保肝藥預(yù)防抗腫瘤藥物肝損傷用藥合理性評價

吳麗芳，卓雙塔，林 濤

（廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361021）

世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計結(jié)果表明，全球因肝病導(dǎo)致的死亡病例中，藥物性肝損傷（DILI）占比已上升至第5位[1]，而抗腫瘤藥物引起的肝損傷占DILI的20%～25%[2-3]，防治 DILI早已成為研究重點。治療DILI可使用復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿等保肝藥改善肝功能[4-5]。臨床醫(yī)師為預(yù)防化學(xué)治療（簡稱化療）藥導(dǎo)致的肝損傷可能會常規(guī)給予保肝藥，這不僅增加了藥品毒副作用和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能干擾化療藥的療效。本研究中回顧性分析臨床藥師干預(yù)前后的保肝藥使用情況，以促進(jìn)保肝藥的合理使用。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18歲；已確診為腫瘤并在住院期間進(jìn)行化療；住院期間使用保肝藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：保肝藥用于治療中毒性肝炎等適應(yīng)證或防治非化療性肝損傷。

病例選擇與分組：住院病歷均來源于某院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），分別選取臨床藥師干預(yù)前（2017年3月至6月）和干預(yù)后（2017年8月至11月）腫瘤科使用保肝藥的相關(guān)住院患者156例和112例，分別納入對照組和干預(yù)組。對照組中，男89例，女67例，平均年齡59歲；干預(yù)組中，男66例，女46例，平均年齡57歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。統(tǒng)計兩組患者的基本信息，以及抗腫瘤藥物／保肝藥（包括復(fù)方甘草酸苷片、膠囊、注射液，異甘草酸鎂注射液，多烯磷脂酰膽堿注射液，還原型谷胱甘肽注射液，注射用腺苷蛋氨酸，雙環(huán)醇片）用藥品種、用藥原因、給藥方法、療程、費(fèi)用；是否有肝臟疾病，觀察抗腫瘤藥物使用前后的肝功能變化。

1．2 方法

制訂用藥標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015年版）[6]、《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》（2014版）[2]、《福建省惡性腫瘤輔助治療臨床用藥指導(dǎo)原則（試行）》、《新編藥物學(xué)》（第17版）及保肝藥說明書，并結(jié)合美國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索“保肝藥”及我國科技期刊的相關(guān)文獻(xiàn)，制訂腫瘤科合理預(yù)防性使用保肝藥的標(biāo)準(zhǔn)。

開展合理使用保肝藥培訓(xùn)：分析對照組患者的病歷發(fā)現(xiàn)，保肝藥不合理使用主要類型為適應(yīng)證不適宜、用法用量錯誤及聯(lián)合用藥不適宜等方面，針對發(fā)現(xiàn)的不合理用藥情況，對腫瘤科醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行保肝藥藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、用法用量、藥理毒理及不良反應(yīng)等方面的基礎(chǔ)知識培訓(xùn)，并對臨床出現(xiàn)的典型不合理用藥和不良反應(yīng)案例進(jìn)行詳細(xì)分析。

審核醫(yī)囑及查房干預(yù)：臨床藥師及時審核醫(yī)囑，并通過查房詳細(xì)了解患者的病情及生理狀態(tài)，及時與醫(yī)師溝通，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整治療方案。

1．3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。

表1 兩組患者不合理用藥情況比較[例（%）]

表2 兩組患者肝損傷類別比較[例（%）]

3 討論

3．1 藥學(xué)干預(yù)的必要性及效果

臨床醫(yī)師習(xí)慣性給予化療患者保肝藥以預(yù)防可能出現(xiàn)的肝損傷，可能會忽略藥物本身的副作用及聯(lián)合用藥對機(jī)體的影響。如房澍名等[7]指出，甘草酸對體內(nèi)代謝有較大影響，長期大量應(yīng)用有可能引起高血壓、低血鉀、浮腫、高血糖、惡心、腹瀉及頭痛等不良反應(yīng)。因此，臨床藥師應(yīng)積極干預(yù)保肝藥的使用。

本研究中，臨床藥師通過審核醫(yī)囑、查房干預(yù)和開展合理使用保肝藥培訓(xùn)，使預(yù)防性應(yīng)用保肝藥的合理性不斷提高。干預(yù)組預(yù)防性使用保肝藥的比例明顯較對照組低，但化療藥引起的肝損傷并未明顯增多（P＞0．05），這與相關(guān)文獻(xiàn)報道的抗腫瘤藥聯(lián)合化療中保肝藥無法降低轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)一致[8-9]?？梢姡A(yù)防性使用保肝藥對減緩或制止因化療而導(dǎo)致的肝損傷無意義，臨床應(yīng)慎重使用。

3．2 不規(guī)范用藥類型

適應(yīng)證不適宜：毛敏等[10]指出，由于保肝藥說明書過于強(qiáng)調(diào)“改善肝功能異?！?，臨床醫(yī)師常誤認(rèn)為保肝藥可以“廣泛用于各種原因?qū)е碌母喂δ墚惓！?，忽略了藥品本身帶來的藥物性肝損傷。對于藥物性肝損傷，我國首部《藥物性肝損傷診治指南》[6]和相應(yīng)專家共識[2-3]均指出，無高危因素患者不主張預(yù)防用藥。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)正確評估風(fēng)險，進(jìn)而合理用藥。參照《福建省惡性腫瘤輔助治療臨床用藥指導(dǎo)原則（試行）》，結(jié)合專家共識，制訂抗腫瘤患者可預(yù)防性使用護(hù)肝類藥物的范圍為存在以下至少一項危險因素，包括有慢性肝病史，既往化療發(fā)生肝功能損害，接受可能會導(dǎo)致肝功能損害的藥物，化療前已有肝功能異常。

用法用量錯誤：藥物的限定日劑量應(yīng)參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2015年版）[11]和《新編藥物學(xué)》（第17版）[12]推薦的常用日劑量，結(jié)合保肝藥說明書，如復(fù)方甘草酸苷注射液的治療劑量應(yīng)為每日1次，每次20～80 mL。在擔(dān)心藥物本身毒副作用或干擾化療藥作用的情況下，存在用量少于正常劑量（如15 mL）的現(xiàn)象。

聯(lián)合用藥不適宜：臨床為預(yù)防化療性肝損傷，普遍存在聯(lián)用保肝藥的現(xiàn)象。但有研究表明，2種以上的保肝藥對DILI未顯示更好的療效，且大部分保肝藥本身也存在肝毒性，故《藥物性肝損傷診治指南》(2015年版)建議，不可使用3種及以上保肝藥預(yù)防DILI。監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)3種以上保肝藥聯(lián)合使用現(xiàn)象，臨床藥師從不同保肝藥的作用機(jī)制分析，建議臨床在應(yīng)對使用抗腫瘤藥物引起的急性肝損傷時，使用抗炎藥＋解毒護(hù)肝藥即可。

3．3 合理用藥建議

應(yīng)以我國專家共識、藥品說明書為準(zhǔn)，參考相關(guān)文獻(xiàn)資料，制訂我院醫(yī)護(hù)人員使用的《保肝藥臨床預(yù)防性使用規(guī)范手冊》，為臨床醫(yī)師合理預(yù)防性使用保肝藥提供準(zhǔn)則；臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督保肝藥預(yù)防性使用的合理性，減少不合理使用給患者帶來的危害及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；定時通報保肝藥的不合理使用現(xiàn)象及改正措施；臨床藥師應(yīng)對是否使用保肝藥進(jìn)行評估，協(xié)助醫(yī)師做到用藥個體化，保證用藥的合理性、安全性、有效性。

臨床藥師可通過合理用藥的講座、簡報及《藥訊》等方式，深度宣傳保肝藥預(yù)防性使用的目的、意義及不合理使用危害；通過審核醫(yī)囑、臨床查房、開展合理使用保肝藥培訓(xùn)等措施，有效提高保肝藥預(yù)防性使用合理性。但部分臨床醫(yī)師原有的用藥習(xí)慣、對化療性肝損傷的擔(dān)心及患者的依從性較差等，仍是影響保肝藥合理使用的重要因素。因此，臨床藥師應(yīng)努力提升自身專業(yè)素質(zhì)，通過藥學(xué)干預(yù)積極服務(wù)于臨床，促進(jìn)臨床合理用藥，從而提升醫(yī)療質(zhì)量。