎。否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史，否認(rèn)冠心病、糖尿病、高血壓史。入院診斷為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤：低危組（Ⅲ：4），第 1 次化療后。

2 診療過(guò)程

根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤診治指南及患者的診斷結(jié)果，其首次化療方案合理。第2次化療前查白細(xì)胞（WBC）為 6．53×109／L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）為 3．76 × 109／L，血紅蛋白（HGB）為 106 g／L，血小板（PLT）為 224 ×109／L，肝腎功能、凝血功能基本正常，β-HCG為 987．4 U／L，下降滿意，繼續(xù)原方案化療。于2016年1月17日至21日再次行甲氨蝶呤五日療法。

化療結(jié)束后第3天，患者體溫36．9℃，復(fù)查血常規(guī)示，WBC 為 1．95×109／L，ANC 為 0．94×109／L，HGB為 98 g／L，PLT 為 68×109／L，均大幅下降。給予皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），口服復(fù)方皂礬丸升白細(xì)胞，多糖鐵復(fù)合物膠囊糾正貧血。

次日復(fù)查，血常規(guī)進(jìn)一步下降，WBC為1．76×109／L，ANC 為 0．45×109／L，PLT 為 37×109／L。醫(yī)師與臨床藥師討論，臨床藥師建議暫時(shí)不輸注血小板，改用促血小板生長(zhǎng)因子治療，因經(jīng)濟(jì)原因最終選用重組人白細(xì)胞介素 11（rhIL-11）2 250 μg 皮下注射，每日 1 次。

化療結(jié)束后第6天復(fù)查，血常規(guī)好轉(zhuǎn)，WBC為5．66 × 109／L，ANC 為 2．85 × 109／L，PLT 為 68 × 109／L，停用 G-CSF，繼續(xù)使用rhIL-11。

化療結(jié)束后第8天，訴視物模糊，追問(wèn)病史，患者高度近視（800度）5＋年，請(qǐng)眼科會(huì)診，眼科超聲提示“雙眼玻璃體混濁，雙眼后鞏膜葡萄腫？”，眼科未作特殊治療，建議隨訪。臨床藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)，rhIL-11可引起一過(guò)性視物模糊，復(fù)查 PLT為 84×109／L，建議停用rhIL-11，停藥后未再出現(xiàn)視物模糊情況。

化療結(jié)束后第10天復(fù)查，WBC和PLT均正常。

患者整個(gè)住院期間體溫正常，未見(jiàn)淤點(diǎn)淤斑、牙齦出血、鼻出血，使用rhIL-11后未出現(xiàn)雙下肢水腫，擬行第3次化療。

3 討論

3．1 血小板減少與化療藥物的關(guān)系

骨髓抑制是常見(jiàn)化療藥物劑量限制性毒性，以粒細(xì)胞和血小板減少常見(jiàn)。此患者接受甲氨蝶呤五日療法化療第2個(gè)療程出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少?；颊邽橹心昱?，一般情況好，無(wú)基礎(chǔ)疾病，既往無(wú)特發(fā)性血小板過(guò)敏性紫癜、骨髓異常增生綜合征等血小板減少相關(guān)疾病史，近期未使用頭孢哌酮或磺胺類等致血小板減少藥物；第2次化療前血小板正常，化療后第3天血小板減少且持續(xù)下降。由于血小板減少與使用甲氨蝶呤有時(shí)間相關(guān)性，且既往有甲氨蝶呤導(dǎo)致血小板減少的報(bào)道[1]，故考慮為甲氨蝶呤引發(fā)嚴(yán)重的血小板減少。

3．2 化療所致血小板減少癥的治療時(shí)機(jī)

根據(jù)《國(guó)際腫瘤化療藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（4．0 版）》（NCI-CTC v4．0），腫瘤化療所致血小板減少癥的嚴(yán)重程度分為Ⅰ～Ⅴ度，Ⅰ度，PLT（75～100）×109／L；Ⅱ度，PLT（50～75）×109／L；Ⅲ度，PLT（25～50）×109／L；Ⅳ度，PLT ＜25×109／L；Ⅴ度，死亡?；熃Y(jié)束后第3天復(fù)查，患者血小板屬Ⅱ度減少。傳統(tǒng)觀點(diǎn)[2]認(rèn)為此時(shí)可觀察也可干預(yù)。

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)于2014年修訂了《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)（2014 版）》[3]（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”），指出應(yīng)重視血小板減少引起的危害，推薦應(yīng)根據(jù)血小板減少程度和是否出血確定治療方案，如患者有出血表現(xiàn)或無(wú)出血表現(xiàn)但PLT≤10×109／L時(shí)，應(yīng)立即輸血小板，必要時(shí)輸重組人血小板生成素（rhTPO）；當(dāng)血小板為（10～75）×109／L時(shí)，可使用促血小板生長(zhǎng)因子rhTPO和（或）rhIL-11預(yù)防。按“共識(shí)”意見(jiàn)，該患者化結(jié)束后第3天可使用rhTPO和（或）rhIL-11防治血小板減少。此外，化療后血小板下降呈“Ⅴ”型，通常在化療2周左右降至最低點(diǎn)，患者出現(xiàn)血小板下降的時(shí)間為化療結(jié)束后第3天，此后血小板很有可能繼續(xù)下降。因此臨床藥師認(rèn)為，化療結(jié)束后第3天即可采用rhTPO和（或）rhIL-11進(jìn)行預(yù)防，以保證化療的順利進(jìn)行。

3．3 化療所致血小板減少癥的用藥選擇

CIT的治療包括輸注血小板和給予促血小板生長(zhǎng)因子。血小板輸注是治療嚴(yán)重血小板減少癥最快、最有效的方法，但可能引起輸血感染，且反復(fù)多次輸注血小板易產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致異體免疫反應(yīng)，血源緊張、費(fèi)用昂貴也限制了其使用。目前“共識(shí)”推薦，僅當(dāng) PLT≤10×109／L或≤50×109／L并伴有出血時(shí)需緊急輸注血小板。該患者無(wú)出血臨床表現(xiàn)，故臨床藥師建議暫不輸注血小板而使用促血小板生長(zhǎng)因子。

促血小板生長(zhǎng)因子包括 rhIL-11、rhTPO、血小板TPO受體激動(dòng)劑羅米司?。╮omiplostim）和艾曲波帕（ehmmbopag）[4]。目前，只有前兩者被原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療腫瘤相關(guān)血小板減少癥，且均為“共識(shí)”推薦藥物。rhIL-11和rhTPO均為基因重組的促血小板生長(zhǎng)因子，能刺激骨髓造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟分化，增加體內(nèi)血小板的數(shù)量。研究認(rèn)為，rhTPO作為更原始造血細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子，在早期造血調(diào)控中的作用比白細(xì)胞介素 11（IL-11）更明顯[5]。兩藥均可導(dǎo)致乏力、發(fā)熱、肌肉及骨骼酸痛、心悸、注射部位紅腫硬節(jié)等不良反應(yīng)，相對(duì)而言rhIL-11不良反應(yīng)發(fā)生率更高[6-7]。串俊蘭等[8]對(duì)rhTPO與rhIL-11治療白血病化療所致血小板減少癥進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為rhTPO在縮短血小板≤50×109／L的持續(xù)時(shí)間，縮短血小板恢復(fù)至≥75×109／L的時(shí)間及減少不良反應(yīng)方面略有優(yōu)勢(shì)，但兩藥對(duì)改善化療后血小板最低值和使患者恢復(fù)至≥100×109／L的時(shí)間比較，無(wú)明顯差異。2016年另1篇Meta分析[9]結(jié)果提示，rhTPO在相同時(shí)間提升血小板計(jì)數(shù)，恢復(fù)血小板水平能力優(yōu)于rhIL-11，且不良反應(yīng)及血小板的輸注比例更低。也有研究從經(jīng)濟(jì)學(xué)方面對(duì)兩藥進(jìn)行比較，認(rèn)為rhIL-11在經(jīng)濟(jì)學(xué)上更有優(yōu)勢(shì)[10]。醫(yī)師最終因患者的經(jīng)濟(jì)條件而選用 rhIL-11。

3．4 rhIL-11給藥劑量的計(jì)算

根據(jù)“共識(shí)”推薦，rhIL-11 的用量為 25～50 μg／kg，皮下注射，1日1次，連用7～10 d?；颊唧w質(zhì)量為54 kg，劑量范圍在 1 350～2 700 μg，我院 rhIL-11的規(guī)格為每支 750 μg，故建議每日給予 2 250 μg，1 天 1 次，皮下注射，醫(yī)師采納臨床藥師的建議。經(jīng)過(guò)積極治療，患者的血小板水平在第3次化療前恢復(fù)正常。

3．5 rhIL-11不良反應(yīng)及停藥時(shí)機(jī)的評(píng)估

rhIL-11使用過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者外周血中血小板變化，避免其過(guò)度生成。同時(shí)向患者詳細(xì)講解rhlL-11可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。rhIL-11水腫的發(fā)生率較高，多見(jiàn)于高齡、腎功能減退患者。導(dǎo)致水腫的機(jī)制[11]為給予rhIL-11后8 h內(nèi)鈉的排出明顯降低，體液潴留及血容量增加，誘發(fā)房性心律失常，老年患者尤其有心臟病史者慎用。rhIL-11主要通過(guò)腎臟排泄，嚴(yán)重腎功能受損、肌酐清除率低于30 mL／min者需減少劑量。美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)（ONS）指南重點(diǎn)提示，對(duì)于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史者，尤其是老年患者，應(yīng)慎用rhIL-11。該患者為中年女性，無(wú)充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史，腎功能正常，在藥師的密切監(jiān)護(hù)下，用藥期間未出現(xiàn)水腫、心功能衰竭或心律失常等不良反應(yīng)。

對(duì)于患者所訴視物模糊問(wèn)題，臨床藥師查閱文獻(xiàn)[12]和藥品說(shuō)明書(shū)發(fā)現(xiàn)，rhIL-11可能會(huì)影響視力，表現(xiàn)為結(jié)膜充血、弱視和一過(guò)性視力模糊，追問(wèn)病史，考慮患者的視物模糊可能由rhIL-11引起。此時(shí)復(fù)查血小板低于正常值，臨床藥師建議停用rhIL-11。臨床醫(yī)師顧慮此時(shí)血小板尚未升至正常，詢問(wèn)是否改用rhTPO繼續(xù)治療，臨床藥師拒絕，并表示rhIL-11的停藥指征也包括血小板水平較用藥前升高50×109／L。醫(yī)師給予停藥，患者視物模糊情況于次日好轉(zhuǎn)。

3．6 臨床藥師的關(guān)注點(diǎn)

腫瘤化療所致骨髓抑制是常見(jiàn)化療藥物劑量限制性毒性，可能延遲化療甚至中止化療，嚴(yán)重影響化療的連續(xù)性及療效。小劑量甲氨蝶呤導(dǎo)致的血小板減少癥雖少見(jiàn)，但應(yīng)引起臨床醫(yī)師和藥師的重視，有條件者應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。

該病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，臨床藥師主要關(guān)注了化療相關(guān)性血小板減少癥的藥物治療問(wèn)題?；诔霈F(xiàn)的問(wèn)題，臨床藥師充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，積極查閱資料，協(xié)助醫(yī)師從療效、安全、經(jīng)濟(jì)等多方面為患者制訂合理的藥物治療方案，同時(shí)有意識(shí)地主動(dòng)實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，增強(qiáng)了患者對(duì)藥物治療及藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，提高了患者的用藥依從性。臨床藥師通過(guò)全程參與，提高了自身對(duì)腫瘤患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)水平，增強(qiáng)了識(shí)別和處置藥品不良反應(yīng)的能力，為以后協(xié)助醫(yī)師制訂適宜的給藥方案積累了經(jīng)驗(yàn)。