153例阿托西班合理用藥分析

劉小艷，王 然，馮 欣

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部，北京 100026）

早產(chǎn)是新生兒主要死因，使用宮縮抑制劑可延長妊娠時(shí)間，降低病死率[1]。阿托西班為新型縮宮素受體拮抗劑，其與鈣通道阻滯劑、前列腺素抑制劑、β2腎上腺素能受體興奮劑均為我國2014版《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南》[2]推薦的治療藥物。有研究顯示，其對母體中、重度不良反應(yīng)的發(fā)生率為β2腎上腺素能受體興奮劑的5%，鈣通道阻滯劑的10%[3]，但受價(jià)格昂貴、醫(yī)保不能報(bào)銷、使用方法復(fù)雜等制約，目前在我國主要用于治療對其他宮縮抑制劑不能耐受的先兆早產(chǎn)。阿托西班于2007年獲批在我國上市，目前國內(nèi)對其進(jìn)行的研究多集中在療效、不良反應(yīng)等方面，而用藥監(jiān)護(hù)方面的研究較少。本研究旨在調(diào)查阿托西班臨床實(shí)際用藥情況，評價(jià)其用藥合理性，促進(jìn)臨床合理使用。

1 資料與方法

回顧性調(diào)查我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）2011年3月至2017年6月使用阿托西班的住院病歷153份，提取患者的一般資料和用藥資料，一般資料包括病歷號(hào)、年齡、孕齡、合并癥、入院相關(guān)檢查、分娩記錄等，用藥資料包括阿托西班給藥劑量、藥物配制方法、給藥步驟、給藥速率、用藥療程、合并用藥、藥品不良反應(yīng)等。所有資料錄入Excel表，依據(jù)阿托西班藥品說明書、馬丁代爾大藥典、早產(chǎn)指南等相關(guān)資料，對阿托西班的用藥指征、給藥方法（包括配置方法、給藥劑量、給藥步驟、用藥療程）、有效性及不良反應(yīng)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2．1 患者一般資料

患者年齡19～46歲；孕周23～34周；初產(chǎn)婦110例，經(jīng)產(chǎn)婦43例；均為正?；钐?，單胎87例，雙胎66例，其中胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后42例；先兆流產(chǎn)29例，先兆早產(chǎn)124例；妊娠期糖尿病37例，妊娠期高血壓5例，胎膜早破23例。116例患者先使用硫酸鎂或利托君，因不能有效控制宮縮或不能耐受不良反應(yīng)而改用阿托西班。

2．2 用藥指征

參考阿托西班藥品說明書、我國早產(chǎn)指南[2]、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）指南[4]制訂阿托西班用藥指征：孕齡 24＋0～34＋6周，宮頸長度不短于 2 cm或胎兒纖維連接蛋白(Ffn，＋），有規(guī)律宮縮，無禁忌證。患者對應(yīng)阿托西班用藥指征不適宜例數(shù)分別為4例（2．61%）、23 例（15．03% ）、2 例（1．31% ）和 0 例（0）。

2．3 給藥方法

阿托西班藥品說明書標(biāo)注的給藥方法(源自阿托西班研究組進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照、雙盲、多中心研究結(jié)果[5]，其療效最優(yōu)且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率)見表1。本調(diào)查中給藥方法不適宜包括給藥步驟（11例，7．19%）、給藥劑量（16 例，10．46% ）、給藥時(shí)間（15 例，9．80%）不適宜，無給藥途徑不適宜病例。

表1 阿托西班給藥方法評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2．4 療效及不良反應(yīng)

阿托西班的療效以推遲分娩不低于48 h和推遲分娩不低于7 d為判斷標(biāo)準(zhǔn)，藥品不良反應(yīng)以我國藥品不良反應(yīng)的5條標(biāo)準(zhǔn)判斷。結(jié)果，推遲分娩不低于48 h患者 108例（70．59%），推遲分娩不低于 7 d患者 80例（52．29% ），母體不良反應(yīng) 3 例（1．96%）。

3 討論

3．1 在先兆早產(chǎn)中的應(yīng)用價(jià)值

目前臨床常用于治療先兆早產(chǎn)的藥物有硫酸鎂、鹽酸利托君和硝苯地平。硫酸鎂為傳統(tǒng)宮縮抑制劑，有抑制子宮平滑肌收縮的藥理作用，但延長早產(chǎn)患者孕齡有局限性，目前用于早產(chǎn)患者的治療目的主要是保護(hù)胎兒腦神經(jīng)，減少新生兒腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。美國指南[4]指出，有規(guī)律宮縮的先兆早產(chǎn)患者在使用硫酸鎂保護(hù)胎兒腦神經(jīng)的同時(shí)，建議考慮聯(lián)用其他宮縮抑制劑。我國指南[2]也未再視其為宮縮抑制劑推薦。2014年的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)[6]顯示，阿托西班治療早產(chǎn)的療效與β2腎上腺素能受體興奮劑無明顯差異，但阿托西班母體不良反應(yīng)小，停用風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。VLIET等[7]進(jìn)行的多中心研究顯示，阿托西班與硝苯地平用藥48 h治療先兆早產(chǎn)時(shí)對患者圍產(chǎn)期結(jié)局與母體不良反應(yīng)無明顯差異。WEX等[8]的研究顯示，阿托西班較β2腎上腺素能受體興奮劑有更好的成本-效益比。我國尚無阿托西班與其他宮縮抑制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較研究。邱英鵬等[9]的研究結(jié)果顯示，阿托西班在我國自發(fā)性早產(chǎn)患者治療中的成本-效益比為0．67，小于1，即成本低于效益，但該研究將治療人群定義為合并高血壓或糖尿病的自發(fā)性早產(chǎn)患者，與臨床實(shí)際應(yīng)用情況不符，故其研究結(jié)果尚有局限性。基于以上研究現(xiàn)狀，目前阿托西班在各國早產(chǎn)指南中的推薦情況不盡相同。歐洲指南[10]將其作為自發(fā)性早產(chǎn)患者的首選推薦藥物。英國NICE指南首推的宮縮抑制劑為硝苯地平，對其有禁忌的患者推薦使用阿托西班，不推薦使用β2腎上腺素能受體興奮劑作為抗早產(chǎn)藥物。因阿托西班在美國未上市，所以其指南[4]推薦的一線治療藥物為前列腺素抑制劑、鈣通道阻滯劑和β2腎上腺素能受體興奮劑。我國指南[2]只列出了鈣通道阻滯劑、β2腎上腺素能受體興奮劑、前列腺素抑制劑、縮宮素受體拮抗劑，并未明確各種宮縮抑制劑在早產(chǎn)治療中的地位。

3．2 用藥指征

90%僅有先兆早產(chǎn)癥狀的患者不會(huì)在7 d內(nèi)分娩，其中75%會(huì)足月分娩[2]，指南[2，4]推薦將宮頸長度作為預(yù)測早產(chǎn)的指標(biāo)，先兆早產(chǎn)患者在宮頸長度小于2 cm時(shí)宜啟用宮縮抑制劑治療。本研究中部分患者在宮頸長度大于2 cm時(shí)用藥，時(shí)間偏早。過早使用宮縮抑制劑，不僅不能對新生兒帶來益處，還會(huì)給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

使用宮縮抑制劑治療自發(fā)性早產(chǎn)的目的，是為具有生存能力的胎兒贏得促胎肺成熟和轉(zhuǎn)運(yùn)早產(chǎn)兒到有救治條件醫(yī)療機(jī)構(gòu)的時(shí)間，所以指南[5]和說明書均推薦宮縮抑制劑使用的孕周為24～34周。本研究中少數(shù)患者的用藥孕周與指南和說明書不符，經(jīng)查，其用藥時(shí)孕周均為23周，雖均為患者或其家屬要求使用，但考慮該行為屬超說明書用藥，而且從目前的文獻(xiàn)資料中尚不清楚低于孕24周用藥的風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦低孕周用藥。

阿托西班藥品說明書規(guī)定，患者應(yīng)在30 min內(nèi)宮縮不少于4次，每次宮縮時(shí)長不短于30 s，即出現(xiàn)規(guī)律宮縮時(shí)開始用藥。但歐洲6國多中心研究發(fā)現(xiàn)，早期使用阿托西班組（宮縮部分滿足藥品說明書適應(yīng)證）推遲分娩大于48 h的比例為88．9%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)組（宮縮完全滿足說明書規(guī)定條件）的 76．1% （P＜0．05）[11]。本研究中評價(jià)宮縮時(shí)更多參考了該文獻(xiàn)而非說明書，只要患者病例資料中明確有宮縮即認(rèn)為合理，2例患者因病例資料顯示無宮縮而評價(jià)為無指征用藥，這樣更符合目前我國早產(chǎn)藥物治療現(xiàn)狀，也更符合臨床醫(yī)師的觀點(diǎn)。

3．3 給藥方法

阿托西班給藥方法較復(fù)雜，用藥不適宜以給藥劑量不合理占比最大；給藥速率不合理主要是因藥物配制時(shí)溶劑量大，導(dǎo)致配制質(zhì)量濃度低。本研究中6例患者使用的溶劑量為250 mL或500 mL，所配制阿托西班的質(zhì)量濃度范圍為 0．075～0．225 mg／mL，遠(yuǎn)低于藥品說明書要求的 0．75 g／L，而給藥速率仍維持 24 mL／h或8 mL／h，這就導(dǎo)致實(shí)際藥物劑量遠(yuǎn)低于 18 mg／h或6 mg／h。雖然從藥物治療單中可知，護(hù)士有意識(shí)地加快了3例患者的藥液滴速，但根據(jù)用藥起止時(shí)間推算，給藥劑量仍低于標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量。該問題不僅在病歷調(diào)查中有體現(xiàn)，在既往發(fā)表的臨床觀察性研究[12]中也存在。阿托西班說明書規(guī)定的給藥方法源于臨床研究[5]，是保證療效的基礎(chǔ)上最安全的給藥劑量，低于此劑量，療效顯著下降，高于此劑量，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提高。2015年，我院臨床藥師在調(diào)查阿托西班使用情況時(shí)發(fā)現(xiàn)這一問題，此后便有針對性地制作阿托西班配制方法的說明材料，并貼到各個(gè)產(chǎn)科病區(qū)治療室，此后未再發(fā)現(xiàn)類似問題?？梢?，定期對某些重點(diǎn)藥品的使用情況進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)問題并采取有效措施解決，可以促進(jìn)藥物在臨床的合理使用，同時(shí)也能提高藥師對臨床藥物治療的參與度，符合新醫(yī)改對藥師服務(wù)轉(zhuǎn)型的要求。

給藥方法不適宜另一問題在于用藥療程，主要表現(xiàn)在低劑量給藥持續(xù)時(shí)間過長，最長的2例患者超過了6 d。越來越多的臨床研究顯示，宮縮抑制劑的維持治療并不能有效延長孕齡，改變新生兒結(jié)局，各國指南均推薦宮縮抑制劑的用藥療程為48 h。受我國醫(yī)療現(xiàn)狀及既往臨床治療經(jīng)驗(yàn)原因影響，這一推薦建議并未在這次的調(diào)查中得到明顯體現(xiàn)。如何采取有效措施讓臨床接受這一推薦意見并執(zhí)行，為后續(xù)工作提供了方向，也為產(chǎn)科控制醫(yī)療費(fèi)用提供了思路。

3．4 療效和安全性

本調(diào)查中，先兆早產(chǎn)患者推遲分娩48 h和7 d的比例低于SALIM等[13]的研究結(jié)果，這可能是其中116例患者先使用了硫酸鎂或利托君，治療無效或不能耐受才改為阿托西班治療，錯(cuò)過了阿托西班的最佳使用時(shí)機(jī)，進(jìn)而影響了療效。譚劍平等[14]的研究中，48 h和7 d未分娩的患者比例高于本調(diào)查結(jié)果，這可能與納入患者未合并胎膜早破有關(guān)（我院阿托西班使用患者中有23例入院合并胎膜早破）。據(jù)報(bào)道，未足月胎膜早破患者有50%會(huì)在破膜1周內(nèi)分娩[15]，高于普通先兆早產(chǎn)患者1周內(nèi)發(fā)生的分娩比例，阿托西班在胎膜早破患者中的治療價(jià)值有待更多研究。

安全性方面，有1例患者發(fā)生了高血糖不良反應(yīng)，2例患者發(fā)生了注射部位局部反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率與謝靜文等[16]的研究相符，且明顯低于β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)的發(fā)生比例[17]。

3．5 建議

阿托西班價(jià)格昂貴，給藥方法復(fù)雜，臨床使用時(shí)應(yīng)有明確的用藥指征，結(jié)合患者孕齡、宮頸長度、宮縮情況及合并癥綜合評估。同時(shí)，臨床藥師應(yīng)對醫(yī)師、護(hù)士就藥物配制濃度、給藥方法及藥物使用療程進(jìn)行相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，以促進(jìn)該藥在臨床的合理使用。